MabThera
rituksimab
UPUTSTVO ZA LEK
Uputstvo sačuvajte. Može biti potrebno da ga ponovo pročitate.
Ako imate dodatnih pitanja, obratite se svom lekaru ili medicinskoj sestri.
Ovaj lek propisan je samo Vama i ne smete ga davati drugima. Može da im škodi, čak i kada imaju iste znake bolesti kao i Vi.
Ukoliko Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo, obratite se Vašem lekaru ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koje neželjeno dejstvo koje nije navedeno u ovom uputstvu. Vidite odeljak 4.
Šta je lek MabThera i čemu je namenjen
Šta treba da znate pre nego što primite lek MabThera
Kako se primenjuje lek MabThera
Moguća neželjena dejstva
Kako čuvati lek MabThera
Sadržaj pakovanja i ostale informacije
Lek MabThera sadrži aktivnu supstancu koja se zove rituksimab. To je vrsta proteina koji se naziva
,,monoklonsko antitelo”. Rituksimab se vezuje za površinu jedne vrste belih krvnih ćelija, koje se nazivaju
,,B limfociti”. Kada se rituksimab veže za površinu ove ćelije, uzrokuje njenu smrt.
Lek MabThera dostupan je kao lek koji se daje ukapavanjem u venu (MabThera 100 mg ili MabThera 500 mg, koncentrat za rastvor za infuziju) i kao lek koji se ubrizgava pod kožu (MabThera 1400 mg ili MabThera 1600 mg, rastvor za supkutanu injekciju).
Lek MabThera 1600 mg koristi se za lečenje hronične limfocitne leukemije - kod odraslih.
Hronična limfocitna leukemija (HLL) najčešći je oblik leukemije kod odraslih. HLL utiče na jednu vrstu belih krvnih ćelija koje se zovu B-limfociti, koji potiču iz koštane srži i razvijaju se u limfnim čvorovima. Pacijenti sa HLL imaju previše abnormalnih limfocita, koji se akumuliraju uglavnom u koštanoj srži i krvi. Proliferacija ovih abnormalnih B-limfocita uzrok je simptoma koje možete imati. MabThera u kombinaciji sa hemioterapijom uništava ove ćelije koje se postepeno uklanjaju iz tela biološkim procesima.
Lek MabThera 1600 mg ćete dobiti sa drugim lekovima koji se nazivaju „hemioterapijom“.
Na početku lečenja, lek MabThera uvek ćete primati ukapavanjem u venu (intravenskom infuzijom).
Nakon toga, lek MabThera ćete primati injekcijom pod kožu. Vaš će lekar odlučiti kada da započnete primenu injekcija leka MabThera
ste alergični na rituksimab, na druge belančevine koje su slične rituksimabu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6)
ste alergični na hijaluronidazu (enzim koji pomaže da se poveća apsorpcija ubrizgane aktivne supstance)
trenutno imate aktivnu, ozbiljnu infekciju
imate oslabljenu funkciju imunog sistema.
Ne smete uzimati lek MabThera ako se nešto od navedenog odnosi na Vas. Ako niste sigurni, obratite se svom lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri pre nego što primite lek MabThera.
Razgovarajte sa svojim lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom pre nego što primite lek MabThera ako:
ste ikada imali ili možda trenutno imate infekciju virusom hepatitisa. Naime, u nekim slučajevima lek MabThera može ponovo da aktivira hepatitis B, što u veoma retkim slučajevima može biti smrtonosno. Lekar će pažljivo nadzirati pacijente koji su imali infekciju virusom hepatitisa B kako bi uočio moguće znakove infekcije.
ste ikada imali srčane tegobe (poput angine pektoris, osećaja lupanja srca ili srčane slabosti) ili probleme sa disanjem.
Ako se nešto od gore navedenog odnosi na Vas (ili niste sigurni), obratite se svom lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri pre nego što primite lek MabThera. Lekar će možda morati posebno pažljivo da Vas prati tokom lečenja lekom MabThera.
Obratite se svom lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri pre nego što primite ovaj lek ako ste Vi ili Vaše dete mlađi od 18 godina. Naime, nema mnogo informacija o primeni leka MabThera kod dece i mladih osoba.
Obavestite Vašeg lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru ako uzimate ili donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.Ovo uključuje i lekove koji se dobijaju bez lekarskog recepta i biljne lekove. To je važno jer lek MabThera može da utiče na način delovanja nekih lekova. Isto tako neki lekovi mogu uticati na način delovanja leka MabThera.
Posebno je važno da kažete lekaru:
ako uzimate lekove za lečenje visokog krvnog pritiska. Možda nećete smeti da uzimate te lekove 12 sati pre primene leka MabThera zato što nekim pacijentima može pasti krvni pritisak tokom primene leka MabThera.
ako ste ikada uzimali lekove koji mogu da utiču na imuni sistem - kao što su hemioterapija ili lekovi koji smanjuju odgovor imunog sistema (imunosupresivi).
Ako se nešto od gore navedenog odnosi na Vas (ili niste sigurni), obratite se svom lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri pre nego što primite lek MabThera.
Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek. To je potrebno zato što lek MabThera može da prođe kroz posteljicu i naškodi bebi.
Ako ste u periodu kada možete da ostanete trudni, Vi i Vaš partner morate da koristite efikasnu metodu kontracepcije tokom lečenja lekom MabThera. Morate to činiti i još 12 meseci nakon poslednje primene leka MabThera.
Ne smete da dojite dete tokom lečenja lekom MabThera i još 12 meseci nakon poslednje primene leka jer lek MabThera može da pređe u majčino mleko.
Nije poznato da li lek MabThera utiče na Vašu sposobnost upravljanja vozilom ili rukovanja mašinama.
Lek MabThera sadrži manje od 1 mmol natrijuma po dozi tj. suštinski je bez natrijuma.
Lek MabThera će Vam dati lekar ili medicinska sestra sa iskustvom u primeni te vrste lekova. Pažljivo će Vas nadzirati dok budete primali lek kako bi uočili pojavu mogućih neželjenih dejstava.
Na početku lečenja, lek MabThera uvek ćete primati ukapavanjem u venu (intravenskom infuzijom).
Nakon toga ćete lek MabThera primati injekcijom pod kožu (supkutana injekcija) tokom pibližno 7 minuta. Na staklenoj bočici nalazi se nalepnica sa podacima o leku. Vaš lekar ili medicinska sestra postaviće nalepnicu na špric pre injekcije.
Vaš će lekar odlučiti kada da započnete sa primenom injekcija leka MabThera.
Kada se ubrizgava pod kožu, lek mora da se daje u predelu stomaka i ne sme se davati ni na jednom drugom mestu na telu, kao ni na onim područjima na stomaku gde je koža crvena, prekrivena modricama, osetljiva na dodir, tvrda ili prekrivena mladežima ili ožiljcima.
Pre nego što primite lek MabThera, primićete druge lekove (premedikaciju) koji sprečavaju ili ublažavaju moguća neželjena dejstva.
Kada se lečite lekom MabThera u kombinaciji sa hemioterapijom, primićete infuziju leka MabThera na 0. dan ciklusa 1, a potom supkutane injekcije na 1, dan svakog sledećeg ciklusa. Ukupan broj ciklusa je 6. Svaki ciklus traje 28 dana. Hemioterapiju treba dati nakon primene leka MabThera.
Vaš će lekar odlučiti da li treba da primite istovremenu pomoćnu terapiju.
U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi sa primenom ovog leka, obratite se svom lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.
Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.
Najveći broj neželjenih dejstava su blaga do umerena, ali neka mogu biti teška i iziskivati terapiju. Retko, neke od ovih reakcija mogu da budu fatalne.
Kod mnogih pacijenata javljaju se lokalna neželjena dejstva na mestu gde je lek MabThera ubrizgan. Ona uključuju: bol, oticanje, nastanak modrica, krvarenje, crvenilo kože, svrab i osip.
Vaš lekar može da odluči da prekine lečenje lekom MabThera ako su te reakcije ozbiljne.
povišenu telesnu temperaturu, kašalj, bol u grlu, žareći bol prilikom mokrenja, slabost ili loše opšte stanje
gubitak pamćenja, smetnje pri razmišljanju, poteškoće pri hodu ili gubitak vida – ova neželjena dejstva mogu biti posledica vrlo retke i ozbiljne infekcije mozga sa smrtnim ishodom (progresivna multifokalna leukoencefalopatija ili PML).
