UPUTSTVO ZA LEK

Fludara

prašak za rastvor za injekciju/infuziju 50 mg

Pakovanje: ukupno 5 kom, bočica, 5 x 50 mg

Proizvođač: Bayer Pharma AG

Adresa: Muellerstrasse 178, Berlin, Nemačka

Nosilac dozvole: sanofi-aventis d.o.o.

Adresa: Španskih boraca 3/VI, 11 070 Beograd, Republika Srbija

Fludara 50 mg prašak za rastvor za injekciju/infuziju INN fludarabin

Pažljivo pročitajte ovo uputstvo, pre nego što počnete da koristite ovaj lek.

• Uputstvo sačuvajte. Može biti potrebno da ga ponovo pročitate.

• Ako imate dodatnih pitanja, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

• Ovaj lek propisan je Vama i ne smete ga davati drugima. Može da im škodi, čak i kada imaju iste znake bolesti kao i Vi.

• Ukoliko neko neželjeno dejstvo postane ozbiljno ili primetite neko neželjeno dejstvo koje nije navedeno u ovom uputstvu, molimo Vas da o tome obavestite svog lekara ili farmaceuta

U ovom uputstvu pročitaćete:

1. Šta je lek Fludara i čemu je namenjen

2. Šta treba da znate pre nego što uzmete lek Fludara

3. Kako se upotrebljava lek Fludara

4. Moguća neželjena dejstva

5. Kako čuvati lek Fludara

6. Dodatne informacije

1. ŠTA JE LEK Fludara I ČEMU JE NAMENJEN

   
   

   Lek Fludara je intravenska injekcija ili infuzija koja zaustavlja rast novih ćelija raka. Sve ćelije u organizmu deobom stvaraju nove ćelije poput njih samih. Lek Fludara ulazi u ćelije raka i zaustavlja njihovo dalje deljenje.

   
   

   Kod raka belih krvnih zrnaca (kao što je hronična limfocitna leukemija), organizam stvara mnoštvo abnormalnih belih krvnih zrnaca (limfocita), a limfni čvorovi počinju da rastu u različitim delovima tela. Abnormalna bela krvna zrnca ne mogu da obavljaju svoje normalne funkcije borbe sa bolestima i mogu potisnuti zdrave krvne ćelije. To može dovesti do infekcija, smanjenog broja crvenih krvnih zrnaca (anemije), stvaranja modrica, ozbiljnog krvarenja ili čak otkazivanja funkcija organa.

   
   

   Za šta se lek Fludara primenjuje:

   
   

   Lek Fludara se koristi u lečenju hronične limfocitne leukemije B-ćelije (B-cell chronic lymphocytic leukaemia – B-HLL) kod pacijenata sa zadovoljavajućom proizvodnjom zdravih krvnih ćelija.

   
   

   Prvu terapiju lekom Fludara u lečenju hronične limfocitne leukemije trebalo bi započeti samo kod pacijenata kod kojih je bolest uznapredovala i koji imaju simptome u vezi sa bolešću ili dokaz o napredovanju bolesti.

   
   

2. ŠTA TREBA DA ZNATE PRE NEGO ŠTO UZMETE LEK Fludara

   Lek Fludara ne smete koristiti:

   
   

   • ako ste alergični (preosetljivii) na fludarabin-fosfat ili bilo koji drugi sastojak leka Fludara (vidite odeljak 6. “Dodatne informacije”).

   • ako ste trudni ili dojite

   • ako imate ozbiljnih problema sa bubrezima

   • ako vam je niska vrednost broja crvenih krvnih zrnaca, usled nekog vida anemije (dekompenzovana

     hemolitička anemija). Vaš lekar bi Vas sigurno obavestio da imate ovakvo oboljenje.

     
     

     Obavestite svog lekara prije nego što počnete da uzimate lek Fludara, ako mislite da bi bilo koja od navedenih stavki mogla da se odnosi na Vas.

     
     

     Kada uzimate lek Fludara, posebno vodite računa:

     
     

   • Ako Vaša koštana srž ne funkcioniše dobro ili ako Vaš imuni sistem funkcioniše loše ili smanjenim intenzitetom, ili ako imate istoriju ozbiljnih infekcija.

     
     

     Vaš lekar može da odluči da Vam ne da ovaj lek ili može preduzeti preventivne mere.

     
     

   • Ako se osećate veoma loše, imate neuobičajene modrice, krvarite posle povrede više nego što je uobičajeno, ili ako Vam se čini da ste podložni brojnim infekcijama.

     
     

     Obavestite svog lekara pre početka lečenja ako bilo šta od navedenog važi u Vašem slučaju.

     
     

   • Ako tokom lečenja imate crvenu ili smeđu mokraću, ili ako se javi osip ili bilo kakvi plikovi na koži, odmah obavestite o tome svog lekara.

     Ovo mogu biti znaci smanjenja broja krvnih zrnaca, uzrokovani ili samom bolešću ili terapijom. Ovi

     
     

     simptomi mogu da potraju i do godinu dana, bez obzira da li ste ranije koristili lek Fludara ili ne. Tokom terapije lekom Fludara Vaš imuni sistem takođe može napasti različite delove Vašeg organizma ili Vaša crvena krvna zrnca (naziva se „autoimuni poremećaji”). Ovakva stanja mogu biti opasna po život.

     Ukoliko do njih dođe Vaš lekar će prekinuti terapiju i možda ćete dobiti drugu vrstu terapije kao što je transfuzija ozračenom krvi (vidi dole) i adrenokortikoidi.

     Tokom terapije obavljaće se redovni testovi krvi i bićete detaljno praćeni dok se lečite lekom Fludara .

     
     

   • Ako primetite bilo kakve neuobičajene simptome nervnog sistema kao što je poremećen vid, obavestite svog lekara.

     
     

     Ako se lek Fludara koristi tokom dužeg vremenskog perioda, njegova dejstva na centralni nervni sistem nisu poznata. Međutim, pacijenti lečeni preporučenom dozom do 26 ciklusa terapije dobro su je podnosili. Kod pacijenata koji su primali doze četiri puta veće od preporučene, prijavljeni su slučajevi gubitka vida, kome i smrtnog ishoda. Činilo se da su neki od ovih simptoma odloženi, do 60 dana ili više posle prestanka terapije.

