UPUTSTVO ZA LEK

Rydapt, 25 mg, kapsula, meka midostaurin

Ovaj lek je pod dodatnim praćenjem. Time se omogućava brzo otkrivanje novih bezbednosnih informacija. Vi u tome možete da pomognete prijavljivanjem bilo koje neželjene reakcije koja se kod Vas javi. Za način prijavljivanja neželjenih reakcija, pogledajte informacije na kraju odeljka 4.

Pažljivo pročitajte ovo uputstvo, pre nego što počnete da uzimate ovaj lek, jer ono sadrži informacije koje su važne za Vas.

• Uputstvo sačuvajte. Može biti potrebno da ga ponovo pročitate.

• Ako imate dodatnih pitanja, obratite se svom lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

• Ovaj lek propisan je samo Vama i ne smete ga davati drugima. Može da im škodi, čak i kada imaju iste znake bolesti kao i Vi.

• Ukoliko Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo, obratite se Vašem lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koje neželjeno dejstvo koje nije navedeno u ovom uputstvu. Vidite odeljak 4.

U ovom uputstvu pročitaćete:

1. Šta je lek Rydapt i čemu je namenjen

2. Šta treba da znate pre nego što uzmete lek Rydapt

3. Kako se uzima lek Rydapt

4. Moguća neželjena dejstva

5. Kako čuvati lek Rydapt

6. Sadržaj pakovanja i ostale informacije

1. Šta je lek Rydapt i čemu je namenjen

   
   

   Šta je lek Rydapt

   Lek Rydapt sadrži aktivnu supstancu midostaurin. Pripada grupi lekova koji se zovu inhibitori protein kinaze.

   
   

   Čemu je lek Rydapt namenjen

   Lek Rydapt se primenjuje u terapiji akutne mijeloidne leukemije (AML) kod odraslih koji imaju mutaciju gena koji se naziva FLT3. Akutna mijeloidna leukemija je oblik malignog oboljenja određenih belih krvnih zrnaca (zvanih mijeloidne ćelije), kod kojeg organizam prekomerno stvara ovaj abnormalni tip ćelija.

   
   

   Lek Rydapt se kod odraslih takođe primenjuje i u terapiji agresivne sistemske mastocitoze (ASM), sistemske mastocitoze sa povezanom hematološkom neoplazmom (SM-AHN) ili mastocitne leukemije (ML). Ovo su poremećaji kod kojih organizam stvara previše mastocita, vrste belih krvnih zrnaca. Simptomi se javljuju kada previše mastocita uđe u organe kao što su jetra, koštana srž ili slezina, i u krv oslobađaju supstance kao što je histamin.

   
   

   Kako lek Rydapt deluje

   Midostaurin blokira dejstvo nekih enzima (kinaza) u abnormalnim ćelijama i zaustavlja njihovo deljenje i rast.

   
   

   Na početku terapije akutne mijeloidne leukemije (AML), lek Rydapt se uvek primenjuje zajedno sa hemioterapijom (lekovi za terapiju malignih oboljenja).

   
   

   Ukoliko imate bilo kakvih pitanja kako lek Rydapt deluje ili zašto je Vama propisan ovaj lek, obratite se Vašem lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

   
   

2. Šta treba da znate pre nego što uzmete lek Rydapt

   Pažljivo pratite uputstva Vašeg lekara. Ona se mogu razlikovati od opštih informacija u ovom uputstvu.

   
   

   Lek Rydapt ne smete uzimati:

   
   

   • ukoliko ste alergični (preosetljivi) na midostaurin ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6). Ukoliko mislite da ste možda alergični, pitajte Vašeg lekara za savet.

   • ukoliko već uzimate neki od sledećih lekova:

     • lekove koji se primenjuju u terapiji tuberkuloze, kao što je rifampicin;

     • lekove koji se primenjuju u terapiji epilepsije, kao što su karbamazepin ili fenitoin;

     • enzalutamid, lek koji se primenjuje u terapiji karcinoma prostate;

     • kantarion (poznat i kao Hypericum perforatum), biljni lek koji se primenjuje u terapiji depresije. Ovi lekovi se moraju izbegavati tokom terapije lekom Rydapt. Obratite se Vašem lekaru ukoliko Vam je tokom terapije lekom Rydapt rečeno da morate da počnete sa uzimanjem nekih od navedenih lekova.

       
       

       Upozorenja i mere opreza

       Razgovarajte sa svojim lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom pre nego što uzmete lek Rydapt:

   • ukoliko imate bilo koju infekciju.

   • ukoliko imate srčani poremećaj.

   • ukoliko imate problema sa plućima ili problema sa disanjem.

     
     

     Odmah obavestite Vašeg lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru ukoliko Vam se za vreme terapije lekom Rydapt pojavi bilo koji od ovih simptoma:

   • ukoliko imate povišenu telesnu temperaturu, bol u grlu ili ranice u ustima, zato što ovo može da ukazuje na to da Vam je broj belih krvnih zrnaca mali.

   • ukoliko imate nove simptome ili Vam se pogoršavaju simptomi kao što su povišena telesna temperatura, kašalj koji je bez ili sa sluzi, bol u grudima, otežano disanje ili nedostatak vazduha, zato što ovo mogu biti znaci infekcije ili problema sa plućima.

   • ukoliko imate ili osetite bol ili nelagodnost u grudima, ošamućenost, nesvesticu, vrtoglavicu, modru prebojenost usana, šaka ili stopala, nedostatak vazduha ili oticanje donjih ekstremiteta (edem) ili kože, zato što ovo mogu biti znaci srčanih problema.

   Možda će Vaš lekar morati da prilagodi, privremeno prekine ili u potpunosti prekine Vašu terapiju lekom Rydapt.

   
   

   Praćenje tokom terapije lekom Rydapt

   Vaš lekar će redovno da sprovodi ispitivanja krvi tokom terapije lekom Rydapt kako bi pratio broj krvnih zrnaca (bela krvna zrnca, crvena krvna zrnca i krvne pločice) i elektrolita (npr. kalcijum, kalijum, magnezijum) u Vašem organizmu. Takođe, redovno će Vam se proveravati kako rade Vaše srca i pluća.

   
   

   Deca i adolescenti

   Lek Rydapt ne treba primenjivati kod dece i adolescenata zato što nije poznato da li je bezbedan i delotvoran u ovoj populaciji.

   
   

   Drugi lekovi i lek Rydapt

   Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove. Razlog za to je što lek Rydapt može da utiče na to kako neki lekovi deluju. Neki drugi lekovi takođe mogu da utiču na to kako lek Rydapt deluje.

   
   

   Sledeći lekovi se moraju izbegavati tokom lečenja lekom Rydapt:

   • lekovi koji se primenjuju u terapiji tuberkuloze, kao što je rifampicin;

   • lekovi koji se primenjuju u terapiji epilepsije, kao što su karbamazepin ili fenitoin;

   • enzalutamid, lek koji se primenjuje u terapiji karcinoma prostate;

   • kantarion (poznat i kao Hypericum perforatum), biljni lek koji se primenjuje u terapiji depresije.

