Vidaza
azacitidin
UPUTSTVO ZA LEK
Uputstvo sačuvajte. Može biti potrebno da ga ponovo pročitate.
Ako imate dodatnih pitanja, obratite se svom lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.
Ovaj lek propisan je samo Vama i ne smete ga davati drugima. Može da im škodi, čak i kada imaju iste znake bolesti kao i Vi.
Ukoliko Vam se javi bilo koje neželјeno dejstvo, obratite se Vašem lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uklјučuje i bilo koje neželјeno dejstvo koje nije navedeno u ovom uputstvu. Vidite odelјak 4.
Šta je lek Vidaza i čemu je namenjen
Šta treba da znate pre nego što primite lek Vidaza
Kako se primenjuje lek Vidaza
Moguća neželjena dejstva
Kako čuvati lek Vidaza
Sadržaj pakovanja i ostale informacije
Vidaza je lek protiv raka i pripada grupi lekova koji se zovu „antimetaboliti“. Lek Vidaza sadrži aktivnu supstancu azacitidin.
Vidaza se koristi kod odraslih pacijenata kod kojih nije moguća transplantacija matičnih ćelija, za lečenje:
mijelodisplastičnih sindroma (MDS) visokog rizika
hronične mijelomonocitne leukemije (CMML)
akutne mijeloidne leukemije (AML)
To su bolesti koje utiču na koštanu srž i mogu uzrokovati probleme sa stvaranjem normalnih krvnih ćelija.
Vidaza deluje tako što sprečava rast ćelija raka. Azacitidin se sjedinjuje sa genetičkim materijalom ćelija (ribonukleinskom kiselinom (RNK) i deoksiribonukleinskom kiselinom (DNK)). Smatra se da deluje tako što menja način na koji se geni u ćelijama “uključuju” i “isključuju” kao i ometanjem stvaranja nove RNK i DNK. Pretpostavlja se da takvo delovanje ispravlja nepravilnosti u sazrevanju i rastu mladih krvnih ćelija u koštanoj srži koje uzrokuju mijelodisplastične poremećaje i ubija ćelije raka kod leukemije.
Ako imate nekih pitanja o tome kako deluje lek Vidaza ili zašto Vam je propisana, obratite se svom lekaru ili medicinskoj sestri.
ako ste alergični (preosetljivi) na azacitidin ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6).
ako imate uznapredovali maligni tumor jetre.
ako dojite.
Razgovarajte sa svojim lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom pre nego što primite lek Vidaza:
ako imate smanjen broj krvnih pločica, crvenih ili belih krvnih zrnaca
ako imate oboljenje bubrega
ako imate oboljenje jetre
ako ste bilo kada imali srčanu bolest ili srčani udar ili bilo kakvu plućnu bolest.
Testovi krvi
Pre započinjanja primene leka Vidaza biće Vam proverena krvna slika i na početku svakog perioda lečenja (takozvanog ciklusa), a u svrhu provere da li imate dovoljan broj krvnih ćelija i da li Vaša jetra i bubrezi rade normalno.
Primena leka Vidaza se ne preporučuje kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina.
Kažite svom lekaru ili farmaceutu ako uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove. To je zbog toga što lek Vidaza može uticati na delovanje drugih lekova. Isto tako i drugi lekovi mogu uticati na delovanje leka Vidaza.
Trudnoća
Ne smete da koristite lek Vidaza tokom trudnoće, jer može štetno delovati na plod. Koristite efikasna kontraceptivna sredstva u toku lečenja i 3 meseca nakon lečenja. Ako u toku lečenja zatrudnite, odmah o tome obavestite svog lekara.
Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.
Dojenje
Tokom lečenja lekom Vidaza ne smete dojiti. Nije poznato da li se ovaj lek izlučuje u majčino mleko.
Plodnost
Muškarci ne bi smeli začeti dete tokom lečenja lekom Vidaza. Koristite efikasan metod kontracepcije u toku lečenja i 3 meseca nakon lečenja ovim lekom.
Ako želite da deponujete spermu pre početka lečenja, posavjetujte se o tome sa svojim lekarom.
Nemojte da vozite, koristite alate ili upravljate mašinama ukoliko se kod Vas javi neželjeno dejstvo kao što je umor.
Pre nego što Vam da lek Vidaza, lekar će Vam dati lek za sprečavanje mučnine i povraćanja na početku svakog ciklusa lečenja.
Preporučena doza je 75 mg/m2 površine tela. Lekar će odrediti Vašu dozu ovog leka u zavisnosti od Vašeg opšteg stanja, visine i telesne mase. Takođe će proveravati kako napreduje Vaše lečenje i možda će, ako bude potrebno, promeniti Vašu dozu.
Lek Vidaza se primenjuje svakog dana tokom nedelju dana, nakon čega sledi pauza od 3 nedelje. Ovaj ciklus lečenja se ponavlja svake četiri nedelje. Uobičajeno je da primite najmanje 6 ciklusa lečenja.
Ovaj lek će Vam dati lekar ili medicinska sestra, kao injekciju potkožno (supkutano). Injekcija se može davati supkutano u nadlakticu, butinu ili trbuh.
Ako imate bilo kakvih pitanja o upotrebi ovog leka pitajte svog lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru.
Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželјena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.