     
     

   • Ako primetite bilo kakav bol u slabinama, krv u urinu ili smanjenu količinu urina, odmah obavestite svog lekara.

     
     

     Ako je Vaša bolest veoma teška, Vaš organizam možda neće biti u stanju da oslobodi sve otpadne materije iz ćelija koje uništi lek Fludara. Ovo se naziva sindrom lize tumora i može da prouzrokuje otkazivanje bubrega i probleme sa srcem, već od prve nedelje terapije. Vaš lekar će to znati i može Vam dati druge lekove koji će pomoći da se spreči da to takvog stanja dođe.

     
     

   • Ako je potrebno da Vam se prikupe matične ćelije, a lečite se lekom Fludara (ili ste lečeni ranije), obavestite svog lekara.

   • Ako Vam je potrebna transfuzija krvi i ako se lečite (ili ste ranije lečeni) lekom Fludara, obavestite svog lekara.

     U slučaju da Vam je potrebna transfuzija, Vaš lekar će se postarati da dobijete samo krv koja je tretirana

     zračenjem. Zabeleženi su slučajevi ozbiljnih komplikacija, čak i smrtni ishod, pri transfuziji neozračenom krvi.

     
     

   • Ako primetite bilo kakve promene na koži bilo dok primate ovaj lek ili pošto ste završili terapiju, obavestite svog lekara.

   • Ako imate ili ste imali rak kože on se može pogoršati ili ponovo buknuti dok uzimate lek Fludara ili posle terapije lekom Fludara. Takođe, možete i dobiti rak kože u toku ili posle terapije lekom Fludara.

     
     

     Ostale stvari koje treba uzeti u obzir tokom lečenja lekom Fludara:

     
     

   • Muškarci i žene u reproduktivnom periodu moraju koristiti kontracepciju tokom lečenja i bar 6 meseci posle lečenja. Ne može se isključiti mogućnost da bi lek Fludara mogla naškoditi nerođenoj bebi.

     
     

   • Ako Vam je potrebna vakcinacija, proverite sa svojim lekarom, zato što žive vakcine treba izbegavati u toku i posle lečenja lekom Fludara.

     
     

   • Ako dojite ili planirate da dojite, ne smete započeti dojenje ili nastaviti s njim dok ste na terapiji lekom Fludara.

   
   

   - Ako imate probleme sa bubrezima ili imate više od 65 godina, obaviće Vam se redovni testovi krvi i/ili

   
   

   laboratorijski testovi kako bi se proverila Vaša bubrežna funkcija. Ako su bubrežni problemi koje imate ozbiljni neće Vam se propisati ovaj lek. (takođe vidite odeljak „Ne koristite lek Fludara“ i odeljak 3.“‘Kako se koristi lek Fludara“)

   
   

   Primena drugih lekova

   
   

   Molimo obavestite svog lekara ako uzimate ili ste nedavno uzimali bilo koji drugi lek, uključujući lekove koji se dobijaju bez recepta. Posavetujte se sa lekarom ili farmaceutom pre nego što počnete sa uzimanjem bilo kog drugog leka.

   
   

   Naročito je važno da obavestite svog lekara o:

   • pentostatinu (deoksikoformicinu), koji se takođe koristi u lečenju B-HLL. Uzimanje ova dva leka zajedno može dovesti do ozbiljnih plućnih komplikacija,

     
     

   • dipiridamolu, koji se koristi da bi se sprečilo preterano zgrušavanje krvi, ili drugi slični lekovi. Oni mogu umanjiti efikasnost leka Fludara,

     
     

   • citarabinu (Ara-C) koristi se u lečenju hronične limfocitne leukemije. Ako se lek Fludara kombinuje sa citarabinom, nivoi aktivnog oblika leka Fludara u leukemijskim ćelijama mogu se povećati. Međutim, nije zabeleženo da su se ukupni nivoi u krvi i njihova eliminacija iz krvi promenili.

     
     

     Stariji pacijenti i Fludara:

     Ljudima starijim od 65 godina obavljaće se redovni testovi bubrežne funkcije (vidite takođe odeljak 3. “Kako

     se koristi lek Fludara”).

     Ljudi stariji od 75 godina biće praćeni izuzetno pažljivo.

     
     

     Deca:

     Bezbednost i efikasnost leka Fludara nije ustanovljena kod dece. Stoga se njena upotreba kod dece ne

     preporučuje.

     
     

     Primena leka Fludara u periodu trudnoće i dojenja

     
     

     Fludaru ne treba davati trudnicama budući da su eksperimenti na životinjama i veoma ograničena iskustva kod ljudi pokazala moguć rizik od abnormalnosti kod nerođenih beba, kao i rani pobačaj ili prevremeni porođaj.

     
     

   • Ako ste trudni ili mislite da biste mogli biti trudni, odmah obavestite svog lekara o tome.

     
     

   • Ukoliko ste žena u još uvijek reproduktivnom periodu sprečite trudnoću, korišćenjem efikasne metode kontracepcije tokom lečenja i bar 6 meseci posle lečenja (videti deo 2 „ ŠTA TREBA DA ZNATE PRE NEGO ŠTO UZMETE LEK Fludara “).

     
     

   • Muškarci kojima se daje Fludara, a koji mogu postati očevi, moraju koristiti pouzdanu kontracepciju tokom lečenja i bar 6 meseci pose lečenja.

     
     

     Vaš lekar će pažljivo proceniti korist u odnosu na rizik Vaše terapije zbog mogućeg rizika za nerođeno dete i, ako ste trudni, lečiće Vas Fludarom samo ako je to neophodno.

     
     

     Dojenje

     
     

     Ne smete počinjati niti nastavljati sa dojenjem tokom terapije lekom Fludara, ovaj lek može uticati na rast i razvoj Vašeg deteta.

     Pitajte lekara za savet pre nego što počnete sa upotrebom bilo kojih lekova.