     
     

     Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate bilo koji od sledećih lekova:

   • neke lekove koji se primenjuju u terapiji infekcija, kao što su ketokonazol ili klaritromicin;

   • neke lekove koji se primenjuju u terapiji HIV-a, kao što su ritonavir ili efavirenz;

   • nefazodon, lek koji se primenjuje u terapiji depresije;

   • neke lekove koji se primenjuju za sprečavanju organizma da odbaci presađene organe, kao što je takrolimus;

   • neke lekove koji se primenjuju u terapiji malignih oboljenja, kao što su paklitaksel ili ciklofosfamid;

   • neke lekove koji se primenjuju za kontrolisanje vrednosti masnoće u Vašoj krvi, kao što je atorvastatin;

   • digoksin, lek koji se primenjuje u terapiji srčane slabosti;

   • varfarin, lek koji se primenjuje u terapiji i sprečavanju tromboze;

   • tizanidin, lek koji se primenjuje za opuštanje mišića;

   • kodein, lek koji se primenjuje u terapiji bola;

   • omeprazol, lek koji se primenjuje u terapiji prekomerne želudačne kiseline, čireva i gorušice;

   • hlorzoksazon, lek koji se primenjuje u terapiji nelagodnosti koja nastaje zbog grčeva u mišićima.

   
   

   Ukoliko uzimate bilo koji od ovih lekova, možda će Vam lekar propisati drugi lek tokom terapije lekom Rydapt.

   
   

   Takođe, treba da obavestite Vašeg lekara ukoliko već uzimate lek Rydapt i propisan Vam je novi lek koji ranije niste uzimali tokom terapije lekom Rydapt.

   
   

   Obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu ukoliko niste sigurni da li je Vaš lek neki od prethodno navedenih lekova.

   Trudnoća i dojenje

   
   

   Lek Rydapt može da naškodi Vašoj nerođenoj bebi i ne preporučuje se tokom trudnoće. Ukoliko ste trudni, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

   
   

   Lek Rydapt može da naškodi Vašoj bebi. Ne treba da dojite tokom terapije lekom Rydapt i još najmanje 4 meseca nakon prestanka terapije.

   
   

   Kontracepcija kod žena

   Ukoliko zatrudnite za vreme uzimanja leka Rydapt, lek može da naškodi Vašoj bebi. Vaš lekar će Vam zatražiti da uradite test na trudnoću pre početka terapije lekom Rydapt kako bi bio siguran da niste trudni. Morate da koristitite pouzdane metode kontracepcije tokom uzimanja leka Rydapt i još najmanje 4 meseca nakon što prekinete sa uzimanjem. Ukoliko koristite hormonske kontraceptive, morate takođe koristiti i mehaničke mere zaštite kao što je kondom ili dijafragma. Vaš lekar će razgovarati sa Vama koji je najbolji oblik kontracepcije za Vas.

   
   

   Odmah obavestite Vašeg lekara ukoliko zatrudnite ili mislite da ste trudni.

   
   

   Plodnost

   Lek Rydapt može da umanji plodnost kod muškaraca i žena. O ovome treba da razgovarate sa Vašim lekarom pre započinjanja terapije.

   
   

   Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

   
   

   Budite izuzetno oprezni kada upravljate vozilima ili rukujete mašinama jer tokom uzimanja leka Rydapt možete osetiti ošamućenost ili vrtoglavicu.

   
   

   Lek Rydapt sadrži etanol, bezvodni (alkohol)

   Lek Rydapt sadrži oko 14 vol. % etanola, bezvodnog (alkohola), što odgovara količini do 333 mg alkohola po dozi, što odgovara 8,4 mL piva ili 3,5 mL vina. Štetan je za osobe koje boluju od alkoholizma. Mora se obratiti pažnja u lečenju trudnica i dojilja, dece i visoko-rizičnih grupa kao što su pacijenti sa bolestima jetre ili epilepsijom.

   
   

   Lek Rydapt sadrži makrogolglicerol hidroksistearat (ricinusovo ulje)

   Lek Rydapt sadrži makrogolglicerol-hidroksistearat, koji može izazvati stomačne tegobe i proliv.

   
   

3. Kako se uzima lek Rydapt

   Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

   
   

   Ne prekoračujte dozu koju Vam je propisao Vaš lekar.

   
   

   Koliko uzeti leka Rydapt

   Vaš lekar će Vam reći koliko tačno kapsula da uzmete.

   • Pacijenti sa AML

     Uobičajena dnevna doza je 50 mg (2 kapsule) dva puta dnevno.

   • Pacijenti sa ASM, SM-AHN ili MCL

   Uobičajena dnevna doza je 100 mg (4 kapsule) dva puta dnevno.

   
   

   U zavisnosti kako reagujete na lek Rydapt, Vaš lekar može da Vam smanji dozu leka ili da privremeno prekine terapiju.

   
   

   Uzimanje ovog leka

   • Uzimanje leka Rydapt svakoga dana u isto vreme će Vam pomoći da se setite da uzimate svoj lek.

   • Uzimajte lek Rydapt dva puta dnevno u intervalima od približno 12 sati (na primer, sa doručkom i sa večernjim obrokom).

   • Uzimajte lek Rydapt sa hranom.

   • Progutajte cele kapsule uz čašu vode. Nemojte ih otvarati, drobiti i žvakati kako biste osigurali pravilno doziranje i izbegli neprijatan ukus sadržaja u kapsuli.

   • Kod pacijenata sa AML, lek Rydapt se uzima zajedno sa lekovima za hemioterapiju. Veoma je važno da pratite preporuke svog lekara.

   • U slučaju da povraćate nakon gutanja kapsule, ne uzimajte više kapsula do svoje sledeće doze prema rasporedu.

     
     

     Koliko dugo uzimati lek Rydapt

   • Nastavite sa uzimanjem leka Rydapt onoliko dugo koliko Vam je lekar rekao. Vaš lekar će redovno da prati Vaše stanje kako bi proveravao da li terapija daje željeni efekat.

   • Ukoliko se lečite zbog AML, nakon što završite sa uzimanjem leka Rydapt sa lekovima za hemioterapiju, uzimaćete samo lek Rydapt još najviše 12 meseci.

   • Ukoliko se lečite zbog ASM, SM-AHN ili MCL, uzimaćete lek Rydapt kao dugotrajnu terapiju, koja može da traje mesecima ili godinama.

     Ukoliko imate bilo kakvih pitanja o tome koliko dugo da uzimate lek Rydapt, obratite sa svom lekaru ili farmaceutu.

     
     

     Ako ste uzeli više leka Rydapt nego što treba

     Ukoliko uzmete više kapsula nego što treba ili neko drugi slučajno uzme Vaš lek, odmah se obratite lekaru ili idite u najbližu zdravstvenu ustanovu i ponesite sa sobom pakovanje leka, pošto će možda biti potrebno medicinsko zbrinjavanje.

     
     

     Ako ste zaboravili da uzmete lek Rydapt

     Ukoliko zaboravite da uzmete lek Rydapt, nemojte uzimati propuštenu dozu već uzmite sledeću dozu prema uobičajenom rasporedu. Ne uzimajte duplu dozu kako biste nadoknadili propuštenu dozu. Umesto toga, sačekajte dok ne bude vreme za sledeću dozu prema rasporedu.

     
     

     Ako naglo prestanete da uzimate lek Rydapt

     Prestanak terapije lekom Rydapt može da dovede do pogoršanja Vašeg stanja. Nemojte prestati sa uzimanjem svog leka osim ukoliko Vam to ne kaže Vaš lekar.

     
     

     Ukoliko imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

     
     

4. Moguća neželjena dejstva

   Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

   
   

   Prestanite sa uzimanjem leka Rydapt i odmah se obratite svom lekaru ukoliko primetite bilo šta od sledećeg navedenog jer to mogu biti znaci alergijske reakcije:

   • otežano disanje ili gutanje

   • vrtoglavica

   • oticanje lica, usana, jezika ili grla

   • izražen svrab kože sa crvenim osipom ili izdignutim kvržicama

     
     

     Neka neželjena dejstva kod pacijenata sa AML mogu da budu ozbiljna.