Tokom lečenja lekom MabThera možda ćete biti podložniji infekcijama. Često je reč o prehladama, ali bilo je i slučajeva zapaljenja pluća ili infekcije mokraćnih puteva. One se navode u delu „Ostala neželjena dejstva“.
bakterijske infekcije, virusne infekcije, bronhitis
mali broj belih krvnih ćelija, sa ili bez povišene telesne temperature, mali broj krvnih pločica koje se zovu „trombociti“
mučnina
delimičan gubitak kose, drhtavica, glavobolja
oslabljen imunitet – posledica niskog nivoa antitela zvanih „imunoglobulini“ (IgG) u krvi; imunoglobulini pomažu u zaštiti od infekcije.
infekcije krvi (sepsa), zapaljenje pluća, herpes zoster, prehlada, infekcije bronhija, gljivične infekcije, infekcije nepoznatog uzroka, zapaljenje sinusa, hepatitis B
mali broj crvenih krvnih ćelija (anemija), mali broj svih krvnih ćelija
alergijske reakcije (preosetljivost)
povišena koncentracija šećera u krvi, gubitak telesne mase, oticanje lica i tela, povišene vrednosti enzima „LDH“ u krvi, niska koncentracija kalcijuma u krvi
neuobičajeni osećaj na koži, kao što je utrnulost, trnci, bockanje, žarenje, osećaj mravinjanja, smanjen osećaj dodira
nemir, teškoće sa uspavljivanjem
jako crvenilo u licu i na drugim delovima kože kao posledica proširenja krvnih sudova
osećaj vrtoglavice ili napetosti
pojačano lučenje suza, problemi sa suznim kanalima, zapaljenje oka (konjunktivitis)
zvonjenje u ušima, bol u uhu
srčane tegobe - kao što su srčani udar, nepravilni ili ubrzani otkucaji srca
visok ili nizak krvni pritisak (pad krvnog pritiska posebno nakon podizanja u uspravan položaj)
stezanje mišića u disajnim putevima koje uzrokuje zviždanje pri disanju (bronhospazam), zapaljenje, nadraženost pluća, grla ili sinusa, kratak dah, curenje iz nosa
mučnina (povraćanje), dijareja, bol u trbuhu, nadraženost ili pojava rana u grlu i ustima, otežano gutanje, zatvor, probavne tegobe
poremećaji u ishrani, nedovoljan unos hrane koji dovodi do gubitka telesne mase
koprivnjača, pojačano znojenje, noćno znojenje
prolemi sa mišićima - kao što je napetost u mišićima, bol u zglobovima ili mišićima, bol u vratu i leđima
bol u predelu tumora
opšta nelagodnost, uznemirenost ili umor, drhtanje, znakovi gripa
slabljenje funkcije više organa.
problemi sa zgrušavanjem krvi, smanjeno stvaranje crvenih krvnih ćelija i pojačano uništavanje crvenih krvnih ćelija (aplastična hemolitička anemija), otečeni ili uvećani limfni čvorovi
loše raspoloženje i gubitak interesovanja ili zadovoljstva u obavljanju aktivnosti, nervoza
problem sa osećajem ukusa - poput promena u ukusu
srčane tegobe - kao što su usporeno kucanje srca ili bol u grudima (angina)
astma, dotok premale količine kiseonika u organe
oticanje trbuha.
kratkotrajno povećanje količine nekih vrsta antitiela u krvi (imunoglobulina – IgM), hemijski poremećaji krvi uzrokovani raspadanjem umirućih ćelija raka
oštećenje nerava u rukama i nogama, paraliza lica
srčana slabost
zapaljenje krvnih sudova, uključujući one koje izazivaju kožne simptome
poremećaj disanja
oštećenje zidova creva (perforacija)
teški problemi sa kožom uz stvaranje mehurića na koži koji mogu biti opasni po život
slabost bubrega
težak gubitak vida (znak oštećenja moždanih nerava).
smanjenje broja belih krvnih ćelija koje ne nastupa odmah
smanjenje broja krvnih pločica neposredno nakon infuzije – može se povući, ali u retkim slučajevima može imati i smrtni ishod
gubitak sluha, gubitak drugih čula.
Lek MabThera može uzrokovati i promene u laboratorijskim nalazima koje sprovodi Vaš lekar.
Ako lek MabThera primate zajedno sa drugim lekovima, neka od neželjenih dejstava koja će se možda pojaviti mogu biti uzrokovana drugim lekovima.
Prijavljivanje neželjenih reakcija
Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):
Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu
Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs
Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.
Ne smete koristiti lek MabThera posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon “Važi do:”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.
Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C). Ne zamrzavati. Bočicu čuvati u spoljašnjem pakovanju (kartonska kutija) radi zaštite od svetlosti.
Rok upotrebe nakon prvog otvaranja:
Kada se izvuče iz bočice u špric, rastvor formulacije leka MabThera za supkutanu primenu je fizički i hemijski stabilan tokom 48 sati na temperaturi od 2°C do 8°C, a nakon toga još 8 sati na temperaturi od 30°C i difuznoj dnevnoj svetlosti. Sa mikrobiološke tačke gledišta, lek treba upotrebiti odmah. Ako se ne upotrebljava odmah, lek treba pripremiti u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima. Trajanje i uslovi čuvanja pre primene su odgovornost korisnika.
Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci
prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.
Aktivna supstanca je rituksimab. Svaka bočica sadrži 1600 mg/13,4 mL rituksimaba. Jedanmililitar sadrži 120 mg rituksimaba.
Pomoćne supstance su rekombinantna humana hijaluronidaza(rHuPH20); L-histidin; L-histidin- hidrohlorid monohidrat; α,α trehaloza dihidrat; L-metionin; polisorbat 80 i voda za injekcije.
Lek MabThera je bistar do opalescentan, bezbojan do žućkast rastvor za supkutanu injekciju.
Unutrašnje pakovanje je bezbojna staklena bočica sa butil gumenim čepom zapečaćenim aluminijumskim prstenom i plavim plastičnim „flip-off“ poklopcem.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija sa jednom bočiom i Uputstvom za lek.
Nosilac dozvole:
ROCHE D.O.O BEOGRAD
Milutina Milankovića 11a Beograd
Proizvođač:
F.HOFFMANN-LA ROCHE LTD,
Grenzacherstrasse 124 Bazel, Švajcarska
Maj 2018
Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.
------------------------------------------------------------------------------------------------
SLEDEĆE INFORMACIJE NAMENJENE SU ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA:
Lek MabThera indikovan je za primenu kod odraslih pacijenata u kombinaciji sa hemioterapijom za lečenje pacijenata sa prethodno nelečenom i relapsnom/refraktornom hroničnom limfocitnom leukemijom (HLL). Dostupni su samo ograničeni podaci o efikasnosti i bezbednosti kod pacijenata koji su prethodno lečeni monoklonskim antitelima uključujući lek MabThera ili kod pacijenata koji su refraktorni na prethodnu terapiju lekom MabThera sa hemioterapijom.
Za dodatne informacije, videti odeljak Farmakodinamski podaci u Sažetku karakteristika leka.
Lek MabThera treba primenjivati pod strogim nadzorom iskusnog zdravstvenog radnika, u bolničkom okruženju gde su odmah na raspolaganju svi uređaji za reanimaciju (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).
Pre svake primene leka MabThera uvek treba primeniti premedikaciju koja se sastoji od jednog antipiretika i jednog antihistaminika, npr. paracetamola i difenhidramina.
Potrebno je razmotriti premedikaciju glukokortikoidima ako se lek MabThera ne primenjuje u kombinaciji sa hemioterapijom koja sadrži glukokortikoide.
Doziranje
Preporučena doza leka MabThera u formulaciji za supkutanu primenu za odrasle pacijente je jedna supkutana injekcija u fiksnoj dozi od 1600 mg, nezavisno od telesne površine pacijenta.
Pre početka primene supkutanih injekcija leka MabThera, svi pacijenti uvek moraju najpre intravenskom infuzijom primiti celu dozu leka MabThera u formulaciji za intravensku primenu (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).
Ako pacijenti nisu mogli da prime jednu celu dozu leka MabThera intravenskom infuzijom pre prelaska na formulaciju za supkutanu primenu, u sledećim ciklusima moraju nastaviti sa primanjem formulacije leka MabThera za intravensku primenu sve dok se uspešno ne primeni cela intravenska doza.
Stoga je prelaz na formulaciju leka MabThera za supkutanu primenu moguć tek u drugom ili nekom kasnijem ciklusu lečenja.