Ostala neželjena dejstva uključuju:
smanjen broj crvenih krvnih zrnaca (anemija); možete se osećati umorno i biti bledi
smanjen broj belih krvnih zrnaca; može biti praćen groznicom, a takođe možete biti podložniji infekcijama
smanjen broj krvnih pločica (trombocitopenija); skloniji ste krvarenju i modricama
zatvor, proliv, mučnina, povraćanje
pneumonija
bol u grudima, otežano disanje
iscrpljenost (umor)
reakcija na mestu primene uključujući crvenilo, bol ili kožnu reakciju
gubitak apetita
bolovi u zglobovima
modrice
osip
crvene ili ljubičaste mrlje ispod kože
bol u trbuhu (abdominalni bol)
svrab
groznica
bol u nosu i grlu
vrtoglavica
glavobolja
poteškoće sa spavanjem (nesanica)
krvarenje iz nosa (epistaksa)
bolovi u mišićima
slabost (astenija)
gubitak telesne mase
niske vrednosti kalijuma u krvi.
krvarenje u glavi
infekcija krvi izazvana bakterijama (sepsa); može nastati zbog niskih vrednosti belih krvnih zrnaca u krvi
depresija koštane srži; može dovesti do sniženja broja crvenih krvnih zrnaca, belih krvnih zrnaca i krvnih pločica
anemija sa smanjenim vrednostima crvenih krvnih zrnaca, belih krvnih zrnaca i krvnih pločica
urinarne infekcije
virusne infekcije koje prouzrokuje herpes virus koji se ispoljava pojavom mehurića na koži i sluznici
krvarenje desni, krvarenje u želucu ili crevima, krvarenje hemoroida (šuljeva), krvarenje u oku, krvarenje ispod kože ili u koži (hematom)
krv u urinu
čirevi na usnama ili jeziku
promene kože na mestu primene koje uključuju oticanje, tvrdu izbočinu, modrice, krvarenje u koži (hematom), osip, svrab i promene boje kože
crvenilo kože
infekcije kože (celulitis)
infekcije nosa i grla ili bol u grlu
bol ili curenje iz nosa ili sinusa (sinuzitis)
visok ili nizak krvni pritisak (hipertenzija ili hipotenzija)
nedostatak daha u naporu
bol u grlu i grkljanu
loše varenje
letargija
opšte loše osećanje
uznemirenost
konfuznost (smetenost, zbunjenost)
gubitak kose
insuficijencija (slabost) bubrega
dehidratacija
belim naslagama obložen jezik, unutrašnje strane obraza i ponekad nepce, desni i krajnici (oralna gljivična infekcija)
nesvestica
pad krvnog pritiska tokom stajanja (ortostatska hipotenzija) koji dovodi do vrtoglavice kod ustajanja ili sedanja
pospanost, omamljenost (somnolencija)
krvarenje zbog katetera
bolest koja zahvata creva što može dovesti do groznice, povraćanja i bolova u trbuhu (divertikulitis)
tečnost oko pluća (pleuralni izliv)
drhtanje (jeza)
grčevi u mišićima
izdignuti osip na koži praćen svrbom (urtikarija)
nakupljanje tečnosti oko srca (perikardijalna efuzija)
alergijska reakcija (reakcija preosetljivosti)
drhtavica
insuficijencija (slabost) jetre
velike, tamnoljubičaste, odignute, bolne mrlje na koži praćene groznicom
bolni čirevi na koži (gangrenozna pioderma)
suvi kašalj
bezbolno oticanje vrhova prstiju (tzv. "maljičasti prsti")
sindrom lize tumora – metabolička komplikacija koja se može javiti u toku lečenja raka, a nekad čak i bez lečenja. Ove komplikacije su izazvane produktima izumirućih ćelija raka i mogu da uključuju sledeće: promene u biohemijskim nalazima krvi, povišena koncentracija kalijuma, fosfora, mokraćne kiseline i snižena koncentracija kalcijuma što posledično vodi do promena u funkciji bubrega, promena u otkucajima srca (poremećaja srčanog ritma), epileptičnih napada, a nekad i do smrti.
infekcija dubljih slojeva kože, koja se brzo širi, oštećuje kožu i tkivo, i koja može biti životno ugrožavajuća (nekrotizirajući fasciitis)
Prijavlјivanje neželјenih reakcija
Ukoliko Vam se ispolјi bilo koja neželјena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uklјučuje i svaku moguću neželјenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavlјivanjem neželјenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželјene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):
Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu
Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs
Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.
Ne smete koristiti lek Vidaza posle isteka roka upotrebe naznačenog na bočici i spoljašnjem pakovanju nakon „Važi do:”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.
Za čuvanje leka Vidaza odgovorni su Vaš lekar, farmaceut ili medicinska sestra. Oni su takođe odgovorni za pripremu leka i korektno odlaganje neiskorišćenog leka.
Neotvorene bočice ovog leka: nema posebnih uslova čuvanja.
Za trenutnu upotrebu
Kada je suspenzija pripremljena treba je primeniti unutar 45 minuta.
Za odloženu upotrebu
Ako je suspenzija leka Vidaza pripremljena s vodom za injekcije koja nije bila ohlađena u frižideru, suspenzija se mora odmah nakon rekonstitucije staviti u frižider (2 °C do 8 °C) i u frižideru se može čuvati maksimalno 8 sati.
Ako je suspenzija leka Vidaza pripremljena s vodom za injekcije koja je bila ohlađena u frižideru (2 °C do 8
°C), suspenzija se mora odmah nakon rekonstitucije staviti u frižider (2 °C do 8 °C) i u frižideru se može čuvati maksimalno 22 sata.
Pre primene suspenziju treba ostaviti da odstoji do 30 minuta, kako bi se dostigla sobna temperatura (20 °C do 25 °C).
Ako su u suspenziji prisutne velike čestice, suspenziju treba odbaciti.
Aktivna supstanca je azacitidin: 1 bočica sadrži 100 mg azacitidina. Nakon rekonstitucije sa 4 mL vode za injekcije, suspenzija sadrži 25 mg/mL azacitidina.
Pomoćna supstanca je manitol (E421).
Beo, liofilizirani prašak.
Unutrašnje pakovanje: bezbojna staklena bočica (staklo tip I) sa 100 mg azacitidina, zatvorena butilnim elastomernim čepom i aluminijumskim prstenom sa polipropilenskim poklopcem.
Spoljašnje pakovanje: složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna bočica i Uputstvo za lek.