     
     

     Uticaj leka Fludara na upravljanje motornim vozilima i rukovanje mašinama

     
     

     Neki ljudi osećaju umor, slabost, poremećaj vida, postaju zbunjeni ili uznemireni ili imaju epileptične napade dok se leče lekom Fludara. Nemojte upravljati vozilom niti rukovati mašinama sve dok ne budete sigurni da lek na Vas nema takav uticaj.

     
     

3. KAKO SE UPOTREBLJAVA LEK Fludara

   
   

   Lek Fludara bi trebalo koristiti pod nadzorom lekara specijaliste koji ima iskustva u lečenju raka.

   
   

   • Za informacije o pripremi rekonstituisanog ili razblaženog rastvora, vidite odeljak 6. Dalje informacije / informacije za zdravstvene stručnjake.

     
     

     Kako se daje lek Fludara:

     Lek Fludara se daje u vidu rastvora kao injekcija ili, u najvećem broju slučajeva, kao infuzija.

     
     

     Infuzija podrazumeva da se lek daje direktno u krvotok ukapavanjem u venu. Za jednu infuziju potrebno je oko 30 minuta.

     Vaš lekar će se postarati da se lek Fludara ne da pored vene (paravenski). Međutim, u slučaju kada se to dogodilo nisu zabeleženi ozbiljni lokalni neželjeni događaji.

     
     

     Koliko se lek Fludara daje:

     Doza koju dobijate zavisi od površine Vašeg tela. Ona se meri u kvadratnim metrima (m²) i izračunava je Vaš lekar na osnovu Vaše visine i težine.

     
     

     Preporučena doza je 25 mg fludarabin-fosfata po kvadratnom metru površine Vašeg tela.

     
     

     Koliko dugo traje terapija:

     Primićete dozu koju je izračunao Vaš lekar jednom dnevno 5 dana uzastopno.

     Ova 5-dnevna terapija ponavljaće se svakih 28 dana sve dok Vaš lekar ne odluči da je postignuto najbolje

     
     

     dejstvo (obično posle 6 ciklusa).

     Koliko dugo će lečenje trajati zavisi od toga koliko je ono uspešno u Vašem slučaju i koliko dobro podnosite lek Fludara. Naredni ciklus može da se odloži ako neželjena dejstva predstavljaju problem.

     
     

     Tokom terapije, obavljaće Vam se redovni testovi krvi. Vaša individualna doza biće brižljivo podešena

     prema Vašem broju krvnih zrnaca i Vašem odgovoru na terapiju. Doza može da se smanji ako neželjena dejstva predstavljaju problem.

     Upotreba kod dece:

     Fludara se ne preporučuje za upotrebu kod dece.

     
     

     Ako imate problem sa bubrezima ili ako imate više od 65 godina, obaviće Vam se redovni testovi kako bi se proverila funkcija Vaših bubrega. Ako Vam bubrezi ne funkcionišu kako treba, dobićete manju dozu ovog leka. Ako je Vaša bubrežna funkcija značajno smanjena, neće Vam se propisati ovaj lek. (takođe vidite odeljak ‘Ne koristite lek Fludara’).

     
     

     Ako se rastvor leka Fludara slučajno prospe:

     Ako bilo koji deo rastvora leka Fludara dođe u kontakt sa kožom ili sluzokožom nosa ili usta, isperite taj deo tela dobro sapunom i vodom. Ako rastvor dospe u oči, dobro ih isperite velikim količinama vode iz česme. Izbegavajte svako izlaganje udisanjem.

     
     

     Ako ste primili više leka Fludara nego što je trebalo

     
     

     S obzirom da će Vam lek dati medicinska sestra ili lekar, malo je verovatno da ćete dobiti veću dozu od propisane. Ukoliko mislite da Vam je data prevelika doza, obratite se lekaru ili medicinskoj sestri.

     Ako ste primili prekomernu dozu Vaš lekar će prekinuti terapiju i lečiti simptome. Velike doze mogu voditi ka značajno smanjenom broju krvnih zrnaca.

     U slučaju leka Fludara date intravenskim putem zabeleženo je da prekomerna doza može prouzrokovati gubitak

     vida, komu ili čak smrtni ishod.

     
     

     Ako ste zaboravili da primite lek Fludara

     
     

     Vaš lekar će propisati vreme kada treba da primite ovaj lek. Razgovarajte sa svojim lekarom što je pre moguće ako mislite da ste možda propustili bilo koju dozu.

     
     

     Ako naglo prestanete da uzimate lek Fludara

     
     

     Vi i Vaš lekar možete odlučiti da prekinete lečenje lekom Fludara ako neželjena dejstva postanu suviše teška. Ako imate bilo kakva dalja pitanja o korišćenju ovog leka, pitajte svog lekara ili farmaceuta.

     
     

4. MOGUĆA NEŽELJENA DEJSTVA

   
   

   Lek Fludara kao i drugi lekovi može da ima neželjena dejstva, mada se ona ne moraju ispoljiti kod svih. Ako niste sigurni koje su dole navedena neželjene reakcije, pitajte svog lekara da Vam objasni.

   Neka neželjena dejstva mogu biti opasna po život.

   
   

   U slučaju da:

   
   

   • Imate teškoće pri disanju, kašljete ili osećate bol u grudima sa ili bez groznice. Ovo mogu biti znaci

     
     

     infekcije pluća;

     
     

   • Primetite bilo kakve neuobičajene modrice, jače krvarenje posle povrede nego što je uobičajeno ili ako Vam se čini da ste podložniji brojnim infekcijama. Ti problemi mogu biti prouzrokovani smanjenim brojem krvnih zrnaca. Takođe mogu voditi ka povećanom riziku od (ozbiljnih) infekcija, koje prouzrokuju organizmi koji obično ne prouzrokuju bolest kod zdravih osoba (oportunističke infekcije) uključujući zakasnelu reaktivaciju virusa, npr. Herpes zoster;

     
     

   • Primetite bol u slabinama, krv u mokraći ili smanjenu količinu mokraće. Ovo mogu biti znaci sindroma lize tumora (pogledajte “Naročito vodite računa”);

     
     

   • Ukoliko primetite reakciju kože i/ili sluzokože praćenu crvenilom, zapaljenjem, stvaranjem plikova ili raspadom tkiva. Ovo mogu biti znaci ozbiljnih alergijskih reakcija (Lyell-ov sindrom, Stevens-Johnson- ov sindrom);

     
     

   • Imate osećaj lupanja srca (ako iznenada postanete svesni odkucaja srca) ili osećate bol u grudima. Ovo mogu biti znaci srčanih problema.