     Smesta se obratite Vašem lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri ukoliko primetite bilo šta od sledećeg:

   • slabost, spontano krvarenje ili stvaranje modrica, učestale infekcije sa znacima kao što su povišena telesna temperatura, drhtavica, bol u grlu ili ranice u ustima (znaci malog broja krvnih zrnaca)

   • izraziti nedostatak vazduha, otežano ili neuobičajeno ubrzano disanje, vrtoglavica, ošamućenost, zbunjenost i veoma izražen umor (znaci akutnog respiratornog distres sindorma)

   • infekcije, povišena telesna temperatura, nizak krvni pritisak, smanjeno mokrenje, ubrzan puls, ubrzano disanje (znaci sepse ili neutropenijske sepse)

   
   

   Druga moguća neželjena dejstva kod pacijenata sa AML

   Druga neželjena dejstva uključuju ona navedena u nastavku teksta. Ukoliko bilo koje od ovih neželjenih dejstava postane teško, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu.

   
   

   Većina neželjenih dejstava su blaga do umerena i uglavnom prolaze nakon nekoliko nedelja terapije.

   
   

   Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)

   • infekcije na mestu uvođenja katetera

   • crvene ili ljubičaste, ravne tačkice veličine čiodine glave ispod kože (petehije)

   • nesanica (insomnija)

   • glavobolja

   • nedostatak vazduha, otežano disanje (dispneja)

   • vrtoglavica, ošamućenost (nizak krvni pritisak)

   • krvarenja iz nosa

   • bol u grlu (laringealni bol)

   • ranice u ustima (stomatitis)

   • mučnina, povraćanje

   • bol u gornjem delu stomaka

   • hemoroidi (šuljevi)

   • prekomerno znojenje

   • osip na koži sa perutanjem ili ljuštenjem (eksfolijativni dermatitis)

   • bol u leđima

   • bol u zglobovima (artralgija)

   • povišena telesna temperatura

   • žeđ, povećano stvaranje mokraće, tamna mokraća, suva ispucala koža (znaci velike vrednosti šećera u krvi, poznato kao hiperglikemija)

   • slabost mišića, pospanost, zbunjenost, konvulzije, poremećaj svesti (znaci velike vrednosti natrijuma u krvi, poznatog kao hipernatremija)

   • slabost mišića, grčevi u mišićima, nepravilan srčani ritam (znaci male vrednosti kalijuma u krvi, poznatog kao hipokalemija)

   • stvaranje modrica i krvarenje (poremećaj u zgrušavanju krvi)

   • izmenjeni rezultati testova krvi koji mogu da ukažu Vašem lekaru koliko dobro funkcionišu određeni delovi Vašeg organizma: velike vrednosti alanin aminotransferaze (ALT) i/ili aspartat aminotransferaze (AST) (pokazuju funkciju jetre)

     
     

     Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)

   • infekcije gornjeg dela disajnih puteva

   • mučnina, povraćanje, otežano pražnjenje creva, bol u želucu, često mokrenje, žeđ, slabost i trzanje mišića (znaci velike vrednosti kalcijuma u organizmu, poznato kao hiperkalcemija)

   • nesvestica

   • nevoljno drhtanje tela

   • glavobolja, vrtoglavica (visok krvni pritisak)

   • ubrzano kucanje srca (sinusna tahikardija)

   • nakupljanje tečnosti oko srca, koje ako je izraženo, može da Vam umanji sposobnost srca da pumpa krv (perikardijalni izliv)

   • nakupljanje tečnosti u plućima/grudnom košu, koje ako je izraženo, može dovesti do nedostatka vazduha (pleuralni izliv)

   • bol u grlu i curenje iz nosa

   • oticanje očnih kapaka

   • nelagodnost u čmaru i završnom delu debelog creva (rektumu)

   • bol u stomaku, mučnina, povraćanje, otežano pražnjenje creva (nelagodnost u stomaku)

   • suvoća kože

   • bol u oku, zamućen vid, nepodnošenje svetlosti (keratitis)

   • bol u vratu

   • bol u kostima

   • bol u udovima

   • povećana telesna masa

   • zgrušana krv u kateteru

   • izmenjeni rezultati testova krvi koji mogu da ukažu Vašem lekaru koliko dobro funkcionišu određeni delovi Vašeg organizma: velike vrednosti mokraćne kiseline

     
     

     Neka neželjena dejstva mogu biti ozbiljna kod pacijenata sa ASM, SM-AHN i MCL.

     Odmah se obratite Vašem lekaru, farmaceutu ili medicniskoj sestri ukoliko primetite nešto od sledećeg:

   • slabost, spontano krvarenje ili stvaranje modrica, učestale infekcije sa znacima kao što su povišena telesna temperatura, drhtavica, bol u grlu ili ranice u ustima (znaci malog broja belih krvnih zrnaca)

   • povišena telesna temperatura, kašalj, otežano ili bolno disanje, šištanje pri disanju, bol u grudima prilikom disanja (znaci pneumonije)

   • infekcije, povišena telesna temperatura, vrtoglavica, ošamućenost, smanjeno mokrenje, ubrzan puls, ubrzano disanje (znaci sepse ili neutropenijske sepse)

   • povraćanje krvi, crne ili krvave stolice (znaci gastrointestinalnog krvarenja)

   
   

   Ostala moguća neželjena dejstva kod pacijenata sa ASM, SM-AHN i MCL

   Ostala neželjena dejstva uključuju ona navedena u nastavku teksta. Ukoliko bilo koje od ovih neželjenih dejstava postane teško, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu.

   
   

   Većina neželjenih dejstava su blaga do umerena i uglavnom prolaze nakon nekoliko nedelja terapije.

   
   

   Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)

   • infekcije mokraćnih puteva

   • infekcije gornjeg dela disajnih puteva

   • glavobolja

   • vrtoglavica

   • nedostatak vazduha, otežano disanje (dispneja)

   • kašalj

   • nakupljanje tečnosti u plućima/grudnom košu, koje ako je izraženo, može dovesti do nedostatka vazduha (pleuralni izliv)

   • krvarenja iz nosa

   • mučnina, povraćanje

   • proliv

   • otežano pražnjenje creva

   • brzo dobijanje na telesnoj masi, oticanje udova (potkolenice, članci)

   • osećaj izrazitog umora

   • povišena telesna temperatura

   • žeđ, povećano stvaranje mokraće, tamna mokraća, suva ispucala koža (znaci velike vrednosti šećera u krvi, poznato kao hiperglikemija)

   • žuta prebojenost kože i očiju (znaci velike vrednosti bilirubina u krvi)

   • izmenjeni rezultati testova krvi koji mogu da ukažu na moguće probleme sa pankreasom (velike vrednosti lipaze ili amilaze) i jetrom (velike vrednosti alanin aminotransferaze (ALT) ili aspartat aminotransferaze (AST))

     
     

     Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)

   • nevoljno drhtanje tela

   • kašalj sa sluzi, bol u grudima, povišena telesna temperatura (bronhitis)

   • groznica na ustima usled virusne infekcije (oralni herpes)

   • bolno i učestalo mokrenje (cistitis)

   • osećaj pritiska u grudima ili bol u obrazima i čelu (sinuzitis)

   • crveni, otečeni bolni osip na bilo kom delu kože (erizipel)

   • herpes zoster

   • poremećaji pažnje

   • vrtoglavica sa osećajem okretanja (vertigo)

   • stvaranje modrica (hematom)

   • nelagodnost u želucu, problemi sa varenjem

   • osećaj slabosti (astenija)

   • drhtavica

   • generalizovano oticanje (edem)

   • povećanje telesne mase

   • kontuzije (modrice)

   • padovi

   • vrtoglavica, ošamućenost (nizak krvni pritisak)

   • bol u grlu

   
   

   Prijavljivanje neželjenih reakcija

   
   

   Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

   
   

   Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

   Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

   website:

   e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

   
   

   
   

5. Kako čuvati lek Rydapt

   Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

   
   

   Ne smete koristiti lek Rydapt posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon ''Važi do''. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

   
   

   Ovaj lek ne zahteva posebne temperaturne uslove čuvanja. Čuvati u originalnom pakovanju, radi zaštite od vlage.