Važno je proveriti tekst na pakovanju leka kako bi se osiguralo da pacijent primi odgovarajuću formulaciju (formulaciju za intravensku ili supkutanu primenu) i jačinu, u skladu sa onim što je propisano.
Formulacija leka MabThera za supkutanu primenu nije namenjena za intravensku primenu i sme se primeniti isključivo supkutanom injekcijom. Jačina od 1600 mg namenjena je za supkutanu upotrebu samo kod HLL.
Za pacijente sa HLL preporučuje se profilaksa sa adekvatnom hidratacijom i primenom urikostatika, 48 sati pre početka terapije, kako bi se smanjio rizik od nastanka sindroma lize tumora. Kod pacijenata sa HLL čiji je broj limfocita > 25 x 109/L preporučljivo je da se neposredno pre primene leka MabThera primeni prednizon/prednisolon intravenski u dozi od 100 mg, radi smanjenja učestalosti i težine akutnih reakcija na infuziju i/ili sindroma otpuštanja citokina.
Preporučena doza leka MabThera u kombinaciji sa hemioterapijom kod prethodno nelečenih i relapsirajućih/refraktornih pacijenata je: na dan 0 u prvom ciklusu primenjuje se formulacija leka MabThera za intravensku primenu u dozi od 375 mg/m2 telesne površine, a zatim se u sledećim ciklusima primenjuje formulacija leka MabThera za supkutanu primenu u fiksnoj dozi od 1600 mg po ciklusu, na dan 1 svakog sledećeg ciklusa (ukupno: 6 ciklusa).
Hemioterapiju treba davati nakon primene leka MabThera. Prilagođavanja doze tokom lečenja
Ne preporučuje se smanjivanje doze leka MabThera. Kada se lek MabThera primenjuje u kombinaciji sa hemioterapijom, potrebno je primeniti standardno smanjivanje doze hemioterapijskih lekova
(videti odeljak Neželjena dejstva leka). Posebne populacije pacijenata
Pedijatrijska populacija
Bezbednost i efikasnost primene leka MabThera kod dece mlađe od 18 godina nije utvrđena. Nema dostupnih podataka.
Stariji pacijenti
Kod pacijenata starijeg životnog doba (> 65 godina starosti) nije potrebno podešavanje doze. Način primene
Supkutane injekcije
Formulacija leka MabThera 1600 mg za supkutanu primenu sme se primeniti isključivo u obliku supkutane injekcije tokom približno 7 minuta. Hipodermička igla za injekciju sme se pričvrstiti za špric samo neposredno pre primene kako bi se izbeglo moguće začepljenje igle.
Lek MabThera u formulaciji za supkutanu primenu injektuje se supkutano u trbušni zid, ali nikada u područjima gde je koža crvena, prekrivena modricama, osetljiva na dodir, tvrda, niti u područjima gde ima mladeža ili ožiljaka.
Nema dostupnih podataka o primeni injekcija leka na drugim mestima na telu, pa primenu injekcija treba ograničiti na trbušni zid.
Tokom ciklusa lečenja lekom MabThera u formulaciji za supkutanu primenu, poželjno je davati druge lekove za supkutanu primenu na drugim mestima.
Ukoliko se injekcija prekine, njena se primena može nastaviti na istom mestu ili, po potrebi, na nekom drugom mestu.
Primena intravenskom infuzijom
Za informacije o smernicama za doziranje i način primene videti Sažetak karakteristika leka (SmPC) MabThera 100 mg i 500 mg, koncentrat za rastvor za infuziju.
Preosetljivost na aktivnu supstancu ili mišji protein, hijaluronidazu ili na bilo koju od ostalih pomoćnih supstanci navedenih u odeljku Lista pomoćnih supstanci.
Aktivne, teške infekcije (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka). Pacijenti u teškom imunokompromitovanom stanju.
U cilju poboljšanja praćenja bioloških lekova, u medicinskom kartonu pacijenta treba da budu jasno navedeni zaštićeno ime i serijski broj leka.
Informacije u odeljku Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka odnose se na primenu leka MabThera u formulaciji za supkutanu primenu u odobrenoj indikaciji Lečenje ne-Hodgkinovog limfoma (jačina 1400 mg) i Lečenje HLL (jačina 1600 mg). Za informacije u vezi sa drugim indikacijama videti Sažetak karakteristika leka MabThera u formulaciji za intravensku primenu.
Progresivna multifokalna leukoencefalopatija
Primena leka MabThera može biti povezana sa povećanim rizikom od progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML). Pacijenti se moraju redovno pratiti zbog moguće pojave novih ili pogoršanja postojećih neuroloških simptoma ili znakova koji mogu da ukazuju na PML. Ukoliko se posumnja na pojavu PML, dalja primena leka mora biti obustavljena dok se ne isključi PML. Kliničar treba da pregleda pacijenta kako bi utvrdio ukazuju li simptomi na neurološki poremećaj, i, ukoliko je tako, da li ti simptomi možda ukazuju na PML. Treba razmotriti konsultacije sa neurologom ukoliko je klinički indikovano.
Ukoliko postoji ma kakva sumnja, treba razmotriti dalju procenu, uključujući i NMR, poželjno sa kontrastnim sredstvom, ispitivanje cerebrospinalnog likvora (CSF testiranje) na JC virusnu DNK i ponovljene neurološke procene.
Lekar treba da bude posebno obazriv u pogledu simptoma koji ukazuju na PML koje pacijent ne mora da primeti (npr. kognitivni, neurološki ili psihijatrijski simptomi). Takođe, pacijentima treba savetovati da obaveste svoje partnere ili negovatelje o svom lečenju, s obzirom na to da oni mogu da uoče simptome kojih pacijent ne mora da bude svestan.
Ako pacijent razvije PML, dalja terapija lekom MabThera mora biti trajno obustavljena.
Nakon oporavka imunskog sistema kod imunokompromitovanih pacijenata sa PML, zabeleženi su stabilizacija ili poboljšanje stanja. Ostaje nepoznato da li rana detekcija PML i obustavljanje terapije lekom MabThera može dovesti do slične stabilizacije ili poboljšanja stanja.
Reakcije na infuziju/primenu
Primena leka MabThera povezuje se sa reakcijama na infuziju/primenu, koje mogu biti povezane sa otpuštanjem citokina i/ili drugih hemijskih medijatora. Može se dogoditi da sindrom otpuštanja citokina ne može klinički da se razlikuje od akutnih reakcija preosetljivosti.
Ovaj skup reakcija koji uključuje sindrom otpuštanja citokina, sindrom lize tumora i anafilaktičke reakcije i reakcije preosetljivosti, opisan je u nastavku. One nisu specifično povezane sa određenim putem primene leka MabThera pa je njihova pojava moguća kod primene obe formulacije.
Prilikom primene leka MabThera u formulaciji za intravensku primenu nakon njegovog stavljanja u promet prijavljene su teške reakcije na infuziju sa smrtnim ishodom, koje su nastupile 30 minuta do 2 sata nakon početka prve intravenske infuzije leka MabThera. Kod ovih reakcija bili su karakteristični plućni neželjeni događaji, a u nekim slučajevima su uključivale brzu lizu tumora i obeležja sindroma lize tumora, uz povišenu telesnu temperaturu, jezu, drhtavicu, hipotenziju, urtikariju, angioedem i druge simptome (videti odeljak Neželjena dejstva leka).
Teški sindrom oslobađanja citokina se odlikuje teškom dispnejom, često praćenom bronhospazmom i hipoksijom, uz povišenu temperaturu, drhtavicu, ukočenost, urtikariju i angioedem. Ovaj sindrom može da bude povezan sa nekim osobinama sindroma lize tumora kao što su hiperurikemija, hiperkalijemija, hipokalcijemija, hiperfosfatemija, akutna bubrežna insuficijencija, povišeni LDH, a može biti povezan i sa akutnom respiratornom insuficijencijom i smrću. Akutna respiratorna insuficijencija može biti praćena događajima kao što su plućna intersticijalna infiltracija ili edem koji je vidljiv na rendgenskom snimku. Ovaj sindrom se često manifestuje u roku od jedan do dva sata po započinjanju prve infuzije. Pacijenti koji su već patili od plućne insuficijencije ili su imali infiltraciju tumora u pluća mogu biti izloženi većem riziku od lošeg ishoda i treba ih lečiti sa povećanim oprezom. Kod pacijenata kod kojih se pojavi teški oblik sindroma otpuštanja citokina mora se prekinuti primena infuzije (videti odeljak Doziranje i način primene.) i treba im dati agresivnu simptomatsku terapiju. Budući da inicijalno ublažavanje kliničkih simptoma može biti praćeno pogoršanjem, ove pacijente treba brižljivo pratiti sve dok se sindrom lize tumora i plućna infiltracija ne razreše ili povuku. Dalje lečenje pacijenata po kompletnom povlačenju znakova i simptoma retko dovodi do ponavljanja težeg sindroma oslobađanja citokina.