     
     

     Odmah obavestite svog lekara, ako osetite bilo koje od ovih reakcija.

     
     

     Ostale vrste raka krvi:

     
     

     Kod malog procenta pacijenata obolelih od raka lečenih lekom Fludara razvili su se drugi tipovi raka krvi (mijelodisplastični sindrom – MDS, akutna mijeloidna leukemija – AML). Većina pacijenata sa ovim stanjima u nekom trenutku je lečena drugim lekovima protiv raka (alkilirajući agensi, npr. ciklofosfamid, hlorambucil) ili zračnom terapijom. Za njih se dobro zna da nose rizik za razvoj sekundarnih tipova raka. Kod pacijanata koji su primali lek Fludara kao jedinu terapiju, razvoj MDS/AML nije bio veći nego inače.

     
     

     U daljem tekstu navodimo sva moguća neželjena dejstva po tome koliko su učestala. Retka neželjena dejstva (manje od 10 na svakih 10.000 pacijenata) uglavnom su identifikovana na osnovu iskustva posle stavljanja leka u promet.

     
     

     Veoma česta neželjena dejstva podrazumevaju da postoji verovatnoća da će 10 ili više pacijenata od 100 pacijenata imati:

     
     

   • Infekcije (neke od njih ozbiljne);

   • Infekcije usled oslabljenog imunog sistema (oportunističke infekcije);

   • Infekcije pluća (upala pluća) sa mogućim simptomima kao što su teškoće u disanju i/ili kašalj, sa ili bez povišene telesne temperature;

   • Smanjenje broja krvnih pločica (trombocitopenija) sa mogućnošću pojave modrica i krvarenja;

   • Smanjeni broj belih krvnih zrnaca (neutropenija);

   • Smanjeni broj crvenih krvnih zrnaca (anemija);

   • Kašalj;

   • Povraćanje, proliv, osećaj slabosti (mučnina);

   • Groznica;

   • Osećanje umora (zamor);

   • Slabost.

     
     

     Česta neželjena dejstva podrazumevaju da postoji verovatnoća da će 1 do 10 od 100 pacijenata imati:

     
     

   • drugi tipovi raka krvi (mijelodisplastični sindrom – MDS, akutna mijeloidna leukemija AML). Većina pacijenata sa ovim stanjima u nekom trenutku je lečena drugim lekovima protiv raka (alkilirajući agensi, inhibitori topoizomeraze) ili zračnom terapijom.

   • Slabljenje koštane srži (mijelosupresija);

   • Ozbiljan gubitak apetita koji vodi ka gubitku težine (anoreksija);

   • Ukočenost ili slabost udova (periferna neuropatija);

   • Poremećen vid;

   • Zapaljenje sluzokože usne duplje (stomatitis);

   • Osip na koži;

   • Oticanje usled prekomernog zadržavanja tečnosti (edem);

   • Zapaljenje sluzokože sistema za varenje od usta do anusa (mukozitis);

   • Drhtavica;

   • Opšte loše stanje;

     
     

     Povremena neželjena dejstva podrazumevaju da postoji verovatnoća da će 1 do 10 od 1000 pacijenata imati:

   • Autoimuni poremećaj (pogledajte ‘Naročito vodite računa’);

   • Sindrom lize tumora (pogledajte ‘Naročito vodite računa’);

   • Konfuzija;

   • Toksičnost pluća: stvaranje ožiljaka na plućima (pulmonarna fibroza), zapaljenje pluća (pneumonitis), kratak dah (dispneja);

   • Krvarenje u stomaku ili crevima;

   • Abnormalni nivoi enzima jetre ili pankreasa.

     
     

     Retka neželjena dejstva podrazumevaju da postoji verovatnoća da će manje od 10 od 10.000 pacijenata imati:

   • Poremećaji limfnog sistema usled virusnih infekcija (Limfoproliferativni poremećaj vezan za EBV);

   • Ostale vrste raka povezane sa krvlju (mijelodisplastični sindrom, akutna mijeloidna leukemija);

   • Koma;

   • Epileptični napadi;

   • Uznemirenost;

   • Gubitak vida;

   • Zapaljenje ili oštećenje očnog nerva (optički neuritis, optička neuropatija);

   • Otkazivanje rada srca;

   • Nepravilni odkucaji srca (aritmija),

   • Rak kože;

   • Reakcije kože i/ili sluzokože u vidu crvenila, zapaljenja, plikova i oštećenja tkiva (Lyell-ov sindrom, Stevens Johnson-ov sindrom);

     
     

     Nepoznata učestalost

     
     

   • Upala bešike koja može da izazove bol pri mokrenju i može dovesti do pojave krvi u mokraći (hemoragični cistitis).

   • Krvarenje u mozgu;

   • Krvarenje u plućima.

     
     

     Ukoliko bilo koje od ovih neželjenih dejstava postane teško, ili ako primetite bilo koja neželjena dejstva koja nisu navedena u ovom uputstvu, molimo da odmah o tome obavestite svog lekara ili farmaceuta.

     
     

5. KAKO ČUVATI LEK Fludara

   
   

   Držati van domašaja i vidokruga dece.

   Lek se ne sme koristiti posle roka upotrebe označenog na bočici i kutiji. Rok upotrebe ističe poslednjeg dana navedenog meseca.

   
   

   Rok upotrebe

   
   

   Rok upotrebe Fludara praška za rastvor za injekciju ili infuziju u staklenoj bočici je 3 godine na temperaturi do 30 oC.

   Rastvorena Fludara (pripremljen rastvor) je hemijski i fizički stabilan u trajanju od 8 sati na temperaturi do 25 oC.

   Sa mikrobiološke strane, pripremljeni rastvor treba upotrebiti odmah.Ako se ne upotrebi odmah, trajanje i uslovi čuvanja pre upotrebe su isključivo odgovornost korisnika, i normalno, ne smeju trajati duže od 24 sata na 2-8 oC, osim ako se rastvaranje ne obavlja u kontrolisanim i provereno aseptičnim uslovima.