   
   

   Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

   
   

6. Sadržaj pakovanja i ostale informacije Šta sadrži lek Rydapt

• Aktivna supstanca je midostaurin.

  Jedna kapsula, meka sadrži 25 mg midostaurina.

  
  

  

• Pomoćne supstance su: makrogolglicerol hidroksistearat; želatin; makrogol 400; glicerol; etanol, bezvodni; mono, di i trigliceridi iz ulja kukuruza; titan-dioksid (E 171); all-rac-alfa-tokoferol; gvožđe(III)-oksid, žuti (E 172); gvožđe(III)-oksid crveni (E 172); boja karmin (E120), hipromeloza; propilenglikol; voda, prečišćena.

  Kako izgleda lek Rydapt i sadržaj pakovanja

  
  

  Kapsula, meka.

  
  

  Bledo narandžasta, duguljasta kapsula sa crvenom štampanom oznakom “PKC NVR”.

  
  

  Rydapt, kapsula, meka, 56 x 25 mg:

  Unutrašnje pakovanje je PA/Al/PVC-Al blister koji sadrži 4 kapsule, meke.

  Intermedijerno pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 7 blistera (ukupno 28 kapsula, mekih). Spoljašnje pakovanje je višestruko i sastoji se od složive kartonske kutije koja sadrži 2 složive kartonske kutije intermedijernog pakovanja (ukupno 56 kapsula, mekih) i Uputstva za lek.

  
  

  Rydapt, kapsula, meka, 112 x 25 mg:

  Unutrašnje pakovanje je PA/Al/PVC-Al blister koji sadrži 4 kapsule, meke.

  Intermedijerno pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 7 blistera (ukupno 28 kapsula, mekih). Spoljašnje pakovanje je višestruko i sastoji se od složive kartonske kutije koja sadrži 4 složive kartonske kutije intermedijernog pakovanja (ukupno 112 kapsula, mekih) i Uputstva za lek.

  Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole nakon rešenja

  PREDSTAVNIŠTVO NOVARTIS PHARMA SERVICES INC. BEOGRAD (NOVI BEOGRAD)

  Omladinskih Brigada 90 A, Beograd-Novi Beograd

  
  

  Proizvođač

  NOVARTIS PHARMA GMBH

  Roonstrasse 25 und Obere Turnstrasse 8, Nurnberg, Nemačka

  
  

  Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

  
  

  Mart, 2019.

  
  

  Režim izdavanja leka:

  
  

  Lek se izdaje uz lekarski recept.

  
  

  Broj i datum dozvole:

  
  

  Rydapt, kapsula, meka, 56 x 25 mg:

  515-01-01353-18-001 od 05.03.2019.

  
  

  Rydapt, kapsula, meka, 112 x 25 mg:

  515-01-01352-18-001 od 05.03.2019.

  
  

  ------------------------------------------------------------------------------------------------

  SLEDEĆE INFORMACIJE NAMENJENE SU ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA:

  
  

  Terapijske indikacije

  
  

  Lek Rydapt je indikovan:

  • za odrasle pacijente sa novodijagnostikovanom akutnom mijeloidnom leukemijom (AML), koji su pozitivni na FLT3 mutaciju, u fazi indukcije kao kombinovana terapija sa standardnom hemioterapijom daunorubicinom i citarabinom, u fazi konsolidacije kao kombinovana terapija sa velikim dozama citarabina, u fazi održavanja kao monoterapija kod pacijenata koji su postigli kompletan terapijski odgovor (videti odeljak Doziranje i način primene);

  • kao monoterapija u terapiji kod odraslih pacijenata sa agresivnom sistemskom mastocitozom (ASM), sistemskom mastocitozom povezanom sa hematološkom neoplazmom (SM-AHN) ili mastocitnom leukemijom (MCL).

Doziranje i način primene

Terapiju lekom Rydapt treba da uvede lekar sa iskustvom u primeni onkološke terapije.

Pre započinjanja terapije midostaurinom, pacijentima sa AML mora biti potvrđena FLT3 mutacija (unutrašnja uzastopna duplikacija [engl. internal tandem duplication, ITD] ili tirozin kinazni domen [TKD]) upotrebom validiranog testa.

Doziranje

Lek Rydapt treba uzimati oralno dva puta dnevno u intervalima od približno 12 sati. Kapsule treba uzimati sa hranom (videti odeljke Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija i Farmakokinetički podaci u Sažetku karakteristika leka).

Profilaktičke antiemetike treba primeniti u skladu sa lokalnom medicinskom praksom, prema podnošljivosti pacijenta.

AML

Preporučena doza leka Rydapt je 50 mg oralno dva puta dnevno.

Lek Rydapt se primenjuje u intervalu od 8. do 21. dana indukcijskog i konsolidacijskog ciklusa hemioterapije, a zatim svakog dana kao monoterapija u fazi održavanja do pojave relapsa tokom najviše 12 ciklusa od po 28 dana, kod pacijenata sa potpunim terapijskim odgovorom (videti odeljak Terapijske indikacije). Kod pacijenata koji primaju transplantaciju hematopoetskim matičnim ćelijama (engl. stem cell transplant, SCT), lek Rydapt treba isključiti 48 sati pre pripreme za terapiju SCT.

Prilagođavanje doze kod AML

Preporuke za prilagođavanje doze leka Rydapt kod pacijenata sa AML su navedene u Tabeli 1.

Tabela 1 Preporuke za prekid doziranja, smanjenje doziranja ili obustavu primene leka Rydapt kod pacijenata sa AML

ASM, SM-AHN i MCL

Preporučena početna doza leka Rydapt je 100 mg oralno dva puta dnevno.

Terapiju treba sprovoditi sve dok postoji klinička korist ili do pojave neprihvatljive toksičnosti.

Prilagođavanje doze kod ASM, SM-AHN i MCL

Preporuke koje se odnose na prilagođavanje doze leka Rydapt kod pacijenata sa ASM, SM-AHN i MCL se nalaze u Tabeli 2.

Tabela 2 Preporuke za prekid doziranja, smanjenje doziranja ili obustavu primene leka Rydapt kod pacijenata sa ASM, SM-AHN ili MCL

Propuštene doze

Ukoliko je doza propuštena, pacijent treba da uzme narednu dozu u uobičajeno vreme.

Ukoliko dođe do povraćanja, pacijent ne treba da uzme dodatnu dozu leka Rydapt, ali narednu dozu treba da uzme u uobičajeno vreme.

Posebne populacije

Stariji pacijenti (≥ 65 godina)

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata starijih od 65 godina (videti odeljak Farmakokinetički podaci u Sažetku karakteristika leka). Postoji ograničeno iskustvo sa primenom midostaurina kod pacijenata sa AML starosti između 60 i 70 godina, odnosno nema iskustva kod pacijenata sa AML starijih od 70 godina. Kod pacijenata starosti ≥60 godina, lek Rydapt treba primeniti samo kod pacijenata koji su podobni za primanje intenzivne indukcione hemioterapije sa odgovarajućim funkcionalnim statusom i bez značajnih komorbiditeta.