Pacijente sa velikim tumorskim opterećenjem ili velikim brojem (≥ 25 x 109/L) malignih ćelija u cirkulaciji, kao što su pacijenti sa HLL koji mogu biti izloženi visokom riziku od posebno teškog sindroma oslobađanja citokina treba lečiti sa izuzetnim oprezom. Ove pacijente treba vrlo brižljivo pratiti tokom celokupnog trajanja prve infuzije. Treba razmisliti i o mogućnosti smanjenja brzine prve infuzije kod ovih bolesnika, ili o podeli doze u dva dana tokom prvog ciklusa i svakog sledećeg ciklusa ukoliko je broj limfocita još uvek > 25 x 109/L.
Anafilaktičke i druge reakcije preosetljivosti zabeležene su nakon intravenske primene proteina bolesnicima. Za razliku od sindroma oslobađanja citokina, prave reakcije preosetljivosti tipično nastaju u roku od nekoliko minuta po započinjanju infuzije. Lekovi za terapiju reakcija preosetljivosti, npr. epinefrin (adrenalin), antihistaminici i glukokortikoidi, treba da budu pri ruci da se mogu odmah primeniti u slučaju razvoja alergijske reakcije tokom primene leka MabThera. Kliničke manifestacije anafilakse mogu se učiniti sličnim
kliničkim manifestacijama sindroma oslobađanja citokina (opisanim gore). Reakcije koje se pripisuju preosetljivosti zabeležene su ređe od onih koje se pripisuju oslobađanju citokina.
Dodatne reakcije prijavljene u nekim slučajevima bile su infarkt miokarda, atrijalna fibrilacija, edem pluća i akutna reverzibilna trombocitopenija.
Budući da tokom primene leka MabThera može doći do hipotenzije, treba razmisliti o uzdržavanju od antihipertenzivne terapije 12 časova pre primene leka MabThera.
Različite neželjene reakcije povezane sa infuzijom primećene su kod 77% pacijenata lečenih intravenskom formulacijom leka MabThera (uključujući sindrom oslobađanja citokina praćen hipotenzijom i bronhospazmom kod 10% pacijenata) videti odeljak Neželjena dejstva. Ovi simptomi su obično reverzibilni sa prekidom infuzije leka MabThera i davanjem antipiretika, antihistaminika i povremeno kiseonika, i.v. fiziološkog rastvora ili bronhodilatatora, i glukokortikoida po potrebi. Molimo da u vezi sa teškim reakcijama pročitate gore deo o sindromu oslobađanja citokina.
Reakcije na primenu primećene su kod do 50% pacijenata koji su u kliničkim ispitivanjima lečeni formulacijom leka MabThera za supkutanu primenu. Reakcije koje su se javljale unutar 24 sata nakon supkutane injekcije prvenstveno su uključivale eritem, svrab, osip i reakcije na mestu injekcije, poput bola, oticanja i crvenila, a u načelu su bile blage ili umerene težine (stepena 1 ili 2) i prolazne prirode (videti odeljak Neželjena dejstva).
Lokalne kožne reakcije bile su veoma česte kod pacijenata koji su u kliničkim ispitivanjima primali formulaciju leka MabThera za supkutanu primenu. Simptomi su uključivali bol, oticanje, induraciju, krvarenje, eritem, svrab i osip (videti odeljak 4.8). Neke lokalne kožne reakcije pojavile su se više od 24 sata nakon supkutane primene leka MabThera. Većina lokalnih kožnih reakcija zabeleženih nakon primene formulacije leka MabThera za supkutanu primenu bila je blage ili umerene težine i povukla se bez posebnog lečenja.
Pre početka primene supkutanih injekcija leka MabThera, svi pacijenti uvek moraju najpre primiti intravensku infuziju cele doze leka MabThera u formulaciji za intravensku primenu. Najveći rizik od pojave reakcija na primenu generalno je primećen u prvom ciklusu lečenja. Započinjanje lečenja intravenskom infuzijom leka MabThera omogućuje bolje zbrinjavanje reakcija na primenu leka usporavanjem ili prekidom intravenske infuzije.
Ako pacijenti nisu mogli da prime jednu celu dozu leka MabThera intravenskom infuzijom pre prelaska na formulaciju za supkutanu primenu, u sledećim ciklusima moraju nastaviti sa primanjem formulacije leka MabThera za intravensku primenu sve dok se uspešno ne primeni cela intravenska doza. Stoga je prelaz na formulaciju leka MabThera za supkutanu primenu moguć tek u drugom ili nekom kasnijem ciklusu lečenja.
Kao i kod formulacije za intravensku primenu, formulaciju leka MabThera za supkutanu primenu treba primenjivati u bolničkom okruženju gde su odmah na raspolaganju svi uređaji za reanimaciju i pod strogim nadzorom iskusnog zdravstvenog radnika. Pre svake primene leka MabThera uvek treba primeniti premedikaciju koja se sastoji od jednog analgetika/antipiretika i jednog antihistaminika. Potrebno je razmotriti i premedikaciju glukokortikoidima.
Pacijente treba nadzirati najmanje 15 minuta nakon supkutane primene leka MabThera. Kod pacijenata sa povećanim rizikom od reakcija preosetljivosti može biti potreban i duži period praćenja.
Pacijente treba uputiti da se odmah obrate lekaru koji ih leči ako se u bilo kom trenutku nakon primene leka pojave simptomi koji ukazuju na tešku preosetljivost ili sindrom otpuštanja citokina.
Kardiološki poremećaji
Angina pektoris, srčane aritmije kao što su atrijalni flater i fibrilacija, srčana insuficijencija i/ili infarkt miokarda zabeleženi su kod pacijenata koji su primali lek MabThera. Prema tome, pacijenti koji su patili od srčanih oboljenja i/ili su primali kardiotoksičnu hemioterapiju moraju se držati pod strogim nadzorom.
Hematološka toksičnost
Iako lek MabThera nije mijelosupresivan kada se daje kao monoterapija, treba biti oprezan kada se razmišlja o lečenju pacijenata koji imaju < 1,5 x109/L neutrofila i/ili broj trombocita < 75x109/L, jer je kliničko iskustvo u ovoj populaciji još uvek ograničeno. Intravenska formulacija leka MabThera je primenjivana kod 21 pacijenta koji su podvrgnuti autolognoj transplantaciji kostne srži i drugim rizičnim grupama kod kojih je pretpostavljena oslabljena funkcija kostne srži, bez izazivanja mijelotoksičnosti.
Tokom terapije lekom MabThera treba redovno određivati kompletnu krvnu sliku, uključujući i broj neutrofila i trombocita.
Infekcije
Ozbiljne infekcije, uključujući i one sa fatalnim ishodom, mogu se javiti tokom terapije lekom MabThera (videti odeljak Neželjena dejstva). Lek MabThera se ne sme primenjivati kod pacijenata sa aktivnim ozbiljnim infekcijama (npr. tuberkulozom, sepsom ili oportunističkim infekcijama, videti odeljak Kontraindikacije).
Lekari treba da budu obazrivi pri razmatranju primene leka MabThera kod pacijenata sa istorijom rekurentnih ili hroničnih infekcija ili sa postojećim stanjem koje može biti predispozicija za ozbiljnu infekciju (videti odeljak Neželjena dejstva).
Kod pacijenata koji su primali intravensku formulaciju leka MabThera zabeleženi su slučajevi reaktivacije hepatitisa B, uključujući i neke slučajeve fulminantnog hepatitisa sa fatalnim ishodom. Većina ovih pacijenata bila je izložena i citotoksičnoj hemioterapiji. Ograničene informacije iz jednog ispitivanja kod pacijenata sa relapsnom/refraktornom HLL sugerišu da korišćenje leka MabThera može takođe pogoršati ishod primarnih hepatitis B infekcija. Pre početka terapije lekom MabThera treba uraditi skrining na hepatitis B vurus (HBV) kod svih pacijenata. Ovo bi najmanje trebalo da obuhvati HBsAg-status i HBcAb-status. Ovo može biti dopunjeno ostalim odgovarajućim markerima, u skladu sa lokalnim smernicama. Pacijente sa aktivnom bolešću hepatitisa B ne treba lečiti lekom MabThera. Pacijenti sa pozitivnim serološkim nalazima na hepatitis B (bilo HBsAg ili HBcAb) zahtevaju mišljenje specijaliste za bolesti jetre pre početka terapije i treba ih redovno pratiti i lečiti u skladu sa lokalnim medicinskim standardima radi prevencije reaktivacije hepatitisa B.