   
   

   Čuvanje

   
   

   Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skaldu sa važećim propisima.

   
   

6. DODATNE INFORMACIJE

Šta sadrži lek Fludara

• Aktivna supstanca je fludarabin-fosfat.

• Ostali sastojci su manitol i natrijum-hidroksid (za podešavanje pH).

Kako izgleda lek Fludara i sadržaj pakovanja

Fludara je sterilni prašak bele boje za rastvor za injekciju/infuziju.

Prašak se rastvara sa vodom za injekcije kako bi se dobio rastvor za injekciju koji se razblažuje za upotrebu. Pripremljeni rastvor je bistar i bezbojan.

Fludara prašak je pakovan u staklene bočice od 10 mL. Svaka bočica sadrži 50 mg fludarabin-fosfata.

Svaki mililitar pripremljenog rastvora sadrži 25 mg fludarabin-fosfata. Jedna kutija sadrži 5 bočica.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole: sanofi-aventis d.o.o. Španskih boraca 3/VI

11 070 Beograd, Republika Srbija

Proizvođač:

Bayer Pharma AG Muellerstrasse 178,13353 Berlin, Nemačka

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Avgust, 2013.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.

Broj i datum dozvole:

Broj i datum dozvole: 515-01-01868-13-003 od 04.11.2013.

-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Sledeće informacije su namenjene isključivo zdravstvenim radnicima:

Terapijske indikacije

Lečenje hronične limfocitne leukemije B-ćelija (chronic lymphocytic leukaemia – HLL) kod pacijenata sa dovoljnim rezervama koštane srži.

Prva linija terapije lekom Fludara treba da bude inicirana samo kod pacijenata sa uznapredovalom bolešću, Rai stadijumi III/IV (Binet stadium C) ili Rai stadiumi I/II (Binet stadium A/B) kada pacijenti imaju simptome povezane sa bolešću ili evidenciju o progresiji bolesti.

Doziranje i način primene

• Odrasli

  Preporučuje se doza fludarabin-fosfata od 25 mg/m2 površine tela, i ona se daje jednom dnevno 5 dana uzastopno svakih 28 dana intravenskim putem. U svaku bočicu se unese 2 mL vode za injekcije. Svaki mL pripremljenog rastvora će sadržati 25 mg fludarabin-fosfata (pogledajte i deo 6.6 «Uputstva za

  upotrebu/rukovanje»).

  Potrebna doza (izračunata na osnovu površine tela pacijenta) pripremljenog rastvora se uvuče u špric. Za intravensku bolus injekciju, ova doza se dalje razblaži sa 10 mL 0,9 % natrijum-hlorida. Alternativno, potrebna doza uvučena u špric se može razblažiti sa 100 mL 0,9 % natrijum-hlorida i primeniti u infuziji u trajanju oko 30 minuta.

  Trajanje terapije zavisi od ostvarenog uspeha i podnošljivosti leka.

  Kod pacijenta sa HLL, lek Fludara treba davati dok se ne postigne najbolji odgovor (kompletna ili parcijalna

  
  

  remisija, obično 6 ciklusa), a onda se obustavlja primena leka. Posebne populacije pacijenata

• Pacijenti sa renalnim oštećenjem

  
  

  Doze bi trebalo da budu prilagođene pacijentima sa smanjenom renalnom funkcijom. Ako je klirens kreatinina između 30 mL/min i 70 mL/min, dozu treba smanjiti do 50 % i treba vršiti neprekidan hematološki nadzor kako bi se procenila toksičnost (pogledajte deo 4.4).

  Lečenje lekom Fludara je kontraindikovano ako je klirens kreatinina < 30 mL/min (pogledajte deo 4.3).

  
  

• Pacijenti sa hepatičkim oštećenjem

  
  

  Podaci vezani za upotrebu leka Fludara kod pacijenata sa hepatičkim oštećenjem nisu poznati. U ovoj grupi pacijenata lek Fludara bi trebalo oprezno koristiti.

  
  

• Pedijatrijska populacija

  
  

  Bezbednost i efikasnost leka Fludara kod dece nije utvrđena. Stoga se kod dece ne preporučuje njeno korišćenje.

  
  

• Stariji pacijenti

S obzirom da su podaci o korišćenju leka Fludara kod starijih (> 75 godina) ograničeni, pri davanju leka Fludara ovim pacijentima treba biti pažljiv.

Kod pacijenata starijih od 65 godina, klirens kreatinina trebalo bi izmeriti, pogledajte „Pacijenti sa renalnim oštećenjem“ i deo 4.4.

Način primene leka

Lek Fludara treba davati pod nadzorom lekara specijaliste sa iskustvom u korišćenju antineoplastične terapije. Jasno je preporučeno da se lek Fludara daje samo intravenski. Nisu zabeleženi slučajevi kod kojih je pri korišćenju leka Fludara paravenski došlo do teških lokalnih neželjenih reakcija. Međutim, nenamernu paravensku primenu potrebno je izbegavati.

Za instrukcije o pripremi rastvora leka pre primene pogledati deo 6.6.

Kontraindikacije

• Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci

• Oštećenje bubrega sa klirensom kreatinina < 30 mL/min

• Dekompenzovana hemolitička anemija

• Laktacija

Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka

• Mijelosupresija

  Teška supresija kostane srži, odnosno anemija, trombocitopenija i neutropenija, prijavljena je kod pacijenta lečenih lekom Fludara. U studiji faze I intravenske primene obavljenoj na odraslim pacijentima koji boluju od solidnog tumora, prosečno vreme do najniže tačke bilo je 13 dana (kretalo se od 3-25 dana) kod granulocita i 16 dana (od 2-32 dana) kod trombocita. Većina pacijenata imala je hematološke poremećaje pre početka lečenja ili

  
  

  zbog same bolesti ili kao posledicu prethodne mijelosupresivne terapije.

  
  

  Može se zapaziti kumulativna mijelosupresija. Iako je hemoterapijom-izazvana mijelosupresija često reverzibilna, primena fludarabin-fosfata zahteva brižljiv hematološki nadzor.