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije bubrega. Kliničko iskustvo kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega je ograničeno, dok za pacijente u terminalnom stadijumu bubrežnog oboljenja nema podataka (videti odeljke Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka i Farmakokinetički podaci u Sažetku karakteristika leka).

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim ili umerenim (Child-Pugh A ili B) oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak Farmakokinetički podaci u Sažetku karakteristika leka). Nije završeno nijedno ispitivanje kod pacijenata sa teškim (Child-Pugh C) oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).

Akutna promijelocitna leukemija

Lek Rydapt nije ispitivan kod pacijenata koji su oboleli od akutne promijelocitne leukemije, zbog čega njegova primena kod ovih pacijenata nije preporučena.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost leka Rydapt kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu ustanovljene (videti odeljak Farmakodinamski podaci u Sažetku karakteristika leka). Trenutno dostupni podaci opisani su u odeljku Farmakokinetički podaci u Sažetku karakteristika leka, međutim, ne može se dati preporuka o doziranju.

Način primene

Lek Rydapt je namenjen za oralnu upotrebu.

Kapsule treba progutati cele uz čašu vode. Kapsule ne treba otvarati, drobiti ili žvakati, kako bi se obezbedilo pravilno doziranje i izbegao neprijatan ukus sadržaja kapsule.

Kontraindikacije

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku Lista pomoćnih supstanci.

Istovremena primena sa potentnim induktorima enzima CYP3A4, npr. rifampicin, kantarion (Hypericum perforatum), karbamazepin, enzalutamid, fenitoin (videti odeljak Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija).

Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka

Neutropenija i infekcije

Neutropenija se javila kod pacijenata na monoterapiji lekom Rydapt, i u kombinaciji sa hemioterapijom (videti odeljak Neželjena dejstva). Teška neutropenija (vrednost ANC <0,5 x 109/L) je obično bila reverzibilna uz prekid terapije lekom Rydapt do oporavka i obustave primene u ASM, SM-AHN i MCL ispitivanjima. Broj leukocita (engl. white blood cell counts, WBCs) treba redovno pratiti, posebno na početku terapije.

Kod pacijenata kod kojih se razvije neobjašnjivo teška neutropenija, terapiju lekom Rydapt treba prekinuti dok vrednost ANC ne bude ≥1,0 x 109/L, kako je preporučeno u Tabelama 1 i 2. Terapiju lekom Rydapt treba obustaviti kod pacijenata kod kojih se razvije rekurentna ili produžena teška neutropenija, za koju se pretpostavlja da je povezana sa lekom Rydapt (videti odeljak Doziranje i način primene).

Svaka aktivna ozbiljna infekcija treba da bude pod kontrolom pre početka monoterapije lekom Rydapt. Pacijente treba pratiti u cilju uočavanja znakova i simptoma infekcije, uključujući i sve infekcije povezane sa uređajem, a ukoliko se postavi dijagnoza infekcije, mora se odmah primeniti odgovarajuću terapiju, uključujući, po potrebi, i obustavu terapije lekom Rydapt.

Srčana disfunkcija

Pacijenti sa simptomatskom kongestivnom srčanom insuficijencijom su bili isključeni iz kliničkih studija. U ASM, SM-AHN i MCL studijama, došlo je do pojave srčane disfunkcije, poput kongestivne srčane insuficijencije (engl. congestive heart failure, CHF) (uključujući neke smrtne slučajeve) i prolazna smanjenja ejekcione frakcije leve komore (engl. left ventricular ejection fraction, LVEF). U randomizovanoj AML sudiji nije primećena razlika u CHF između grupa koje su primale lek Rydapt + hemioterapiju, odnosno placebo + hemioterapiju. Kod pacijenata izloženih riziku, lek Rydapt treba primenjivati uz oprez, a pacijente treba pažljivo pratiti uz procenu vrednosti LVEF, kada je to klinički indikovano (na početku i tokom trajanja terapije).

Kod pacijenata na terapiji midostaurinom, primećena je povećana učestalost produženja QTc intervala (videti odeljak Neželjena dejstva), međutim, nije pronađeno objašnjenje u mehanizmu dejstva. Potreban je oprez

kod pacijenata sa rizikom od produženja QTc intervala (npr. usled istovremene primene lekova i/ili poremećaja vrednosti elektrolita). Treba razmotriti procenu QT inervala putem EKG, ukoliko se lek Rydapt primenjuje istovremeno sa drugim lekom koji može produžiti QT interval.

Plućna toksičnost

Intersticijalna bolest pluća (engl. interstitial lung disease, ILD) i pneumonitis, u nekim slučajevima sa fatalnim ishodom, pojavili su se kod nekih pacijenata na monoterapiji lekom Rydapt ili u kombinaciji sa hemioterapijom. Kod pacijentata je potrebno pratiti plućne simptome koji ukazuju na ILD ili na pneumonitis i terapiju lekom Rydapt treba prekinuti kod pacijenata koji razviju plućne simptome ≥3. stepena (NCI CTCAE) koji ukazuju na ILD ili na pneumonitis.

Embriofetalna toksičnost i dojenje

Žene koje su u drugom stanju treba obavestiti o mogućem riziku po fetus; žene u reproduktivnom periodu treba savetovati da urade test na trudnoću u okviru 7 dana pre započinjanja terapije lekom Rydapt, kao i da

primenjuju efektivnu kontracepciju tokom terapije lekom Rydapt, kao i tokom najmanje 4 meseca nakon završetka terapije. Žene koje koriste hormonske kontraceptive, treba da dodaju i mehaničku metodu kontracepcije.

Zbog mogućnosti nastanka ozbiljnih neželjenih reakcija leka Rydapt kod odojčadi, žene treba da prekinu dojenje tokom trajanja terapije lekom Rydapt, kao i tokom najmanje 4 meseca nakon završetka terapije (videti odeljak Plodnost, trudnoća i dojenje).

Teško oštećenje funkcije jetre

Potreban je oprez prilikom razmatranja primene midostaurina kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre, a pacijente je potrebno pažljivo pratiti zbog toksičnosti (videti odeljak Farmakokinetički podaci u Sažetku karakteristika leka).

Teško oštećenje funkcije bubrega

Potreban je oprez prilikom razmatranja primene midostaurina kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega, a pacijente je potrebno pažljivo pratiti zbog toksičnosti (videti odeljak Farmakokinetički podaci u Sažetku karakteristika leka).

Interakcije

Potreban je oprez prilikom istovremenog propisivanja midostaurina sa lekovima koji su snažni inhibitori CYP3A4, kao što su, između ostalih, antimikotici (npr. ketokonazol), neki antivirotici (npr. ritonavir), makrolidni antibiotici (npr. klaritromicin) i nefazodon, jer oni mogu da povećaju koncentraciju midostaurina u plazmi, posebno prilikom (ponovnog) započinjanja terapije midostaurinom (videti odeljak Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija). Treba razmotriti primenu alternativnih lekova, koji ne inhibiraju snažno aktivnost CYP3A4. U slučajevima gde ne postoji zadovoljavajuća alternativa, pacijente treba pažljivo pratiti zbog moguće toksičnosti povezane sa midostaurinom.

Pomoćne sustance

Lek Rydapt sadrži makrogolglicerol hidroksistearat, koji može izazvati stomačne tegobe i dijareju.

Doza od 100 mg leka Rydapt sadrži približno 14 vol.% etanola, bezvodnog, što odgovara 333 mg alkohola. To je jednako 8,4 mL piva ili 3,5 mL vina. Alkohol može biti štetan za pacijente sa problemima povezanim sa upotrebom alkohola, epilepsijom, oboljenjem jetre, ili u toku trudnoće ili dojenja.

Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija

Midostaurin podleže obimnom hepatičkom metabolizmu, prvenstveno putem enzima CYP3A4, koji se ili indukuju ili inhibiraju brojnim istovremeno primenjenim lekovima.

Uticaj drugih lekova na lek Rydapt

Lekovi ili supstance za koje je poznato da utiču na aktivnost enzima CYP3A4, mogu uticati na koncentraciju midostaurina u plazmi, a time i na bezbednost i/ili efikasnost leka Rydapt.

Snažni induktori CYP3A4

Istovremena primena leka Rydapt sa snažnim induktorima CYP3A4, npr. karbamazepin, rifampicin, enzalutamid, fenition, kantarion (Hypericum perforatum) je kontraindikovana (videti odeljak Kontraindikacije). Snažni induktori CYP3A4 smanjuju izloženost midostaurinu i njegovim aktivnim metabolitima (CGP52421 i CGP62221). U studiji sprovedenoj kod zdravih ispitanika, istovremena primena snažnog induktora CYP3A4 rifampicina (600 mg dnevno) do stanja ravnoteže uz pojedinačnu dozu od 50 mg midostaurina, dovela je do smanjenja vrednosti Cmax midostaurina u proseku za 73%, odnosno do smanjenja vrednosti PIKinf za 96%. CGP62221 je pokazao sličan obrazac. Srednja vrednost PIKlast za CGP52421 se smanjila za 60%.

Snažni inhibitori CYP3A4

Snažni inhibitori CYP3A4 mogu povećati koncentraciju midostaurina u krvi. U studiji sprovedenoj kod 36 zdravih ispitanika, istovremena primena snažnog CYP3A4 inhibitora ketokonazola do stanja ravnoteže sa pojedinačnom dozom od 50 mg midostaurina dovela je do značajnog povećanja izloženosti midostaurinu (povećanje vrednosti Cmax 1,8 puta odnosno povećanje vrednosti PIK 10 puta) i 3,5 puta povećanje vrednosti PIKinf za CGP62221, dok se vrednost Cmax aktivnih metabolita (CGP62221 i CGP52421) smanjila za pola (videti odeljak Farmakokinetički podaci u Sažetku karakteristika leka). U stanju ravnoteže midostaurina (50 mg dva puta dnevno tokom 21 dana), sa snažnim CYP3A4 inhibitorom itrakonazolom u stanju ravnoteže u podgrupi pacijenata (N=7), izloženost midostaurinu u stanju ravnoteže (Cmin) se povećala 2,09 puta.

Vrednost Cmin za CGP52421 se povećala za 1,3 puta, dok nije bio primećen značajan efekat na izloženost za CGP62221 (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).

Uticaj leka Rydapt na druge lekove

Midostaurin nije inhibitor CYP3A4 in vivo. Farmakokinetika midazolama (supstrata osetljivog na CYP3A4) nije bila promenjena nakon 3 dana primene midostaurina kod zdravih ispitanika.

Na osnovu in vitro podataka, midostaurin i/ili njegovi metaboliti imaju potencijal da inhibiraju enzime CYP1A2, CYP2D6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2E1 i CYP3A4/5.

Na osnovu in vitro podataka, midostaurin i/ili njegovi metaboliti imaju potencijal da indukuju enzime CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4/5. Midostaurin je inhibirao OATP1B1, BCRP

i P-glikoprotein (P-gp) in vitro (videti odeljak Farmakokinetički podaci u Sažetku karakteristika leka). Kombinacija podataka o in vivo autoindukciji midostaurina nakon ponovljenog doziranja i povećanja vrednosti 4β-OH holesterola, ukazuje na to da midostaurin može biti bar umeren CYP3A4 induktor in vivo.

Nisu sprovedene in vivo studije u cilju ispitivanja kako midostaurin i aktivni metaboliti indukuju i inhibiraju enzime i transportere. Lekove sa uskom terapijskom širinom koji su supstrati za CYP1A2 (npr. tizanidin), CYP2D6 (npr. kodein), CYP2C8 (npr. paklitaksel), CYP2B9 (npr. varfarin), CYP2C19 (npr. omeprazol), CYP2E1(npr. hlorzoksazon), CYP3A4/5 (npr. takrolimus), CYP2B6 (npr.efavirenz), P-gp (npr. paklitaksel), BCRP (npr. atorvastatin) ili OATP1B1 (npr. digoksin), treba primenjivati sa oprezom prilikom istovremene primene midostaurina i može biti potrebno prilagođavanje doze da bi se održala optimalna izloženost (videti odeljak Farmakokinetički podaci u Sažetku karakteristika leka).

Trenutno nije poznato da li midostaurin može smanjiti efektivnost hormonskih kontraceptiva, pa zato žene koje uzimaju hormonsku kontracepciju treba dodatno da koriste i mehaničku metodu kontracepcije (videti odeljak Plodnost, trudnoća i dojenje).

Interakcije sa hranom

Kod zdravih ispitanika, resorpcija midostaurina (PIK) je bila povećana u proseku za 22% kada je lek Rydapt istovremeno primenjivan uz standardni obrok, odnosno za 59% pri istovremenoj primeni uz obrok sa visokim sadržajem masti. Maksimalna koncentracija midostaurina (Cmax) se smanjila za 20% uz standardni obrok i za 27% uz obrok sa visokim sadržajem masti u poređenju sa primenom natašte (videti

odeljak Farmakokinetički podaci u Sažetku karakteristika leka). Preporučuje se primena leka Rydapt uz hranu.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene sa reproduktivnim potencijalom

Žene koje imaju reproduktivni potencijal je potrebno obavestiti da su ispitivanja na životinjama pokazala da je midostaurin štetan za plod u razvoju. Seksualno aktivnim ženama, sa reproduktivnim potencijalom, savetuje se da urade test na trudnoću 7 dana pre započinjanja terapije lekom Rydapt, kao i da koriste efektivnu kontracepciju (metode gde je verovatnoća za nastanak trudnoće manja od 1%) tokom trajanja terapije lekom Rydapt, i još najmanje tokom 4 meseca nakon prestanka terapije lekom Rydapt. Trenutno nije poznato da li midostaurin može da umanji efektivnost hormonskih kontraceptiva, zbog čega žene koje uzimaju hormonske kontraceptive treba dodatno da koriste i mehaničku metodu kontracepcije.

Trudnoća

Midostaurin može da izazove oštećenja fetusa kad se primeni kod trudnica. Ne postoje odgovarajuće i dobro kontrolisane studije kod trudnica. Studije ispitivanja reproduktive toksičnosti vršene na pacovima i kunićima su pokazale da je midostaurin izazvao fetotoksičnost (videti odeljak Pretklinički podaci o bezbednosti leka u Sažetku karakteristika leka). Terapija lekom Rydapt se ne preporučuje u toku trudnoće ili kod žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste kontracepciju. Trudnice treba obavestiti o potencijalnom riziku za fetus.

Dojenje

Nije poznato da li se midostaurin ili njegovi aktivni metaboliti izlučuju u majčino mleko. Dostupni podaci iz ispitivanja na životinjama su pokazali da midostaurin i njegovi aktivni metaboliti prolaze u mleko pacova u laktaciji. Dojenje treba obustaviti tokom trajanja terapije lekom Rydapt i tokom najmanje 4 meseca nakon prestanka terapije.

Plodnost

Nema podataka o uticaju leka Rydapt na plodnost kod ljudi. Ispitivanja midostaurina na životinjama su pokazala smanjenje plodnosti (videti odeljak Pretklinički podaci o bezbednosti leka u Sažetku karakteristika leka).