Veoma retki slučajevi PML prijavljeni su tokom primene intravenske formulacije leka MabThera u terapiji HLL nakon stavljanja leka u promet (videti odeljak Neželjena dejstva). Većina pacijenata primala je rituksimab u kombinaciji sa hemioterapijom ili u okviru transplantacije hematopoetskih matičnih ćelija.
Imunizacija
Nije ispitivana bezbednost imunizacije vakcinama sa živim virusima po primeni terapije lekom MabThera kod pacijenata sa NHL i HLL i vakcinacija vakcinama sa živim virusima se ne preporučuje. Pacijenti lečeni lekom MabThera mogu da prime inaktivisane vakcine. Ipak, odgovor na inaktivisane vakcine može biti smanjen. U jednom nerandomizovanom ispitivanju, pacijenti sa relapsom NHL niskog stepena malignosti koji su primili intravensku formaulaciju leka MabThera kao monoterapiju imali su nižu stopu odgovora na vakcinaciju antigenom tetanusa (16% naspram 81%) i Keyhole Limpet Haemocyanin (KLH) neoantigenom (4% naspram 69% kada je mereno više nego dvostruko povećanje titra antitela) u poređenju sa zdravim nelečenim ispitanicima u kontrolnoj grupi. Za HLL pacijente pretpostavljeni su slični rezultati s obzirom na sličnosti između obe bolesti, ali ovo nije istraženo u kliničkim ispitivanjima.
Srednja vrednost titara antitela na niz antigena (Streptococcus pneumoniae, influenza A, zauške, rubela i varičela) pre terapije održala se tokom najmanje 6 meseci nakon terapije lekom MabThera.
Kožne reakcije
Prijavljene su teške kožne reakcije kao što su toksična epidermalna nekroliza (Lyell-ov sindrom) i Stevens- Johnson-ov sindrom, od kojih neke sa smrtnim ishodom (videti odeljak Neželjena dejstva). U ovim slučajevima, kada se sumnja na povezanost sa lekom MabThera, terapiju treba trajno obustaviti.
U ovom trenutku, podaci o eventualnim interakcijama drugih lekova sa lekom MabThera su ograničeni.
Kod HLL pacijenata,istovremena primena sa lekom MabThera nije imala efekta na farmakokinetiku fludarabina ili ciklofosfamida. Isto tako, nije bilo uočeno da fludarabin i ciklofosfamid utiču na farmakokinetiku leka MabThera.
Pacijenti sa titrima humanih anti-mišjih antitela ili humanih anti-himerskih antitela (engl. Human Anti- Mouse Antibody/Human Anti-Chimeric Antibody, HAMA/HACA) mogu imati alergijske reakcije ili reakcije preosetljivosti kada se tretiraju drugim dijagnostičkim ili terapijskim monoklonskim antitelima.
Kontracepcija kod muškaraca i žena
Zbog dugog vremena zadržavanja rituksimaba kod pacijenata sa deplecijom B ćelija, žene u reproduktivnom dobu moraju koristiti odgovarajuće mere kontracepcije tokom terapije i još najmanje 12 meseci nakon terapije lekom MabThera.
Trudnoća
Poznato je da IgG imunoglobulini prolaze kroz placentnu barijeru.
Broj B ćelija kod novorođenčadi po izlaganju majki leku MabThera nije praćen u kliničkim ispitivanjima. Ne postoje adekvatni i dobro kontrolisani podaci iz ispitivanja na trudnicama, ali su ipak prolazna deplecija B ćelija i limfocitopenija prijavljene kod nekih novorođenčadi čije su majke tokom trudnoće bile izložene leku MabThera. Slična dejstva su primećena i u ispitivanjima sprovedenim na životinjama (videti odeljak Pretklinički podaci o bezbednosti leka u Sažetku karakteristika leka). Zbog toga lek MabThera ne bi trebalo davati trudnicama, osim ukoliko potencijalna korist prevazilazi potencijalni rizik.
Dojenje
Nije poznato da li se rituksimab izlučuje u majčinom mleku. Međutim, budući da se IgG majke izlučuje u mleku, a rituksimab se mogao registrovati u mleku ženki majmuna u fazi laktacije, žene ne smeju da doje dok primaju lek MabThera, niti 12 meseci po okončanju terapije lekom MabThera.
Fertilitet
Ispitivanja na životinjama nisu pokazala štetna dejstva rituksimaba ili rekombinantne humane hijaluronidaze (rHuPH20) na reproduktivne organe.
Uticaj leka na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama
Nisu obavljana ispitivanja dejstva leka MabThera na sposobnosti za vožnju ili upravljanje mašinama, mada farmakološka ispitivanja i neželjene reakcije koje su do danas zabeležene ukazuju na to da lek MabThera nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama.
Informacije u ovom odeljku odnose se na primenu leka MabThera u onkologiji.
Za informacije u vezi sa primenom leka u indikacijama autoimunih bolesti videti Sažetak karakteristika leka MabThera u formulaciji za intravensku primenu.
Sažetak bezbednosnog profila
Tokom razvojnog programa, bezbednosni profil formulacije leka MabThera za supkutanu primenu bio je uporediv sa bezbednosnim profilom formulacije za intravensku primenu, uz izuzetak lokalnih kožnih reakcija.
Lokalizovane kožne reakcije, uključujući reakcije na mestu primene injekcije, bile su vrlo česte kod pacijenata koji su primali formulaciju leka MabThera za supkutanu primenu.U ispitivanju faze 3 NHL, SABRINA (BO22334) prijavljene su lokalizovane kožne reakcije kod do 20% pacijenata koji su primali supkutanu formulaciju leka MabThera. Najčešće lokalizovane kožne reakcije u grupi pacijenata koja je primala supkutanu formulaciju leka MabThera bile su eritem na mestu primene injekcije (13%), bol na mestu primene injekcije (7%) i edem na mestu primene injekcije (4%). Događaji primećeni nakon supkutane primene bili su blage ili umerene težine, izuzev jednog pacijenta kod kojeg je prijavljena lokalizovana kožna reakcija 3. stepena (osip na mestu injekcije) nakon prve primene supkutane formulacije leka MabThera (ciklus 2). U grupi pacijenata lečenoj supkutanom formulacijom leka MabThera lokalizovane kožne reakcije bilo kog stepena bile su najčešće tokom prvog ciklusa supkutane primene (ciklus 2), a zatim tokom drugog ciklusa, dok se incidencija smanjivala sa narednim injekcijama. Slični događaji primećeni su u HLL SAWYER ispitivanju (BO25341) i prijavljeni su kod čak 42% pacijenata u grupi pacijenata lečenoj supkutanom formulacijom leka MabThera. Najčešće lokalne kožne reakcije bile su eritem na mestu injektiranja (26%), bol na mestu injektiranja (16%) i oticanje na mestu injektiranja (5%). Dva pacijenta u SAWYER ispitivanju imala su lokalizovanu kožnu reakciju 3. stepena (eritem na mestu ubrizgavanja, bol i otok na mestu ubrizgavanja).
Neželjene reakcije prijavljene pri upotrebi leka MabThera u formulaciji za supkutanu primenu
Rizik od akutnih reakcija koji se dovodi u vezu sa formulacijom leka MabThera za supkutanu primenu procenjen je u tri klinička ispitivanja: SparkThera i SABRINA (dva ispitivanja NHL) i SAWYER HLL ispitivanju.
U ispitivanju SABRINA, teške reakcije povezane sa primenom (≥ stepena 3) prijavljene su kod dva pacijenta (2%) nakon primene formulacije leka MabThera za supkutanu primenu. Ovi događaji uključivali su osip na mestu primene stepena 3 i suva usta.
U ispitivanju SparkThera nisu prijavljene teške reakcije na primenu.
U ispitivanju SAWYER (BO25341), teške reakcije povezane sa primenom (≥ stepena 3) prijavljene su kod četiri pacijenta (5%) nakon primene formulacije leka MabThera za supkutanu primenu. Ovi događaji uključivali su trombocitopeniju 4. stepena i anksioznost 3. stepena, eritem i urtikariju na mestu primene.