  
  

  Lek Fludara je snažan antineoplastički lek sa potencijalno značajnim toksičnim neželjenim dejstvima. Pacijente na terapiji treba pažljivo pratiti zbog znakova hematološke i nehematološke toksičnosti. Preporučuje se periodična analiza periferne krvne slike radi otkrivanja razvoja anemije, neutropenije i trombocitopenije.

  
  

  Nekoliko slučajeva trolinijske hipoplazije ili aplazije kostne srži koja je dovela do pancitopenije, a nekad i do smrtnog ishoda, zabeleženo je kod odraslih pacijenata. Trajanje klinički značajne citopenije u zabeleženim slučajevima kretalo se od oko 2 meseca do oko godinu dana. Ove epizode dešavale su se i kod prethodno lečenih i kod nelečenih pacijenata. Kao i kod drugih citotoksičnih lekova, treba biti obazriv pri korišćenju fludarabin- fosfata, kada se razmatra dalje skupljanje uzorka matičnih ćelija hematopoeze.

  
  

• Poremećaji autoimunog sistema

  Bez obzira na eventualnu prethodnu istoriju autoimunih procesa ili Coombs test statusa, zabeleženi su autoimuni poremećaji, opasni po život, a ponekad i fatalni (pogledajte deo 4.8) tokom i posle lečenja lekom Fludara. Kod većine pacijenata koji su imali hemolitičku anemiju razvio se rekurentan hemolitički proces posle ponovnog susreta sa lekom Fludara. Pacijenti lečeni lekom Fludara treba da budu pažljivo praćeni kako bi se uočili znaci hemolize.

  Prekid lečenja lekom Fludara preporučuje se u slučaju hemolize. Transfuzija krvi (ozračene, videti „Reakcija

  odbacivanja transplantata povezana sa transfuzijom “ ispod) i adrenokortikoidni preparati su najčešće mere lečenja autoimune hemolitičke anemije.

  
  

• Neurotoksičnost

Efekat hronične primene leka Fludara na centralni nervni sistem nije poznat. Pacijenti su podnosili preporučenu

1. dozu, u nekim studijama tokom relativno dugih perioda lečenja (do čak 26 ciklusa terapije). Pacijente treba brižljivo pratiti kako bi se uočili znaci neuroloških dejstava.

   Kada je korišćena u velikim dozama u studijama koje su pratile opseg doziranja kod pacijenata sa akutnom leukemijom, intravenska Fludara bila je povezana sa ozbiljnim neurološkim efektima, uključujući slepilo, komu ili smrtni ishod. Simptomi su se pojavljivali u periodu od od 21. do 60. dana od poslednje doze. Ova teška toksičnost centralnog nervnog sistema pojavila se kod 36 % pacijenata koji su lečeni intravenski u dozama koje su bile otprilike četiri puta veće (96 mg/m²/dan za 5 – 7 dana) nego doze preporučene za lečenje HLL. Kod pacijenata koji su lečeni dozama u granicama doze koje se proporučuju za HLL, do teške toksičnosti centralnog nervnog sistema dolazilo je retko (koma, epinapadi, uznemirenost) ili povremeno (konfuzija) (pogledati deo 4.8). U postmarketinškom iskustvu, zabeleženo je da se neurotoksičnost javljala ranije ili kasnije nego u kliničkim studijama.

   
   

   • Sindrom lize tumora

     Sindrom lize tumora zabeležen je kod HLL pacijenata sa velikim tumorskim opterećenjem. S obzirom da Fludara može da izazove odgovor već u prvoj nedelji lečenja, treba preduzeti mere predostrožnosti kod pacijenata kod kojih postoji rizik od razvoja ove komplikacije.

     
     

   • Reakcija odbacivanja transplantata povezana sa transfuzijom

     Reakcija odbacivanja transplantata povezana sa transfuzijom (reakcija imunokompetentnih limfocita, transfuzijom prenetih na domaćina) primećena je posle transfuzije neozračenom krvi kod pacijenata koji su lečeni Fludarom. Fatalni ishod kao posledica ove reakcije zabeležen je u veoma velikom broju slučajeva. Stoga, da bi se rizik od reakcije odbacivanja transplantata povezane sa transfuzijom, sveo na najmanju moguću meru,

     
     

     pacijenti kojima je potrebna transfuzija krvi i koji primaju ili su primali terapiju lekom Fludara treba da primaju samo ozračenu krv.

     
     

   • Karcinom kože

     Pogoršanje ili razbuktavanje već postojećih lezija karcinoma kože, kao i novi početak karcinoma kože, zabeleženi su kod nekih pacijenata tokom ili posle terapije lekom Fludara.

     
     

   • Narušeno zdravstveno stanje

     Kod pacijenata čije je zdravstveno stanje narušeno, lek Fludara treba davati oprezno i posle pažljivog razmatranja eventualnih rizika i koristi. To se naročito odnosi na pacijente sa ozbiljnim oštećenjem funkcije koštane srži (trombocitopenija, anemija, i/ili granulocitopenija), imunodeficijencijom ili istorijom oportunističkih infekcija.

     
     

   • Renalno oštećenje

     Ukupan telesni klirens osnovnog plazma metabolita 2-F-ara-A pokazuje povezanost sa klirensom kreatinina, čime se pokazuje značaj renalnog puta izlučivanja radi eliminacije jedinjenja. Kod pacijenata sa smanjenom renalnom funkcijom zabeležen je porast ukupne telesne izloženosti (PIK od 2F-ara-A). Postoje ograničeni klinički podaci o pacijentima sa oštećenom renalnom funkcijom (klirens kreatinina < 70 mL/min).

     Lek Fludara se mora davati sa oprezom pacijentima sa renalnom insuficijencijom. Kod pacijenata sa umerenim oštećenjem renalne funkcije (klirens kreatinina između 30 mL/min i 70 mL/min), dozu treba smanjiti do 50 %, a pacijenta treba pažljivo pratiti (pogledajte deo 4.2). Lečenje lekom Fludara je kontraindikovano ako je klirens kreatinina < 30 mL/min (pogledajte deo 4.3).