BENIFARM D.O.O., Beograd, Vlade Ilića 1
CELGENE EUROPE LIMITED, 1 Longwalk Road, Stockley Park, Uxbridge, Velika Britanija
CELGENE DISTRIBUTION B.V., Winthontlaan 6 N, Utrecht, Holandija
Napomena: Štampano Uputstvo za lek u konkretnom pakovanju leka mora jasno da označi onog proizvođača koji je odgovoran za puštanje u promet upravo te serije leka, tj. da navede samo tog proizvođača, a ostale da izostavi.
Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.
------------------------------------------------------------------------------------------------
SLEDEĆE INFORMACIJE NAMENJENE SU ISKLЈUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA
Lek Vidaza je indikovan za lečenje odraslih pacijenata kod kojih nije moguća transplantacija hematopoeznih matičnih ćelija (HSCT), a koji boluju od:
mijelodisplastičnih sindroma (MDS) srednjeg 2 ili visokog rizika, prema međunarodnom prognostičkom numeričkom sistemu rangiranja (International Prognostic Scoring System - IPSS)
hronične mijelomonocitne leukemije (CMML) sa 10-29% blasta u koštanoj srži bez mijeloproliferativnog poremećaja
akutne mijeloidne leukemije (AML) sa 20-30 % blasta i displazijom više loza, prema klasifikaciji Svetske zdravstvene organizacije (SZO)
AML sa >30% blasta u koštanoj srži, prema klasifikaciji SZO.
Terapiju lekom Vidaza treba započeti i pratiti pod nadzorom lekara koji ima iskustva u primeni hemioterapije. Pacijentima treba dati antiemetike kao premedikaciju radi prevencije mučnine i povraćanja.
Doziranje
Za sve pacijente, bez obzira na početne hematološke laboratorijske vrednosti, preporučena početna doza za prvi ciklus lečenja je 75 mg/m2 površine tela na dan, a primenjuje se supkutano tokom 7 dana, nakon čega sledi pauza od 21 dan (28-dnevni ciklus lečenja).
Preporučuje se lečenje pacijenata u najmanje 6 ciklusa. Lečenje treba nastaviti sve dok pacijent pokazuje dobar odgovor ili do pojave znakova progresije bolesti.
Kod pacijenata treba pratiti hematološki odgovor/toksičnost i bubrežnu toksičnost (videti odeljak: „Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka”); može biti potrebno odložiti započinjanje sledećeg ciklusa ili smanjiti dozu kao što je opisano u daljem tekstu.
Laboratorijska ispitivanja
Testove funkcije jetre, određivanje serumskog kreatinina i serumskih bikarbonata treba izvršiti pre početka lečenja i pre svakog ciklusa lečenja. Kompletnu krvnu sliku treba proveriti pre početka lečenja, a tokom lečenja
onoliko često koliko je potrebno za praćenje terapijskog odgovora i toksičnosti, ali najmanje pre svakog ciklusa lečenja.
Prilagođavanje doze zbog hematološke toksičnosti
Hematološka toksičnost se definiše kao najniža vrednost dostignuta u datom ciklusu (nadir) ako je broj trombocita
50,0 x 109/L i/ili ako je apsolutni broj neutrofila (ANC) 1 x 109/L.
Oporavak se definiše kao porast ćelijskih linija kod kojih je uočena hematološka toksičnost najmanje na zbir nadira i polovine razlike početne i vrednosti nadira (tj. krvna slika u oporavku ≥ nadir + (0,5 x [početna vrednost –
nadir]).
Pacijenti koji nemaju smanjene vrednosti početne krvne slike (tj. leukociti (WBC) ≥ 3,0 x 109L ili ANC ≥ 1,5 x 109L ili trombociti ≥ 75,0 x 109L) pre početka prvog lečenja.
Ako se nakon primene leka Vidaza pojavi hematološka toksičnost sledeći ciklus lečenja treba odložiti sve dok se ne poprave vrednosti trombocita i ANC vrednosti. Ako je oporavak postignut u roku od 14 dana, nije potrebno prilagođavanje doze. Međutim, ako oporavak nije postignut u roku od 14 dana, dozu treba smanjiti prema sledećoj tabeli. Nakon prilagođavanja doze trajanje ciklusa treba da se vrati na 28 dana.
Vrednosti nadira | % doze u sledećem ciklusu, ako oporavak* nije postignut u roku od 14 dana | |
ANC (x 109/L) | trombociti (x 109/L) | |
≤ 1,0 | ≤ 50,0 | 50% |
> 1,0 | > 50,0 | 100 % |
*Oporavak = vrednost ≥ nadir + (0,5 x [početna vrednost –nadir])
Pacijenti koji imaju smanjene vrednosti početne krvne slike (tj. leukociti (WBC) < 3,0 x 109/L ili ANC <1,5 x 109/L ili trombociti < 75,0 x 109/L) pre početka prvog lečenja
Sledeći ciklus ne treba odlagati i dozu ne treba prilagođavati ako je nakon primene leka Vidaza smanjenje vrednosti leukocita ili ANC-a ili trombocita u odnosu na vrednosti pre početka lečenja 50% ili veće od 50%, ali uz poboljšanje diferencijacije bilo koje ćelijske linije.
Ako je smanjenje vrednosti leukocita ili ANC-a ili trombocita veće od 50% u odnosu na vrednosti pre početka lečenja i pri tome nema poboljšanja u diferencijaciji ćelijske linije, sledeći ciklus lečenja lekom Vidaza treba odložiti sve dok se vrednosti trombocita i ANC-a ne poprave. Ako je oporavak postignut u roku od 14 dana nije potrebno prilagođavanje doze. Međutim, ako oporavak nije postignut u roku od 14 dana, treba odrediti celularnost koštane srži. Prilagođavanje doze nije potrebno ako je celularnost koštane srži > 50%. Ako je celularnost koštane srži ≤ 50% lečenje treba odložiti i dozu smanjiti prema sledećoj tabeli:
Celularnost koštane srži | % doze u sledećem ciklusu ako oporavak nije postignut u roku od 14 dana | |
oporavak* ≤ 21 dan | oporavak* > 21 dan | |
15-50 % | 100% | 50% |
< 15 % | 100% | 33% |
*Oporavak = vrednost ≥ nadir + (0,5 x [početna vrednost –nadir])
Nakon prilagođavanja doze trajanje ciklusa treba da se vrati na 28 dana. Posebne populacije
Stariji pacijenti
Nisu preporučena posebna prilagođavanja doze kod starijih pacijenata. S obzirom na to da kod starijih pacijenata postoji veća verovatnoća da imaju smanjenu funkciju bubrega, bilo bi korisno pratiti funkciju bubrega.
Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega
Azacitidin se može primenjivati kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega bez prilagođavanja početne doze (videti odeljak: „Farmakokinetički podaci” iz Sažetka karakteristika leka). Ako dođe do neobjašnjivog smanjenja bikarbonata u serumu na vrednost ispod 20 mmol/L, u sledećem ciklusu dozu treba smanjiti za 50%. Ako dođe do neobjašnjivog povećanja serumskog kreatinina ili nivoa ureje u krvi (BUN) ≥ 2 puta iznad početne vrednosti i iznad gornje granice normalne vrednosti (ULN), sledeći ciklus treba odložiti sve dok se vrednosti ne vrate na normalnu ili početnu vrednost, a dozu u sledećem ciklusu lečenja treba smanjiti za 50% (videti odeljak: „Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka”).
Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre
Nisu sprovedena ispitivanja kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre (videti odeljak: „Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka”). Stanje pacijenata sa ozbiljnim oštećenjem jetre treba pažljivo pratiti zbog mogućih neželjenih dejstava. Pre početka lečenja kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre nisu preporučena posebna prilagođavanja početne doze; naknadne izmene doza treba zasnivati na hematološkim laboratorijskim vrednostima. Lek Vidaza je kontraindikovan kod pacijenata sa uznapredovalim malignim tumorima jetre (videti odeljke:
„Kontraindikacije” i „Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka”).
Pedijatrijski pacijenti
Bezbednost i efikasnost leka Vidaza kod dece uzrasta od 0 do 17 godina nije još ustanovljena. Nema podataka o
primeni kod dece.
Način primene
Rekonstituisanu Vidazu treba injicirati supkutano u nadlakticu, butinu ili abdomen. Mesto injiciranja treba menjati. Novu injekciju treba primeniti najmanje 2,5 cm od prethodnog mesta injiciranja i nikada na osetljivim, modrim, crvenim ili tvrdim mestima.
Suspenziju dobijenu nakon rekonstitucije ne treba filtrirati. Za uputstvo o rekonstituciji leka pre primene videti odeljak: „Posebne mere opreza pri „odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom) ”.
Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku: „Lista pomoćnih supstanci”.
Uznapredovali maligni tumori jetre (videti odeljak: „Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka”). Dojenje (videti odeljak: „Plodnost, trudnoća i dojenje”).
Hematološka toksičnost
Lečenje azacitidinom je udruženo sa anemijom, neutropenijom i trombocitopenijom, naročito tokom prva dva ciklusa (videti odeljak: „Neželjena dejstva”). Kompletnu krvnu sliku treba proveriti kad je potrebno pratiti odgovor i toksičnost, ali najmanje pre svakog ciklusa lečenja. Nakon primene preporučene doze za prvi ciklus, dozu za sledeći ciklus treba smanjiti ili primenu leka odložiti na osnovu vrednosti nadira i hematološkog odgovora (videti odeljak: „Doziranje i način primene”). Pacijente treba uputiti da što pre prijave povišenje telesne temperature. Pacijentima i lekarima takođe se savetuje da obrate pažnju na znake i simptome krvarenja.
Oštećena funkcija jetre
Nisu sprovedena ispitivanja kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre. Prijavljeni su izveštaji o pojavi progresivne hepatičke kome i smrti kod pacijenata sa opsežnim metastatskim tumorom tokom lečenja azacitidinom, pogotovo kod pacijenata sa početnim serumskim albuminom < 30 g/L. Azacitidin je kontraindikovan kod pacijenata sa uznapredovalim malignim tumorima jetre (videti odeljak:
„Kontraindikacije”).
Oštećena funkcija bubrega
Prijavljeni su izveštaji o bubrežnim abnormalnostima u rasponu od povišenih vrednosti serumskog
kreatinina do insuficijencije bubrega i smrti kod pacijenata lečenih intravenski azacitidinom u kombinaciji sa drugim hemioterapijskim lekovima. Dodatno, kod pet pacijenata sa hroničnom mijeloidnom leukemijom (CML) lečenih azacitidinom i etoposidom, zabeležena je pojava bubrežne tubularne acidoze, koja je definisana na osnovu pada serumskih bikarbonata na < 20 mmol/L u kombinaciji s baznom reakcijom urina i hipokalemijom (serumski kalijum < 3 mmol/L). Ako dođe do neobjašnjivog smanjenja serumskih bikarbonata (< 20 mmol/L) ili povišenja serumskog kreatinina ili BUN-a potrebno je smanjiti dozu ili odložiti primenu (videti odeljak: „Doziranje i način primene”).
Pacijente treba upozoriti da lekaru odmah prijave oliguriju ili anuriju.
Iako nisu uočene klinički značajne razlike u učestalosti neželjenih reakcija između ispitanika sa normalnom funkcijom bubrega i onih s oštećenom funkcijom bubrega, pacijente sa oštećenom funkcijom bubrega treba pažljivo pratiti na pojavu toksičnosti jer se azacitidin i/ili njegovi metaboliti prvenstveno izlučuju putem bubrega (videti odeljak: „Doziranje i način primene”).
Laboratorijska ispitivanja
Testove funkcije jetre, određivanje serumskog kreatinina i serumskog bikarbonata treba izvršiti pre početka lečenja i pre svakog ciklusa lečenja. Kompletnu krvnu sliku treba proveriti pre početka lečenja, a tokom lečenja
onoliko često koliko je potrebno za praćenje terapijskog odgovora i toksičnosti, ali najmanje pre svakog ciklusa lečenja, videti takođe odeljak: „Neželjena dejstva”.