Neželjene reakcije prijavljene pri upotrebi leka MabThera u formulaciji za intravensku primenu Non-Hodgkinov limfom i hronična limfocitna leukemija
Ukupan bezbednosni profil leka MabThera u terapiji ne-Hodgkinovog limfoma i HLL zasnovan je na podacima od pacijenata iz kliničkih ispitivanja i postmarketinškog praćenja. Ovi pacijenti lečeni su ili lekom MabThera kao monoterapijom (indukciona terapija ili terapija održavanja nakon indukcione terapije) ili u kombinaciji sa hemioterapijom.
Najčešće prijavljene neželjene reakcije na lek kod pacijenata koji su primali lek MabThera bile su reakcije na infuziju, koje su se kod većine pacijenata javljale pri prvoj infuziji. Incidenca simptoma pri primeni infuzije značajno se smanjuje sa narednim infuzijama i iznosi manje od 1% nakon osam doza leka MabThera.
Infekcije (predominantno bakterijske i virusne) javljale su se kod oko 30-55% pacijenata u kliničkim ispitivanjima na pacijentima sa NHL i kod 30-50 % pacijenata tokom kliničkog testiranja na pacijentima sa HLL.
Najčešće prijavljene ili primećene ozbiljne neželjene reakcije na lek bile su:
reakcije na infuziju (uključujući sindrom oslobađanja citokina, sindrom lize tumora), videti odeljak
Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka;
infekcije, videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka;
kardiovaskularni poremećaji, videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka.
Ostale prijavljene ozbiljne neželjene reakcije uključuju reaktivaciju hepatitisa B i PML (videti odeljak
Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).
Učestalost neželjenih reakcija prijavljenih sa lekom MabThera kao monoterapijom ili u kombinaciji sa hemioterapijom prikazana je u Tabeli 1. Unutar svake grupe učestalosti, neželjena dejstva prikazana su po opadajućoj ozbiljnosti. Učestalosti su definisane kao veoma česta ( 1/10), česta ( 1/100 do < 1/10), povremena (1/1000 do < 1/100), retka (1/10 000 do < 1/1000), veoma retka (< 1/10 000) i nepoznate učestalosti (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).
Neželjene reakcije na lek zabeležene samo tokom postmarketinškog praćenja i za koje učestalost nije procenjena, svrstane su u kategoriju „nepoznato“.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Tabela 1 Neželjene reakcije na lek prijavljene u kliničkim ispitivanjima ili tokom postmerketinškog praćenja kod pacijenata sa NHL i HLL koji su lek MabThera primali kao monoterapiju/terapiju održavanja ili u kombinaciji sa hemioterapijom
Klasa sistema organa | Veoma česta | Česta | Povremena | Retka | Veoma retka | Nepoznata |
Infekcije i infestacije | bakterijske infekcije, virusne infekcije, +bronhitis | sepsa, +pneumonija, +febrilna infekcija, +herpes zoster, +infekcija respiratornog trakta, gljivična infekcija, infekcije nepoznate etiologije, +akutni bronhitis, +sinusitis, hepatitis B1 | ozbiljna virusna infekcija2 | |||
Poremećaji krvi i limfnog sistema | neutropenija, leukopenija, +febrilna neutropenija, +trombocitope nija | anemija, +pancitopenija, +granulocitopenija | poremećaji koagulacije, aplastična anemija, hemolitička anemija, limfadenopatija | prolazno povećanje koncentracije IgM u serumu3 | kasna neutropenija3 | |
Poremećaji imunskog sistema | reakcije na infuziju4, angioedem | hiperosetljivost | anafilaksa | sindrom lize tumora, sindrom oslobađanja citokina4, serumska bolest | akutna reverzibilna trombocitopenija povezana sa infuzijom4 | |
Poremećaji metabolizma i ishrane | hiperglikemija, smanjenje telesne mase, periferni edem, edem lica, povećanje LDH, hipokalcijemija | |||||
Psihijatrijski poremećaji | depresija, nervoza, |
Klasa sistema organa | Veoma česta | Česta | Povremena | Retka | Veoma retka | Nepoznata |
Poremećaji nervnog sistema | parestezija, hipoestezija, agitacija, nesanica, vazodilatacija, vrtoglavica, anksioznost | disgeuzija | periferna neuropatija, paraliza facijalisa5 | kranijalna neuropatija, gubitak drugih čula5 | ||
Poremećaji oka | poremećaji u izlučivanju suza, konjunktivitis | ozbiljan gubitak vida 5 | ||||
Poremećaji uha i labirinta | tinitus, bol u uhu | gubitak sluha5 | ||||
Kardiološki poremećaji | +infarkt miokarda4 i 6, aritmija, +atrijalna fibrilacija, tahikardija, +srčani poremećaji | +insuficijencija leve komore, +supraventrikul arna tahikardija, +ventrikularna tahikardija, +angina, +ishemija miokarda, bradikardija | teški kardiološki poremećaji4 i 6 | srčana insuficijencija4 i 6 | ||
Vaskularni poremećaji | hipertenzija, ortostatska hipotenzija, hipotenzija | vaskulitis (predominantn o kutani), leukocitoklastič ni vaskulitis | ||||
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji | bronhospazam4, respiratorni poremećaji, bol u grudima, dispneja, pojačan kašalj, rinitis | astma, bronhiolitis obliterans, poremećaji pluća, hipoksija | intersticijalna bolest pluća7 | respiratorna insuficijencija4 | plućna infiltracija, | |
Gastrointestinal ni poremećaji | mučnina | povraćanje, dijareja, bol u abdomenu, disfagija, stomatitis, konstipacija, dispepsija, anoreksija, iritacija grla | povećanje abdomena | gastro- intestinalne perforacije7 | ||
Poremećaji kože i potkožnog tkiva | svrab, osip, +alopecija | urtikarija, znojenje, noćno znojenje, +poremećaji kože | ozbiljne bulozne kožne reakcije, Stevens- Johnson-ov sindrom toksična epidermalna nekroliza (Lyell-ov sindrom)7 | |||
Poremećaji mišićno- koštanog sistema i vezivnog tkiva | hipertonija, mialgija, artralgija, bol u leđima, bol u vratu, bol | |||||
Poremećaji bubrega i urinarnog sistema | bubrežna insuficijencija4 |
Klasa sistema organa | Veoma česta | Česta | Povremena | Retka | Veoma retka | Nepoznata |
Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene | groznica, jeza, astenija, glavobolja | tumorski bol, crvenilo, slabost, sindrom sličan prehladi, +umor, +drhtavica, +insuficijencija više organa4 | bol na mestu primene infuzije | |||
Ispitivanja | smanjenje koncentracije IgG | |||||
Za svako stanje, navedena učestalost pojave zasnovana je na reakcijama svih stepena ozbiljnosti (od blagog do ozbiljnog), osim kod stanja označenih sa "+", gde je učestalost zasnovana samo na ozbiljnim (≥ stepena 3 prema opštim kriterijumima toksičnosti Nacionalnog instituta za kancer) reakcijama. Prijavljena je samo najveća učestalost zabeležena tokom ispitivanja. 1uključuje reaktivaciju i primarne infekcije; učestalost zasnovana na R-FC terapijskom režimu kod pacijenata sa recidivnom/refraktarnom HLL 2 videti takođe deo Infekcije dalje u tekstu 3 videti takođe deo Hematološke neželjene reakcije dalje u tekstu 4videti takođe deo Reakcije na infuziju dalje u tekstu. Retko su prijavljeni fatalni ishodi. 5znaci i simptomi kranijalne neuropatije. Javljaju se u različito vreme i do nekoliko meseci nakon završetka terapije lekom MabThera 6 primećeni uglavnom kod pacijenata sa prethodnim kardiološkim stanjima i/ili kardiotoksičnom hemioterapijom i uglavnom su bili povezani sa reakcijama na infuziju 7 uključuju i fatalne slučajeve | ||||||
Sledeća stanja prijavljena su kao neželjeni događaji tokom kliničkih ispitivanja, ali su bila prijavljena sa sličnom ili nižom incidencom u grupi pacijenata na terapiji lekom MabThera u poređenju sa kontrolnom grupom: hematotoksičnost, neutropenijske infekcije, infekcije urinarnog trakta, senzorni poremećaji, pireksija.