     
     

   • Starija lica

     S obzirom da su podaci za upotrebu leka Fludara kod starijih lica (> 75 godina) ograničeni, treba biti obazriv pri davanju leka Fludara ovim pacijentima (pogledajte takođe deo 4.2).

     Kod pacijenata starijih od 65 godina, treba izmeriti klirens kreatinina pre početka terapije, pogledati „Pacijenti sa

     renalnim oštećenjem“ i deo 4.2.

     
     

   • Trudnoća

     Lek Fludara ne treba primenjivati u trudnoći osim ako je neophodno (na primer, situacije opasne po život, ukoliko sigurnija terapija koja ne ugrožava terapijsku korist nije na raspolaganju, ako terapiju nije moguće izbeći). Može da izazove oštećenje fetusa (pogledati delove 4.6. i 5.3). Lekar može uzeti u razmatranje propisivanje leka Fludara kod trudnica samo ako potencijalna korist opravdava potencijalni rizik po fetus.

     Za vreme terapije Fludarom, žene treba da izbegavaju mogućnost da zatrudne.

     Žene u reproduktivnom dobu moraju biti obaveštene o potencijalnoj opasnosti po fetus.

     
     

   • Kontracepcija

     Žene u reproduktivnom dobu ili plodni muškarci moraju koristiti kontraceptivne mere tokom i bar 6 meseci pos prestanka lečenja (pogledati deo 4.6).

     
     

   • Vakcinacija

     Za vreme i posle terapije lekom Fludara treba izbegavati vakcinaciju živim vakcinama.

     
     

   • Opcije povlačenja posle početnog lečenja lekom Fludara

     Prelazak sa početnog lečenja lekom Fludara na hlorambucil kod pacijenata koji ne reaguju na lek Fludara treba izbegavati s obzirom da je većina pacijenata koji su bili rezistentni na lek Fludara rezistentni su i na hlorambucil.

     
     

   • Pomoćne supstance

     Svaka bočica leka Fludara 50mg prašak za injekciju/infuziju sadrži manje od 1mmoL natrijuma (23mg), u suštini „bez natrijuma“.

     
     

     Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija

     
     

     Kod kliničkih ispitivanja kod kojih je korišćena i.v. Fludara u kombinaciji sa pentostatinom (deoksikoformicinom) za lečenje refraktorne hronične limfocitne leukemije (chronic lymphocytic leukaemia – HLL), zabeležena je neprihvatljivo visoka učestalost fatalne plućne toksičnosti. Stoga se korišćenje leka Fludara u kombinaciji sa pentostatinom ne preporučuje.

     
     

     Dipiridamol i ostali inhibitori preuzimanja adenozina mogu smanjiti terapijsku efikasnost leka Fludara.

     
     

     Kliničke studije i in vitro eksperimenti pokazali su da su se tokom korišćenja leka Fludara u kombinaciji sa citarabinom intracelularna pik koncentracija i intracelularna izloženost Ara-CTP (aktivni metabolit citarabina) povećali kod ćelija leukemije. To nije uticalo na koncentracije Ara-C u plazmi niti na stopu eliminacije Ara- CTP.

     
     

     Primena u periodu trudnoće i dojenja

   • Plodnost

Žene u reproduktivnom dobu moraju biti obaveštene o potencijalnoj opasnosti po fetus.

I seksualno aktivni muškarci i žene u reproduktivnom dobu moraju koristiti efikasne kontraceptivne mere tokom bar 6 meseci posle prestanka lečenja (pogledati deo 4.4).

• Trudnoća

  
  

  Pretklinička istraživanja na pacovima pokazala su da Fludara i/ili njeni metaboliti prolaze placentu.

  Rezultati intravenskog ispitivanja embriotoksičnosti kod pacova i zečeva ukazuju na embrioletalni i teratogeni potencijal u terapijskim dozama (pogledati deo 5.3).

  
  

  Postoje veoma ograničeni podaci o upotrebi Fludare u prvom trimestru trudnoće.

  
  

  Lek Fludara ne treba primenjivati u trudnoći osim ako je neophodno (na primer, situacije opasne po život, ukoliko sigurnija terapija koja ne ugrožava terapijsku korist nije na raspolaganju, ako terapiju nije moguće izbjeći). Fludara ima potencijal da ošteti fetus. Ljekar može uzeti u razmatranje propisivanje leka Fludara kod trudnica samo ako potencijalna korist opravdava potencijalni rizik po fetus.

  
  

• Dojenje

  
  

  Nije poznato da li se ovaj lek izlučuje u majčino mleko.

  Međutim, postoje dokazi iz pretkliničkih podataka da se fludarabin-fosfat i/ili metaboliti prenose iz majčine krvi u mleko.

  Zbog potencijalnih teških neželjenih dejstava Fludare kod odojčadi koja se doje, Fludara je kontraindikovana kod dojilja (pogledati deo 4.3)

  
  

  Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama

  
  

  Lek Fludara može smanjiti sposobnost upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama, s obzirom da su primećeni zamor, slabost, konfuzija, epinapadi, uznemirenost i poremećaji vida.

  
  

  Neželjena dejstva

  
  

  Na osnovu iskustva u korišćenju leka Fludara, najčešći neželjeni događaji uključuju mijelosupresiju (neutropeniju, trombocitopeniju i anemiju), infekcije uključujući pneumoniju, kašalj, groznicu, zamor, slabost, mučninu, povraćanje i dijareju. Ostali događaji koji su često zabeleženi uključuju drhtavicu, edeme, slabost, perifernu neuropatiju, poremećaje vida, anoreksiju, mukozitis, stomatitis i osip kože. Ozbiljne oportunističke infekcije javljale su se kod pacijenata lečenih lekom Fludara. Zabeleženi su i smrtni ishodi usled ozbiljnih neželjenih događaja.

  
  

  U donjoj tabeli prikazani su neželjeni događaji po MedDRA sistemu grupa organa (MedDRA system organ classes – MedDRA SOCs). Učestalost se zasniva na podacima iz kliničkih studija bez obzira na uzročno- posljedičnu vezu sa lekom Fludara. Retke neželjene reakcije su uglavnom ustanovljene u periodu posle dobijanja dozvole za promet leka.