Uticaj leka na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama

Lek Rydapt ima mali uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i upravljanja mašinama. Kod pacijenata na terapiji lekom Rydapt su prijavljeni ošamućenost i vrtoglavica, što treba uzeti u obzir prilikom procene sposobnosti pacijenta da upravlja vozilom ili rukuje mašinama.

Neželjena dejstva

Sažetak bezbednosnog profila

AML

Procena bezbednosti leka Rydapt (50 mg dva puta dnevno) kod pacijenata sa novodijagnostikovanom AML sa FLT3 mutacijom je zasnovana na randomizovanom, dvostruko slepom, placebo-kontrolisanom ispitivanju faze III sprovedenom kod 717 pacijenata. Medijana ukupnog trajanja izloženosti je bila 42 dana (raspon od 2 do 576 dana) kod pacijenata u grupi koja je primala lek Rydapt uz standardnu hemioterapiju, u odnosu na 34 dana (raspon od 1 do 465 dana) kod pacijenata u grupi koja je primala placebo uz standardnu hemioterapiju. Za 205 pacijenata (120 u lek Rydapt grupi, odnosno 85 u placebo grupi), koji su ušli u fazu održavanja, medijana trajanja izloženosti u fazi održavanja je bila 11 meseci za obe grupe (16 do 520 dana za pacijente u lek Rydapt grupi i 22 do 381 dan u placebo grupi).

Najčešće neželjene reakcije u grupi pacijenata koja je primala lek Rydapt, bile su febrilna neutropenija (83,4%), mučnina (83,4%), eksfolijativni dermatitis (61,6%), povraćanje (60,7%), glavobolja (45,9%), petehije (35,8%) i pireksija (34,5%). Najčešće neželjene reakcije 3/4. stepena su bile febrilna neutropenija (83,5%), limfopenija (20,0%), infekcija povezana sa uređajem (15,7%), eksfolijativni dermatitis (13,6%), hiperglikemija (7,0%) i mučnina (5,8%). Najčešće izmenjene vrednosti laboratorijskih rezultata su bile smanjena vrednost hemoglobina (97,3%), smanjena vrednost ANC (86,7%), povećana vrednost ALT (84,2%), povećana vrednost AST (73,9%) i hipokalemija (61,7%). Najčešće izmenjene vrednosti laboratorijskih rezultata 3/4. stepena su bile smanjena vrednost ANC (85,8%), smanjena vrednost hemoglobina (78,5%), povećana vrednost ALT (19,4%) i hipokalemija (13,9%).

Ozbiljne neželjene reakcije su se sa sličnom učestalošću javile kod pacijenata u grupi koja je primala lek Rydapt, u odnosu na grupu koja je primala placebo. Najčešća neželjena reakcija u obe grupe je bila febrilna neutropenija (16%).

Do obustave terapije zbog bilo koje neželjene reakcije je došlo kod 3,1% pacijenata koji su primali lek Rydapt, u odnosu na 1,3% u grupi koja je primala placebo. Najčešća neželjena reakcija 3/4. stepena, koja je dovela do obustave terapije lekom Rydapt je bila eksfolijativni dermatitis (1,2%).

Bezbednosni profil tokom faze odražavanja

Iako se u Tabeli 3 nalaze podaci o incidenci neželjenih reakcija tokom celokupnog trajanja studije, kada je faza održavanja (monoterapija lekom Rydapt ili placebo) posebno procenjivana, primećena je razlika u vrsti i težini neželjenih reakcija. Ukupna incidenca neželjenih reakcija tokom faze održavanja je bila generalno manja, nego tokom faze indukcije i konsolidacije. Incidence neželjenih reakcija bile su, međutim, više u grupi koja je primala lek Rydapt nego u grupi koja je primala placebo tokom faze održavanja. Neželjene reakcije koje su se češće javljale u grupi koja je primala midostaurin, u odnosu na onu koja je primala placebo u toku faze održavanja su uključivale: mučninu (46,4% u odnosu na 17,9%), hiperglikemiju (20,2% u odnosu na 12,5%), povraćanje (19% u odnosu na 5,4%) i produženje QT intervala (11,9% u odnosu na 5,4%).

Većina hematoloških poremećaja je zabeležena tokom faze indukcije i konsolidacije, kada su pacijenti primali lek Rydapt ili placebo u kombinaciji sa hemioterapijom. Najčešće hematološke neželjene reakcije 3/4. stepena, prijavljene kod pacijenata tokom faza održavanja lekom Rydapt su bile smanjenje vrednosti ANC (20,8% u odnosu na 18,8%) i leukopenija (7,5% u odnosu na 5,9%).

Neželjene reakcije prijavljene tokom faze održavanja, dovele su do obustave terapije kod 1,2% pacijenata u grupi koja je primala lek Rydapt i nijednog pacijenta u grupi koja je primala placebo.

ASM, SM-AHN i MCL

Bezbednost monoterapije lekom Rydapt (100 mg dva puta dnevno), kod pacijenata sa ASM, SM-AHN i MCL je procenjena kod 142 pacijenta u dva multicentrična otvorena ispitivanja sa jednom podgrupom. Medijana trajanja izloženosti leku Rydapt je bila 11,4 meseci (raspon od 0 do 81 meseci).

Najčešće neželjene reakcije su bile mučnina (82%), povraćanje (68%), dijareja (51%), periferni edem (35%) i umor (31%). Najčešće neželjene reakcije 3/4. stepena su bile umor (8,5%), sepsa (7,7%), pneumonija (7%), febrilna neutropenija (7%) i dijareja (6,3%). Najčešći nehematološki laboratorijski poremećaji su bile hiperglikemija (93,7%), povećana vrednost ukupnog bilirubina (40,1%), povećana vrednost lipaze (39,4%), povećana vrednost aspartat aminotransferaze (AST) (33,8%), povećana vrednost alanin aminotransferaze (ALT) (33,1%), dok su najčešći hematološki laboratorijski poremećaji bili smanjen apsolutni broj limfocita (73,2%) i smanjena vrednost ANC (58,5%). Najčešće izmenjene vrednosti laboratorijskih rezultata 3/4. stepena su bile smanjen apsolutni broj limfocita (45,8%), smanjena vrednost ANC (26,8%), hiperglikemija (19%) i povećana vrednost lipaze (17,6%).

Do promene doze (prekid ili prilagođavanje), usled neželjenih reakcija je došlo kod 31% pacijenata. Najčešće neželjene reakcije koje su dovele do promene doze (incidenca ≥5%) su bile mučnina i povraćanje.

Neželjene reakcije koje su dovele do obustave terapije javile su se kod 9,2% pacijenata. Najčešće (incidenca

≥ 1%) su bile febrilna neutropenija, mučnina, povraćanje i pleuralni izliv. Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije navedene su prema MedDRA klasifikaciji sistema organa. Unutar svake klase sistema organa, neželjena dejstva su poređana po učestalosti, počevši od najučestalijih, prema konvenciji (CIOMS III): veoma često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); povremeno (≥1/1000 do <1/100); retko (≥1/10000 do

<1/1000); veoma retko (<1/10000); i nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka). U okviru svake kategorije učestalosti, neželjene reakcije su prikazane redosledom po opadajućoj ozbiljnosti.

AML

U Tabeli 3 je prikazana kategorija učestalosti neželjenih reakcija, zabeleženih u ispitivanju faze III kod pacijenata sa novodijagnostikovanom AML sa FLT3 mutacijom.