Znaci i simptomi koji ukazuju na pojavu reakcije vezane za infuziju zabeležene su u više od 50% pacijenata u kliničkim testiranjima koja uključuju lek MabThera u formulaciji za intravensku primenu, a uglavnom su se pojavljivale tokom prve infuzije, obično tokom prvih sat ili dva. Ovi simptomi su uglavnom uključivali groznicu, jezu i drhtavicu. U ostale simptome spadaju: crvenilo, angioedem, bronhospazam, povraćanje, mučnina, urtikarija/osip, umor, glavobolja, iritacija grla, rinitis, svrab, bol, tahikardija, hipertenzija, hipotenzija, dispneja, dispepsija, astenija i karakteristike sindroma lize tumora. Ozbiljne reakcije na infuziju (kao što su bronhospazam, hipotenzija) javile su se u najviše 12% slučajeva. Reakcije koje su još bile prijavljene u nekim slučajevima bile su infarkt miokarda, atrijalna fibrilacija, plućni edem i akutna reverzibilna trombocitopenija. Egzacerbacije ranijih kardioloških događaja kao što su angina pektoris ili kongestivna srčana insuficijencija ili ozbiljni kardiološki poremećaji (srčana insuficijencija, infarkt miokarda, atrijalna fibrilacija), edem pluća, insuficijencija više organa, sindrom lize tumora, sindrom oslobađanja citokina, bubrežna insuficijencija i respiratorna insuficijencija, prijavljene su sa manjom ili nepoznatom učestalošću. Incidenca simptoma vezanih za infuziju značajno se smanjuje sa primenom narednih intravenskih infuzija i iznosi < 1 % pacijenata pri primeni osmog ciklusa terapije koja sadrži lek MabThera.
Opis odabranih neželjenih reakcija Infekcije
MabThera je indukovala depleciju B ćelija kod 70% - 80% pacijenata ali je ovo bilo praćeno smanjenim koncentracijama imunoglobulina u serumu samo kod manjeg broja pacijenata.
Lokalizovana infekcija kandidom, kao i herpes zoster prijavljeni su sa većom incidencom u grupi pacijenata na terapiji lekom MabThera u randomizovanim ispitivanjima. Ozbiljne infekcije prijavljene su kod oko 4% pacijenata lečenih monoterapijom lekom MabThera. Veća učestalost svih infekcija, uključujući i infekcije stepena 3 i 4, zabeležene su sa lekom MabThera u terapiji održavanja do dve godine, u poređenju sa kontrolnom grupom. Nije bilo kumulativne toksičnosti zbog infekcija tokom dvogodišnjeg perioda terapije. Štaviše, druge ozbiljne virusne infekcije, bilo nove, reaktivirane ili pogoršane, od kojih su neke bile fatalne, prijavljene su tokom terapije lekom MabThera. Većina pacijenata primala je lek MabThera sa
hemioterapijom ili kao deo terapije pri transplantaciji hematopoetskih matičnih ćelija. Primeri ovih ozbiljnih virusnih infekcija su infekcije uzrokovane herpes virusima (Cytomegalovirus, Varicella Zoster Virus i Herpes Simplex Virus), JC virusom (PML) i hepatitis C virusom. U kliničkim ispitivanjima bili su prijavljeni i slučajevi fatalne PML koja se javila nakon progresije bolesti i ponavljanja ciklusa lečenja. Prijavljeni su i primeri reaktivacije hepatitisa B, od kojih je većina bila pri primeni leka MabThera u kombinaciji sa citotoksičnom hemioterapijom. Kod pacijenata sa recidivnom/refraktarnom HLL, incidencija infekcije hepatitisom B stepena 3/4 (reaktivacija i primarna infekcija) bila je 2% u R-FC u odnosu na 0% u FC. Progresija Kapoši sarkoma zabeležena je kod pacijenata koji su primali lek MabThera, a već su imali Kapoši sarkom pre lečenja. Ovi slučajevi javili su se pri primeni leka u neodobrenim indikacijama i većina pacijenata bila je HIV pozitivna.
Hematološke neželjene reakcije
U kliničkim ispitivanjima sa primenom leka MabThera kao monoterapije tokom 4 nedelje, hematološki poremećaji javili su se kod manjeg broja pacijenata i obično su bili blagi i reverzibilni. Teška (stepen 3 ili 4) neutropenija zabeležena je kod 4,2% pacijenata, anemija kod 1,1% pacijenata, a trombocitopenija kod 1,7% pacijenata. Tokom terapije održavanja lekom MabThera tokom 2 godine, leukopenija (5% u odnosu na 2%, stepena 3/4) i neutropenija (10% u odnosu na 4%, stepena 3/4) prijavljene su sa većom incidencom u odnosu na kontrolnu grupu. Incidenca trombocitopenije bila je niska (< 1 %, stepena 3/4) i nije se razlikovala između terapijskih grupa. U toku lečenja u ispitivanjima sa lekom MabThera u kombinaciji sa hemioterapijom, leukopenija stepena 3/4 (R-CHOP 88% u odnosu na CHOP 79%, R FC 23% u odnosu na FC 12%), neutropenijastepena 3/4 (R-CVP 24% u odnosu na CVP 14%; R-CHOP 97% u odnosu na CHOP 88%, R FC 30% u odnosu na FC 19% kod prethodno nelečene HLL), pancitopenija stepena 3/4 (R-FC 3% u odnosu na FC 1% kod prethodno nelečene HLL) prijavljene su obično sa većom učestalošću nego pri primeni samo hemioterapije. Ipak, viša incidenca neutropenije kod pacijenata lečenih lekom MabThera i hemioterapijom nije bila povezana sa višom incidencom infekcija i infestacija u poređenju sa pacijentima lečenim samo hemioterapijom. Ispitivanja sa lekom MabThera u formulaciji za intravensku primenu kod prethodno nelečene i relapsne/refraktorne HLL utvrdila su da je kod 25% pacijenata koji su lečeni pomoću R-FC neutropenija bila produžena (definisano kao broj preostalih neutrofila ispod 1x109/L između 24. i 42. dana nakon poslednje doze) ili se dogodila sa kasnim početkom (definisanim kao broj neutrofila ispod 1x109/L kasnije od 42 dana nakon poslednje doze kod pacijenata bez prethodne produžene neutropenije ili koji su se oporavili pre 42. dana) nakon lečenja lekom MabThera plus FC. Nije bilo prijavljenih razlika za incidencu anemije. Prijavljeni su neki slučajevi kasne neutropenije koji su se javljali više od četiri nedelje nakon primene poslednje infuzije leka MabThera. U HLL ispitivanju prve linije, pacijenti sa Binet stadijumom C imali su više neželjenih događaja u R-FC grupi u poređenju sa FC grupom (R FC 83% u odnosu na FC 71%). U ispitivanju relapsne/refraktorne HLL prijavljena je trombocitopenija stepena 3/4 kod 11% pacijenata u R- FC grupi u poređenju sa 9% pacijenata u FC grupi.
U ispitivanjima leka MabThera kod pacijenata sa Valdenstromovom makroglobulinemijom, posle iniciranja terapije primećena su prolazna povećanja nivoa IgM u serumu, koja mogu biti u vezi sa hiperviskozitetom i srodnim simptomima. Prolazno povećanje IgM obično se vraćalo bar na početni nivo u roku od 4 meseca.
Poremećaji kardiovaskularnog sistema
Kardiovaskularni događaji tokom kliničkih ispitivanja sa lekom MabThera kao monoterapijom zabeleženi su kod 18,8% pacijenata, pri čemu su najčešće prijavljeni bili hipotenzija i hipertenzija. Tokom primene infuzije, prijavljeni su slučajevi aritmije stepena 3 ili 4 (uključujući ventrikularnu i supraventrikularnu tahikardiju) i angine pektoris. Tokom terapije održavanja incidenca kardioloških poremećaja stepena 3/4 bila je slična između pacijenata lečenih lekom MabThera i kontrolne grupe. Kardiološki događaji prijavljeni su kao ozbiljni neželjeni događaji (uključujući atrijalnu fibrilaciju, infarkt miokarda, insuficijenciju leve komore, ishemiju miokarda) kod 3% pacijenata lečenih lekom MabThera u poređenju sa < 1% u kontrolnoj grupi. U ispitivanjima koja su procenjivala lečenje lekom MabThera u kombinaciji sa hemioterapijom, incidenca stepena 3 i 4 kardijalnih aritmija, predominantno supraventrikularnih aritmija kao što su tahikardija i atrijalni flater/fibrilacija, bila je viša u R-CHOP grupi (14 pacijenata, 6,9 %) u poređenju sa CHOP grupom (3 pacijenta, 1,5 %). Sve ove aritmije javljale su se ili pri primeni infuzije leka MabThera ili su bile povezane sa predisponirajućim stanjima kao što su groznica, infekcija, akutni infarkt miokarda ili postojeće respiratorne i kardiovaskularne bolesti. Nije primećena razlika između R-CHOP i CHOP grupe u incidenci ostalih kardioloških događaja stepena 3 i 4, uključujući srčanu insuficijenciju, bolesti miokarda i
manifestacije koronarne arterijske bolesti. Kod HLL, ukupna incidenca srčanih poremećaja stepena 3 ili 4 bila je niska i u ispitivanju prve linije (4% R-FC, 3% FC) i u ispitivanju relapsne/refraktorne HLL (4% R- FC, 4% FC ).