  
  

  Sistem grupa organa MedDRA	Veoma česta ≥1/10	Česta ≥1/100 do <1/10	Povremena ≥1/1000 do <1/100	Retka ≥1/10.000 <1/1000	do	Nepoznata
  Infekcije infestacije	i	Infekcije / Oportunističke infekcije ( latentno reaktiviranje virusa, npr. progresivna multifokalna leukoencefalopa tija, Herpes Zoster virus, Epstein-Barr virus), pneumonija			Limfo- proliferativni poremećaj (povezan sa EBV)
  Neoplazme benigne, maligne nespecifične (uključujući ciste i polipe)	i		Mijelodisplazni sindrom i akutna mijeloidna leukemija (povezana sa prethodnim, istovremenim ili naknadnim lečenjem alkilirajućim agensima, inhibitorima topoizomeraze

  
  

  		ili zračenjem)
  Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema	Neutropenija, anemija, trombocitopenij a	Mijelosupresija
  Imunološki poremećaji			Autoimuni poremećaj (uključujući autoimunu hemolitičku anemiju, Evanov sindrom, trombocitopenij sku purpuru, stečenu hemofiliju pempfigus)
  Poremećaji metabolizma i ishrane		Anoreksija	Sindrom lize tumora (uključujući akutnu renalnu insuficijenciju metaboličku acidozu, hiperkalijemiju, hipokalcijemiju, hiperurikemiju hematuriju, uralnu kristaluriju, hiperfosfatemij u)
  Poremećaji nervnog sistema		Periferna neuropatija	Konfuzija	Koma, epinapadi, uznemirenost	Krvarenje mozgu	u
  Poremećaji na nivou oka		Poremećaji vida		Slepilo, optički neuritis, optička neuropatija
  Kardiološki poremećaji				Insuficijencija srca, aritmija
  Respiratorni, torakalni i mediastinalni poremećaji	Kašalj		Plućna toksičnost (uključujući plućnu fibrozu, pneumonitis, dispneju)		Krvarenje plućima	u
  Gastro-	Povraćanje,	Stomatitis	Gastrointestinal

  
  

  intestinalni poremećaji	dijareja, mučnina		no krvarenje, abnormalni enzimi pankreasa
  Hepatobilijarn i poremećaji			Abnormalni hepatički enzimi
  Poremećaji na nivou kože i podkožnog tkiva		Ospa		Kancer kože, toksična epidermalna nekroliza (Lyell tipa), Stevens- Johnson sindrom
  Poremećaji na nivou bubrega i urinarnog sistema					Hemoragični cistitis
  Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene	Groznica, zamor, slabost	Edem, mukozitis, jeza, slabost

  
  

  Naveden je najbolji MedDRA termin kojim se opisuje određena reakcija. Sinonimi ili povezana stanja nisu navedeni, ali bi ih trebalo uzeti u obzir.

  Neželjena dejstva predstavljena su prema MedDRA, verzija 12.0.

  U okviru svakog grupisanja učestalosti, neželjena dejstva predstavljena su po težini, od najtežih do najlakših.

  Predoziranje

  
  

  Velike doze leka Fludara date intravenski povezivane su sa ireverzibilnom toksičnošću centralnog nervnog sistema koji karakteriše odloženo slepilo, koma i smrtni ishod. Visoke doze takođe su povezane sa ozbiljnom trombocitopenijom i neutropenijom usled supresije koštane srži. Ne postoji nijedan poznat antidot kod predoziranja lekom Fludara. Lečenje se sastoji od prekida uzimanja leka i suportivne terapije.

  
  

  Inkompatibilnost

  
  

  U nedostatku studija kompatibilnosti ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima.

  
  

  Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka

  
  

  • Priprema rastvora za intravensku primenu

Lek Fludara treba pripremati za intravensku upotrebu aseptičkim dodavanjem vode za injekcije. Pri rastvaranju sa 2 2 mL sterilne vode za injekcije, liofilizat treba potpuno rastvoriti za 15 sekundi ili manje. Svaki mL pripremljenog rastvora će sadržati 25 mg fludarabin fosfata, 25 mg manitola, i natrijum-hidroksida (za

podešavanje pH do 7,7). Vrednosti pH pripremljenog rastvora je 7,2 – 8,2.

• Razblaženje

  
  

  Potrebna doza (izračunata na osnovu površine tela pacijenta) uvlači se u špric.

  Kod intravenske bolus injekcije ova doza se dalje razblaži sa 10 mL 0,9 % rastvorom natriju-hlorida. Alternativno, kao infuzija, doza može da se razblaži u 100 mL 0,9 % rastvora natrijum-hlorida i davati kao infuzija u roku od otprilike 30 minuta.

  
  

  U kliničkim studijama, rastvor se razblažuje u 100 mL ili 125 mL 5 % glukoze ili 0,9 % natrijum-hlorida.

  
  

• Pregled pre upotrebe

  
  

  Pripremljeni rastvor je bistar i bezbojan. Pre upotrebe treba da se vizuelno pregleda.

  
  

  Koristi se samo bistar i bezbojan rastvor bez čestica. Lek Fludara se ne sme koristi u slučaju oštećene ambalaže.

• Rukovanje i odlaganje Trudnice ne bi trebalo da rukuju lekom Fludara.

Treba poštovati procedure za pravilno rukovanje prema važećim propisima za citotoksične lekove.

Treba obratiti pažnju na rukovanje i pripremu rastvora Fludare. Preporučuje se upotreba lateks rukavica i zaštitnih naočara da bi se izbeglo izlaganje u slučaju lomljenja bočice ili drugog nehotičnog prosipanja. Ako rastvor dođe u kontakt sa kožom ili sluzokožom, površinu treba dobro oprati sapunom i vodom. U slučaju kontakta sa očima treba ih dobro isprati obilnom količinom vode. Treba izbegavati izlaganje inhalacijom.

Ovaj lek je samo za jednokratnu upotrebu. Neupotrebljeni lek, prosut sadržaj ili otpadni materijal se uništava u skladu sa važećim propisima.