Tabela 3 Neželjene reakcije zabeležene u AML kliničkom ispitivanju

Svi stepeni 3/4. stepen

Neželjena reakcija

Infekcije i infestacije

lek Rydapt + hemioterapija n=2291

%

lek Rydapt + hemioterapija n=3451

%

Kategorija učestalosti

Infekcija povezana sa uređajem 24 15,7 Veoma često Infekcija gornjeg dela respiratornog trakta 5,2 0,6 Često Neutropenijska sepsa 0,9 3,5 Povremeno Poremećaji krvi i limfnog sistema

Febrilna neutropenija 83,4 83,5 Veoma često

Petehije 35,8 1,2 Veoma često

Limfopenija 16,6 20 Veoma često

Poremećaji imunskog sistema

Preosetljivost 15,7 0,6 Veoma često

Poremećaji metabolizma i ishrane

Hiperurikemija 8,3 0,6 Često

Psihijatrijski poremećaji

Insomnija 12,2 0 Veoma često

Poremećaji nervnog sistema

Glavobolja 45,9 2,6 Veoma često

Sinkopa 5,2 4,6 Često

Tremor 3,9 0 Često

Poremećaji oka

Edem očnih kapaka 3,1 0 Često

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

Pireksija 34,5 3,2 Veoma često Tromboza povezana s kateterom 3,5 2 Često Ispitivanja

Smanjena vrednost hemoglobina* 97,3 78,5 Veoma često Smanjena vrednost ANC* 86,7 85,8 Veoma često

Povećana vrednost ALT* 84,2 19,4 Veoma često

Povećana vrednost AST* 73,9 6,4 Veoma često

Hipokalemija* 61,7 13,9 Veoma često

Hiperglikemija 20,1 7 Veoma često

Hipernatremija* 20 1,2 Veoma često

Produženo aktivirano parcijalno tromboplastinsko vreme

12,7 2,6 Veoma često

Hiperkalcemija* 6,7 0,6 Često

Povećanje telesne mase 6,6 0,6 Često

1Za istraživačke centre u Severnoj Americi, svi stepeni su bili prikupljeni za 13 prethodno određenih neželjenih događaja. Za sve ostale neželjene događaje, prikupljeni su samo oni 3. i 4. stepena. Zato je sažetak neželjenih događaja svih stepena naveden samo za pacijente u istraživačkim centrima izvan Severne Amerike, dok je za 3. i 4. stepen napravljen sažetak za sve pacijente u svim centrima.

* Učestalost je zasnovana na laboratorijskim vrednostima.

ASM, SM-AHN i MCL

U Tabeli 4 prikazana je učestalost neželjenih reakcija na osnovu zbirnih podataka iz dve kliničke studije kod pacijenata sa ASM, SM-AHN i MCL

Tabela 4 Neželjene reakcije zabeležene u ASM, SM-AHN i MCL kliničkim ispitivanjima

Neželjena reakcija lek Rydapt (100 mg dva puta dnevno)

N=142

Kategorija učestalosti

Infekcije i infestacije

Svi stepeni

%

3/4. stepen

%

Infekcija urinarnog sistema 13 2,8 Veoma često

Infekcija gornjeg dela respiratornog trakta

11 1,4 Veoma često

Pneumonija 8,5 7,0 Često

Sepsa 7,7 7,7 Često

Bronhitis 5,6 0 Često

Oralni herpes 4,9 0 Često

Cistitis 4,2 0 Često

Sinuzitis 4,2 0,7 Često

Erizipel 3,5 1,4 Često

Herpes zoster 3,5 0,7 Često

Poremećaji krvi i limfnog sistema

Febrilna neutropenija 7,7 7,0 Često

Poremećaji imunskog sistema

Preosetljivost 2,1 0 Često

Anafilaktički šok 0,7 0,7 Povremeno

Poremećaji nervnog sistema

Glavobolja 26 1,4 Vrlo često

Ošamućenost 13 0 Vrlo često

Poremećaj pažnje 7 0 Često

Tremor 6,3 0 Često

Poremećaji uha i labirinta

Vrtoglavica 4,9 0 Često

Vaskularni poremećaji

Hipotenzija 9,2 2,1 Često

Hematom 6,3 0,7 Često

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

Dispneja 18 5,6 Veoma često

Kašalj 16 0,7 Veoma često

Pleuralni izliv 13 4,2 Veoma često

Epistaksa 12 2,8 Veoma često

Orofaringealni bol 4,2 0 Često

Gastrointestinalni poremećaji

Mučnina 82 5,6 Veoma često

Povraćanje 68 5,6 Veoma često

Dijareja 51 6,3 Veoma često

Konstipacija 29 0,7 Veoma često

Dispepsija 5,6 0 Često

Gastrointestinalno krvarenje 4,2 3,5 Često

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

Periferni edem 35 3,5 Veoma često

Umor 31 8,5 Veoma često

Pireksija 27 4,2 Veoma često

Astenija 4,9 0,7 Često

Drhtavica 4,9 0 Često

Edem 4,2 0,7 Često

Opis odabranih neželjenih reakcija

Gastrointestinalni poremećaji

Mučnina, povraćanje i dijareja su primećeni kod pacijenata sa AML, ASM, SM-AHN i MCL. Kod pacijenata sa ASM, SM-AHN i MCL, ovi događaji su doveli do prilagođavanja doze kod 26% pacijenata ili prekida terapije kod 4,2 % pacijenata. Do većine neželjenih događaja je došlo tokom prvih 6 meseci trajanja terapije

i zbrinuti su suportivnim profilaktičkim lekovima. Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website:

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Predoziranje

Prijavljeno iskustvo sa predoziranjem kod ljudi je veoma ograničeno. Pojedinačne doze do 600 mg su primenjivane sa prihvatljivom akutnom podnošljivošću. Primećene neželjene reakcije su bile dijareja, bol u abdomenu i povraćanje.

Nema poznatog specifičnog antidota za midostaurin. U slučaju predoziranja, pacijenti se moraju pažljivo pratiti zbog mogućih znakova i simptoma neželjenih reakcija, uz započinjanje odgovarajuće simptomatske i suportivne terapije.

Lista pomoćnih supstanci

Sadržaj kapsule: makrogolglicerol hidroksistearat; makrogol 400;

etanol, bezvodni;

mono, di i trigliceridi iz ulja kukuruza;

all-rac-alfa-tokoferol.

Omotač kapsule: želatin;

glicerol;

titan-dioksid (E 171); gvožđe(III)-oksid, žuti (E 172);

gvožđe(III)-oksid, crveni (E 172); voda, prečišćena.

Mastilo za štampu: boja karmin (E120); hipromeloza; propilenglikol.

Inkompatibilnost Nije primenjivo. Rok upotrebe

3 godine.

Posebne mere opreza pri čuvanju

Ovaj lek ne zahteva posebne temperaturne uslove čuvanja. Čuvati u originalnom pakovanju, radi zaštite od vlage.

Priroda i sadržaj pakovanja

Rydapt, kapsula, meka, 56 x 25 mg:

Unutrašnje pakovanje je PA/Al/PVC-Al blister koji sadrži 4 kapsule, meke.

Intermedijerno pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 7 blistera (ukupno 28 kapsula, mekih). Spoljašnje pakovanje je višestruko i sastoji se od složive kartonske kutije koja sadrži 2 složive kartonske kutije intermedijernog pakovanja (ukupno 56 kapsula, mekih) i Uputstva za lek.

Rydapt, kapsula, meka, 112 x 25 mg:

Unutrašnje pakovanje je PA/Al/PVC-Al blister koji sadrži 4 kapsule, meke.

Intermedijerno pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 7 blistera (ukupno 28 kapsula, mekih). Spoljašnje pakovanje je višestruko i sastoji se od složive kartonske kutije koja sadrži 4 složive kartonske kutije intermedijernog pakovanja (ukupno 112 kapsula, mekih) i Uputstva za lek.

Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom)

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.