Bolesti srca i pluća
Pacijenti sa anamnezom teške kongestivne insuficijencije srca, klinički nestabilne bolesti srca ili bolesti pluća bili su isključeni iz glavnih registracionih ispitivanja (AZA PH GL 2003 CL 001 i AZA-AML-001) pa stoga bezbednost i efikasnost azacitidina kod takvih pacijenata nije utvrđena. Noviji podaci iz kliničkog ispitivanja kod pacijenata sa kardiovaskularnom ili plućnom bolešću u anamnezi pokazali su značajno povišenu incidencu srčanih događaja pri upotrebi azacitidina (videti odeljak: „Neželjena dejstva”). Stoga se savetuje oprez kad se azacitidin propisuje ovim pacijentima. Treba razmotriti kardiopulmonalnu procenu pre i tokom lečenja.
Nekrotizirajući fasciitis
Kod pacijenata lečenih lekom Vidaza prijavljen je nekrotizirajući fasciitis, uključujući i smrtne slučajeve. Kod pacijenata kod kojih se razvije nekrotizirajući fasciitis, terapiju lekom Vidaza treba prekinuti i brzo započeti odgovarajuće lečenje.
Sindrom lize tumora
Pacijenti sa rizikom od sindroma lize tumora su oni koji imaju veliko opterećenje tumorima pre lečenja. Ove pacijente treba pažljivo pratiti i preduzeti mere opreza.
Na osnovu podataka in vitro ispitivanja utvrđeno je da metabolizam azacitidina nije posredovan izoenzimima citohroma P450 (CYPs), UDP-glukuronozil transferazama (UGTs), sulfotransferazama (SULTs) i glutation transferazama (GSTs); stoga su in vivo interakcije povezane sa tim metabolišućim enzimima malo verovatne.
Klinički značajni inhibitorni ili induktivni efekti azacitidina na enzime citohroma P450 malo su verovatni (videti odeljak: „Farmakokinetički podaci” iz Sažetka karakteristika leka).
Ispitivanja kliničkih interakcija sa azacitidinom nisu rađena.
Žene koje mogu da rađaju/kontracepcija kod muškaraca i žena
Žene koje mogu da rađaju i muškarci treba da koristite efikasna kontraceptivna sredstva u toku lečenja i 3 meseca nakon lečenja.
Trudnoća
Nema odgovarajućih podataka o primeni azacitidina kod trudnica. Ispitivanja na miševima su pokazala reproduktivnu toksičnost (videti odeljak: „Pretklinički podaci o bezbednosti leka” iz Sažetka karakteristika leka). Potencijalni rizik za ljude je nepoznat. Na osnovu podataka prikupljenih iz ispitivanja na životinjama i zbog mehanizma delovanja, azacitidin ne bi trebalo primenjivati tokom trudnoće, naročito tokom prva tri meseca, osim kada je to neophodno. Prednosti lečenja treba proceniti u odnosu na mogući rizik za fetus u svakom pojedinačnom slučaju.
Dojenje
Nije poznato da li se azacitidin/metaboliti izlučuju u majčino mleko. Zbog mogućih ozbiljnih štetnih dejstava na odojče azacitidin je kontraindikovan u periodu dojenja.
Plodnost
Nema podataka o uticaju azacitidina na plodnost kod ljudi. Zabeleženi su štetni uticaji azacitidina na plodnost mužjaka kod životinja (videti odeljak: „Pretklinički podaci o bezbednosti leka” iz Sažetka karakteristika leka). Muškarce treba upozoriti da ne bi smeli začeti dete tokom lečenja, kao i da za vreme lečenja i tri meseca nakon njega moraju primjenjivati efikasnu kontracepciju. Pre početka lečenja muške pacijente treba informisati da potraže savet o deponovanju sperme.
Azacitidin ima mali ili umeren uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Pri primeni azacitidina zabeležen je umor. Zbog toga se preporučuje oprez prilikom upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama.
Sažetak bezbednosnog profila
Odrasla populacija sa MDS, CMML i AML (20-30 % blasta u koštanoj srži)
Neželjena dejstva za koja se smatra da su možda ili verovatno povezana sa primenom leka Vidaza pojavila su se kod 97% pacijenata.
Najčešća ozbiljna neželjena dejstva zabeležena u pivotalnoj studiji (AZA PH GL 2003 CL 001 bile su febrilna neutropenija (8,0%) i anemija (2,3%), koje su takođe prijavljene i u dodatnim studijama (CALGB 9221 i CALGB 8921). Druga ozbiljna neželjena dejstva iz ove 3 studije uključivala su infekcije kao što su neutropenijska sepsa (0,8%) i pneumonija (2,5%) (neke sa smrtnim ishodom), trombocitopenija (3,5%), reakcije preosetljivosti (0,25%) i hemoragijski događaji (npr. moždano krvarenje [0,5%], gastrointestinalno krvarenje [0,8%] i intrakranijalno krvarenje [0,5%]).
Najčešće prijavljena neželjena dejstva kod lečenja azacitidinom bile su hematološke reakcije (71,4%) uključujući trombocitopeniju, neutropeniju i leukopeniju (najčešće 3.-4. stepena), gastrointestinalni poremećaji (60,6%) uključujući mučninu, povraćanje (najčešće 1.-2. stepena) ili reakcije na mestu primene (77,1%; najčešće 1.-2. stepena).
Odrasla populacija starosti 65 godina ili više sa AML sa >30 % blasta u koštanoj srži
Najčešća ozbiljna neželjena dejstva (≥ 10 %) zabeležena u studiji AZA-AML-001 u grupi lečenoj azacitidinom uključivala su febrilnu neutropeniju (25,0 %), pneumoniju (20,3 %) i pireksiju (10,6 %). Druga manje često zabeležena ozbiljna neželjena dejstva u grupi lečenoj azacitidinom uključivala su sepsu (5,1 %), anemiju (4,2 %), neutropenijsku sepsu (3,0 %), infekciju urinarnog trakta (3,0 %), trombocitopeniju (2,5 %), neutropeniju (2,1 %), celulitis (2,1 %), vrtoglavicu (2,1 %) i dispneju (2,1 %).
Najčešća zabeležena (≥ 30 %) neželjena dejstva uz lečenje azacitidinom bila su gastrointestinalni događaji, uključujući konstipaciju (41,9 %), mučninu (39,8 %) i proliv (36,9 %), (obično 1.-2. stepena), opšte poremećaje i reakcije na mestu primene uključujući pireksiju (37,7 %; obično 1.-2. stepena) i hematološke događaje, koji su uključivali febrilnu neutropeniju (32,2 %) i neutropeniju (30,1 %), (obično 3.-4. stepena).
Tabelarni prikaz neželjenih dejstava
Tabela 1 koja sledi sadrži neželjena dejstva nastala tokom primene azacitidina, koja su zabeležena tokom glavnih kliničkih studija za MDS i AML i postmarketinškog praćenja.
Učestalost neželjenih dejstava definisana je kako sledi: veoma česta (≥ 1/10), česta (≥ 1/100 do < 1/10), povremena (≥ 1/1000 do < 1/100), retka (≥ 1/10000 do < 1/1000), veoma retka (< 1/10000), nepoznate učestalosti (ne može se proceniti na osnovu raspoloživih podataka). U okviru svake grupe učestalosti neželjena dejstva su navedena od najozbiljnijih do najblažih. Neželjena dejstva su u tabeli u nastavku prikazana prema najvećoj učestalosti zabeleženoj u bilo kojoj od glavnih kliničkih studija.
Klase sistema organa | Veoma česta | Česta | Povremena | Retka | Nepoznate učestalosti |
Infekcije i infestacije | pneumonija*, (uključujući bakterijsku, virusnu i gljivičnu), nazofaringitis | sepsa* (uključujući bakterijsku, virusnu i gljivičnu), neutropenijska sepsa*, infekcija disajnih puteva (uključuje gornje disajne puteve i bronhitis), infekcija mokraćnih puteva, celulitis, divertikulitis, oralna gljivična infekcija, sinuzitis, faringitis, rinitis, herpes simplex, kožna infekcija | nekrotiziraju ći fasciitis* | ||
Poremećaji krvi i limfnog sistema | febrilna neutropenija*, neutropenija, leukopenija, trombocitopenija anemija | pancitopenija*, depresija koštane srži | |||
Poremećaji imunskog sistema | reakcije preosetljivos ti | ||||
Poremećaji metabolizma i ishrane | anoreksija, smanjen apetit, hipokalemija | dehidracija | sindrom lize tumora | ||
Psihijatrijski poremećaji | nesanica | konfuzno stanje, anksioznost | |||
Poremećaji nervnog sistema | vrtoglavica, glavobolja | Intrakranijalno krvarenje*, sinkopa, somnolencija, letargija | |||
Poremećaji oka | krvarenje u oku, krvarenje konjunktive | ||||
Kardiološki poremećaji | perikardijalna efuzija | ||||
Vaskularni poremećaji | hipotenzija*, hipertenzija, ortostatska |
hipotenzija, hematom | |||||
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji | dispneja, epistaksa | pleuralni izliv, dispnea u naporu, faringolaringealni bol | intersticijalna bolest pluća | ||
Gastrointestinalni poremećaji | proliv, povraćanje, konstipacija, mučnina, abdominalni bol (uključuje nelagodnost u gornjem delu i abdomenu) | gastrointestinalno krvarenje* (uključuje krvarenje u ustima), krvarenje iz hemoroida, stomatitis, krvarenje iz gingiva, dispepsija | |||
Hepatobilijarni poremećaji | insuficijencij a jetre*, progresivna hepatička koma | ||||
Poremećaji kože i potkožnog tkiva | petehije, svrab, (uključujući generalizovani) osip, ekhimoze | purpura, alopecija, urtikarija, eritem, makularni osip | akutna febrilna neutrofilna dermatoza, gangrenozna pioderma | ||
Poremećaji mišićno- koštanog sistema i vezivnog tkiva | artralgija, mišićno- koštani bol (uključuje bol u leđima, kostima i ekstremitetima) | mišićni spazmi, bol u mišićima, | |||
Poremećaji bubrega i urinarnog sistema | insuficijencija bubrega*, hematurija, povišen nivo serumskog kreatitnina | renalna tubularna acidoza | |||
Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene | pireksija*, umor, astenija, bol u grudima, crvenilo na mestu primene, bol na mestu primene, reakcija na mestu primene (nespecifična) | modrica, hematom, induracija, osip, svrab, inflamacija, depigmentacija, čvorići, krvarenje (na mestu primene), slabost, jeza, krvarenje na mestu katetera | nekroza na mestu primene | ||
Ispitivanja | smanjenje telesne mase |
* Retko su prijavljeni slučajevi sa smrtnim ishodom.
Opis izabranih neželjenih dejstava
Hematološke neželjene reakcije
Najčešće prijavljene (≥ 10%) hematološke neželjene reakcije udružene sa primenom azacitidina uključuju anemiju, trombocitopeniju, neutropeniju, febrilnu neutropeniju i leukopeniju, obično 3. i 4. stepena. Najveći rizik za pojavu tih događaja postoji tokom prva dva ciklusa, nakon čega se javljaju sa manjom učestalošću kod pacijenata kod kojih je primećen oporavak hematološke funkcije. Većina hematoloških neželjenih reakcija rešava se rutinskim praćenjem kompletne krvne slike i odgađanjem primene azacitidina u sledećem ciklusu i, ako je potrebno, profilaktičkom primenom antibiotika i/ili stimulišućeg faktora rasta (npr. G-CSF) kod neutropenije i transfuzije
kod anemije ili trombocitopenije.
Infekcije
Mijelosupresija može dovesti do neutropenije i povećanog rizika za infekcije. Kod pacijenata koji su primali azacitidin prijavljene su ozbiljne neželjene reakcije kao što je sepsa, uključujući neutropenijsku sepsu i pneumoniju, od kojih su neke bile sa smrtnim ishodom. Infekcije se mogu suzbiti primenom anti-infektiva i stimulišućeg faktora rasta (npr. G-CSF) kod neutropenije.
Krvarenje
Krvarenje se može javiti kod pacijenata koji primaju azacitidin. Prijavljeni su slučajevi ozbiljnih neželjenih reakcija kao što su gastrointestinalna krvarenja i moždana krvarenja. Pacijente treba nadzirati kako bi se primetili znaci i simptomi krvarenja, a posebno treba nadzirati one pacijente kod kojih je pre početka lečenja postojala trombocitopenija i one kod kojih se razvila tokom lečenja.
Preosetljivost
Kod pacijenata lečenih azacitidinom prijavljene su ozbiljne reakcije preosetljivosti. U slučaju reakcije nalik na anafilaksiju lečenje azacitidinom treba odmah prekinuti i započeti odgovarajuće simptomatsko lečenje.
Neželjene reakcije na koži i potkožnom tkivu
Većina neželjenih reakcija na koži i potkožnom tkivu povezana je s mestom primene. Ni jedna od tih neželjenih reakcija nije dovela do obustavljanja primene azacitidina niti do smanjenja doza u glavnim studijama. Većina neželjenih reakcija pojavila se tokom prva dva ciklusa, sa tendencijom smanjenja u sledećim ciklusima. Neželjene reakcije na potkožnom tkivu kao što su osip/inflamacije/svrab na mestu primene i osip, eritem i lezija na koži, mogu zahtevati istovremenu primenu lekova kao što su antihistaminici, kortikosteroidi i nesteroidni antiinflamatorni lekovi (NSAID). Ove reakcije na koži treba razlikovati od infekcija mekih tkiva koje se nekada javljaju na mestu primene. Infekcije mekih tkiva, uključujući celulitis i nekrotizirajući fasciitis koji u retkim slučajevima može dovesti do smrti, prijavljene su kod primene azacitidina u post marketinškom okruženju. Za kliničko zbrinjavanje infekcija kao neželjenih reakcija, videti odeljak : „Neželjena dejstva” , Infekcije.
Gastrointestinalne neželjene reakcije
Najčešće prijavljivane gastrointestinalne neželjene reakcije koje su udružene sa primenom azacitidina su konstipacija, proliv, mučnina i povraćanje. Te neželjene reakcije su lečene simptomatski, antiemeticima kod mučnine i povraćanja, antidijaroicima kod proliva i laksativima i/ili agensima koji omekšavaju stolicu kod konstipacije.
Neželjene reakcije bubrega i urinarnog sistema
Kod pacijenata lečenih azacitidinom prijavljeni su renalni poremećaji, koji su se kretali od povišenih vrednosti serumskog kreatinina i hematurije do renalne tubularne acidoze, renalne insuficijencije i smrti (videti odeljak:
„Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka”).
Hepatičke neželjene reakcije
Kod pacijenata sa opsežnim metastatskim tumorom tokom lečenja azacitidinom prijavljeni su insuficijencija jetre, progresivna hepatička koma i smrt (videti odeljak: „Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka”).
Kardiološki događaji
Podaci iz kliničkog ispitivanja koje je dopustilo uključivanje pacijenata s kardiovaskularnom ili plućnom bolešću u anamnezi pokazali su statistički značajno povećanje srčanih događaja kod pacijenata sa novodijagnostifikovanom AML koji su bili lečeni azacitidinom (videti odeljak: „Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka”).
Starija populacija
Dostupni podaci o bezbednosti primene azacitidina kod pacijenata starosti ≥85 godina (sa 14 [5,9%] pacijenata starosti ≥85 godina u studiji AZA-AML-001) su ograničeni.
Prijavlјivanje neželјenih reakcija
Prijavlјivanje sumnji na neželјene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželјene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):
Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu
Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija
faks: +381 (0)11 39 51 131
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs
Tokom kliničkih ispitivanja prijavljen je jedan slučaj predoziranja azacitidinom. Nakon primene pojedinačne intravenske doze od približno 290 mg/m2, gotovo 4 puta veće od preporučene početne doze, kod pacijenta su se pojavili proliv, mučnina i povraćanje.
U slučaju predoziranja pacijentu treba proveriti krvnu sliku i ako je potrebno primeniti suportivno lečenje. Nema poznatog antidota za azacitidin.
Ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima osim sa lekovima koji su navedeni u odeljku: „Posebne mere opreza pri „odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom) ”.
Neotvorena bočica praška: 4 godine
Nakon rekonstitucije:
Dokazana je hemijska i fizička stabilnost rekonstituisanog leka tokom 45 minuta na temperaturi 25 ºC i 8 sati na temperaturi 2 ºC – 8 ºC, kada se lek Vidaza rekonstituiše vodom za injekcije koja nije čuvana u frižideru.
Rok upotrebe rekonstituisanog leka može se produžiti ukoliko se za rekonstituciju koristi voda za injekcije koja je čuvana u frižideru (2 ºC – 8 ºC).
Dokazana je hemijska i fizička stabilnost rekonstituisanog leka tokom 22 sata na temperature 2 ºC – 8 ºC, kada se lek Vidaza rekonstituiše vodom za injekcije koja je čuvana u frižideru (2 ºC – 8 ºC).
S mikrobiološke tačke gledišta, rekonstituisani lek treba upotrebiti odmah. Ako se ne upotrebi odmah, vreme i uslovi čuvanja pre upotrebe su odgovornost korisnika i ne bi trebalo da budu duži od 8 sati na temperaturi od 2 ºC do 8 ºC kada se za rekonstituciju upotrebljava voda za injekcije koja nije čuvana u frižideru ili ne duži od 22 sata kada se za rekonstituciju upotrebljava voda za injekcije koja je čuvana u frižideru (2 ºC do 8
ºC).
Neotvorena bočica
Lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.
Rekonstituisana suspenzija
Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije leka videti odeljak: „Rok upotrebe”.
Unutrašnje pakovanje: bezbojna staklena bočica (staklo tip I) sa 100 mg azacitidina, zatvorena butilnim elastomernim čepom i aluminijumskim prstenom sa polipropilenskim poklopcem.
Spoljašnje pakovanje: složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna bočica i Uputstvo za lek.
Preporuke za bezbedno rukovanje
Lek Vidaza je citotoksični lek pa je, kao i sa drugim potencijalno toksičnim jedinjenjima, pri rukovanju i pripremi suspenzije azacitidina potreban oprez. Treba primeniti postupke za pravilno rukovanje i odlaganje citostatika.
Ako rekonstituisani azacitidin dođe u dodir sa kožom, kožu treba odmah dobro oprati sapunom i vodom. Ako dođe u dodir sa sluznicama, sluznice treba odmah dobro isprati vodom.
Postupak rekonstitucije leka
Lek Vidaza se rekonstituiše vodom za injekcije. Rok upotrebe rekonstituisanog leka se može produžiti ako se rekonstitucija obavi vodom za injekcije koja je prethodno ohlađena u frižideru na 2 ºC – 8 ºC.
Detalji o čuvanju rekonstituisanog leka dati su u nastavku teksta.
Potrebno je pripremiti sledeći pribor:
Bočicu (bočice) azacitidina; bočicu (bočice) vode za injekcije; nesterilne hirurške rukavice; maramice natopljene alkoholom; injekcione špric(eve) od 5 mL sa iglom (iglama).
U špric treba uvući 4 mL vode za injekcije i osigurati da iz šprica bude istisnut sav vazduh.
Iglu šprica koji sadrži 4 mL vode za injekcije treba ubaciti kroz gumeni čep na vrhu bočice azacitidina i ubrizgati vodu za injekcije u bočicu.
Nakon uklanjanja šprica i igle bočicu treba energično protresti dok se ne dobije homogena, mutna suspenzija. Nakon rekonstitucije svaki mL suspenzije sadrži 25 mg azacitidina (100 mg/4 mL). Rekonstituisani lek je homogena, mutna suspenzija bez aglomerata. Suspenziju koja sadrži velike čestice ili aglomerate treba odbaciti. Suspenziju dobijenu nakon rekonstitucije ne treba filtrirati, jer se tako može ukloniti aktivna supstanca. Treba imati u vidu da neki adapteri, injekcioni dodaci i zatvoreni sistemi mogu sadržati filtere i iz tog razloga ih ne treba koristiti za primenu leka nakon rekonstitucije.
Gumeni čep treba obrisati i ubaciti novi špric sa iglom u bočicu. Bočicu treba okrenuti naopako pazeći da vrh igle bude ispod nivoa tečnosti. Klip treba povući unazad kako bi se u špric povukla količina leka potrebna za odgovarajuću dozu, pri čemu treba paziti da sav vazduh bude istisnut iz šprica. Špric sa iglom treba izvaditi iz bočice i odložiti iglu.
Novu supkutanu iglu (preporučena veličina 25 G) treba čvrsto pričvrstiti na špric. Pre davanja injekcije iz igle se ne sme istiskivati sadržaj kako bi se izbegle reakcije na mestu primene.
Kada je potrebno više od jedne bočice za pripremu suspenzije treba ponoviti sve navedene postupke.
Za doze koje zahtevaju više od 1 bočice, dozu treba jednako podeliti (npr. doza 150 mg = 6 mL, 2 šprica sa po 3
mL u svakom špricu). Zbog zadržavanja tečnosti u bočici i igli, može biti neizvodljivo izvući celokupnu količinu suspenzije iz bočice.
Sadržaj šprica za doziranje treba ponovo protresti neposredno pre primene.
Špric napunjen rekonstituisanom suspenzijom treba pre primene ostaviti da odstoji 30 minuta, kako bi se dostigla temperatura od oko 20 °C-25 °C. Ako protekne više od 30 minuta, suspenziju treba na odgovarajući način odbaciti i pripremiti novu dozu. Kako bi se ponovo resuspendovao sadržaj šprica, špric treba energično rotirati među dlanovima dok se ne dobije homogena mutna suspenzija. Suspenziju koja sadrži velike čestice ili aglomerate treba odbaciti.
Čuvanje rekonstituisanog leka
Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije leka videti odeljak: „Rok upotrebe”.
Izračunavanje pojedinačne doze
Ukupna doza prema površini tela (BSA) računa se na sledeći način: Ukupna doza (mg) = doza (mg/m2) x BSA (m2)
Sledeća tabela je priložena samo kao primer kako se izračunava pojedinačna doza azacitidina prema prosečnoj BSA vrednosti od 1,8 m2.
Doza mg/m2 (% preporučene početne doze ) | Ukupna doza prema BSA vrednosti od 1,8 m2 | Broj potrebnih bočica | Ukupni volumen rekonstituisane suspenzije |
75 mg/m2 (100 %) | 135 mg | 2 bočice | 5,4 mL |
37,5 mg/m2 (50 %) | 67,5 mg | 1 bočica | 2,7 mL |
25 mg/m2 (33 %) | 45 mg | 1 bočica | 1,8 mL |
Način primene
Rekonstituisan lek Vidaza treba injicirati supkutano iglom od 25 G u nadlakticu, butinu ili abdomen (iglu postaviti pod uglom od 45-90o).
Doze veće od 4 mL treba injicirati na dva različita mesta.
Mesto injiciranja treba menjati. Novu injekciju treba dati najmanje 2,5 cm od prethodnog mesta injiciranja i nikad na osetljivim, modrim, crvenim ili tvrdim mestima.
Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.