Respiratorni poremećaji
Prijavljeni su slučajevi intersticijalne bolesti pluća sa fatalnim posledicama.
Neurološki poremećaji
Tokom perioda lečenja (faza indukcionog lečenja koje se sastojalo od primene R-CHOP tokom najviše osam ciklusa), četiri pacijenta (2%) iz R-CHOP grupe, svi sa kardiovaskularnim faktorima rizika, imala su tromboembolijske cerebrovaskularne događaje tokom prvog terapijskog ciklusa. Nije bilo razlike među terapijskim grupama u incidenci ostalih tromboembolijskih događaja. Nasuprot tome, tri pacijenta (1,5%) imala su cerebrovaskularne događaje u CHOP grupi, i kod svih su se javili tokom perioda praćenja. Kod HLL, ukupna incidenca neuroloških poremećaja stepena 3 ili 4 bila je niska i u ispitivanju prve linije (4% R- FC, 4% FC) i u ispitivanju relapsne/refraktorne HLL (3% R-FC, 3% FC ).
Prijavljeni su slučajevi sindroma reverzibilne posteriorne encefalopatije (engl. posterior reversible encephalopathy syndrome - PRES) odnosno sindroma reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije (engl. reversible posterior leukoencephalopathy syndrome - RPLS). Znaci i simptomi uključivali su smetnje u vidu, glavobolju, epileptičke napade i promenjen mentalni status sa ili bez pridružene hipertenzije. Dijagnozu PRES/RPLS treba potvrditi snimanjem mozga. Kod prijavljenih slučajeva prepoznati su faktori rizika za PRES/RPLS, koji uključuju i osnovnu bolest pacijenata, hipertenziju, terapiju imunosupresivima i/ili hemioterapiju.
Gastrointestinalni poremećaji
Gastrointestinalne perforacije koje su u nekim slučajevima dovele do smrti zabeležene su kod pacijenata koji su primali lek MabThera u terapiji non–Hodgkin limfoma (NHL). U većini ovih slučajeva, lek MabThera primenjivan je sa hemioterapijom.
Koncentracije IgG
U kliničkim ispitivanjima koja su procenjivala terapiju održavanja lekom MabThera kod pacijenata sa relapsno/refraktornim folikularnim limfomom, srednje koncentracije IgG bile su ispod donje granice normale (DGN) (< 7 g/L), nakon indukcione terapije i u kontrolnoj i u grupi koja je primala lek MabThera. U kontrolnoj grupi, srednja koncentracija IgG postepeno se povećavala do preko DGN, a u grupi koja je primala lek MabThera ostala je konstantna. Udeo pacijenata sa IgG koncentracijama ispod DGN bio je oko 60% u grupi koja je primala lek MabThera tokom dve godine terapije, dok se u kontrolnoj grupi smanjio (36% nakon 2 godine).
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
Veoma retko su prijavljeni toksična epidermalna nekroliza (Lyell-ov sindrom) i Stevens-Johnson-ov sindrom, od kojih neki sa smrtnim ishodom.
Subpopulacije pacijenata - monoterapija lekom MabThera Pacijenti starijeg životnog doba (> 65 godina):
Incidenca svih neželjenih reakcija na lek svih stepena kao i stepena 3/4 bila je slična kod starijih i mlađih pacijenata (< 65 godina).
Voluminozna tumorska masa:
Postojala je veća incidenca neželjenih događaja stepena 3/4 kod pacijenata sa voluminoznom tumorskom masom nego kod pacijenata koji nisu imali voluminoznu tumorsku masu (25,6 % u odnosu na 15,4 %). Incidenca neželjenih reakcija na lek svih stepena bila je slična u ove dve grupe.
Ponovna terapija:
Procenat pacijenata koji prijavljuju neželjene događaje pri ponovnoj terapiji lekom MabThera bio je sličan procentu pacijenata koji prijavljuju neželjene događaje po inicijalnom izlaganju (neželjene reakcije na lek bilo kog stepena i neželjene reakcije stepena 3/4).
Subpopulacije pacijenata - kombinovana terapija lekom MabThera Pacijenti starijeg životnog doba (> 65 godina)
Incidenca krvnih i limfnih neželjenih dejstava 3/4 stepena bila je veća kod starijih pacijenata u poređenju sa mlađim pacijentima (<65 godina) , sa prethodno nelečenom ili relapsnom/refraktarnom HLL.
Prijavljivanje neželjenih reakcija
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):
Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu
Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija
fax: +381 (0)11 39 51 131
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs
Dostupni su ograničeni podaci iz kliničkih ispitivanja na ljudima o primeni većih doza od odobrenih leka MabThera u formulaciji za intravensku primenu. Najveća do sada ispitivana intravenska doza leka MabThera kod ljudi iznosi 5000 mg (2250 mg/m2), a testirana je u sklopu ispitivanja postupnog povećanja doze kod pacijenta sa hroničnom limfocitnom leukemijom. Nisu primećeni dodatni bezbednosni signali.
Kod pacijenata kod kojih dođe do predoziranja treba odmah prekinuti infuziju i pažljivo ih pratiti.
U SABRINA (BO22334) ispitivanju formulacije leka MabThera za supkutanu primenu, kod tri pacijenta je, slučajno, intravenskim putem primenjena formulacija za supkutanu primenu u dozi koja je sadržavala najviše do 2780 mg rituksimaba, ali nisu zabeležena štetna dejstva.
Pacijente kod kojih dođe do predoziranja ili medicinske greške treba pažljivo pratiti.
U postmarketinškom praćenju prijavljeno je pet slučajeva predoziranja lekom MabThera. U tri slučaja nije bilo prijavljenih neželjenih događaja. Dva neželjena događaja koja su prijavljena bila su simptomi slični gripu, pri dozi od 1,8 g rituksimaba, i fatalni respiratorni kolaps, pri dozi od 2 g rituksimaba.
Rekombinantna humana hijaluronidaza (rHuPH20); L-histidin;
L-histidin-hidrohlorid, monohidrat; α,α trehaloza dihidrat;
L-metionin; Polisorbat 80; Voda za injekcije . Inkompatibilnost
Nisu primećene inkompatibilinosti između leka MabThera u formulaciji za supkutanu primenu i polipropilenskih ili polikarbonatnih materijala za špriceve, kao ni igala za izvlačenje i injektovanje od nerđajućeg čelika i polietilenskih „Luer cone“ čepova.
Rok upotrebe neotvorenog leka: 30 meseci
Rok upotrebe nakon prvog otvaranja
Kada se izvuče iz bočice u špric, rastvor formulacije leka MabThera za supkutanu primenu je fizički i hemijski stabilan tokom 48 sati na temperaturi od 2°C do 8°C, a nakon toga još 8 sati na temperaturi od 30°C i difuznoj dnevnoj svetlosti.
Sa mikrobiološke tačke gledišta, lek treba upotrebiti odmah. Ako se ne upotrebljava odmah, lek treba pripremiti u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima. Trajanje i uslovi čuvanja pre primene su odgovornost korisnika.
Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C). Ne zamrzavati. Bočicu čuvati u spoljašnjem pakovanju (kartonska kutija) radi zaštite od svetlosti.
Za uslove čuvanja leka nakon prvog otvaranja, videti odeljak Rok upotrebe
Unutrašnje pakovanje je staklena bočica od bezbojnog stakla tipa I, sa butil-gumenim čepom, aluminijumskim zaštitnim zatvaračem i plavim plastičnim „flip-off“ poklopcem, koja sadrži 1600 mg/13,4 mL rituksimaba.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži jednu bočicu i Uputstvo za lek.
Lek MabThera dostupan je u sterilnim, apirogenim bočicama za jednokratnu upotrebu bez sadržaja konzervansa. Na bočicama se nalazi nalepnica sa podacima o jačini, načinu primene i indikacijama za primenu leka. Ovu nalepnicu treba ukloniti sa bočice i staviti na špric pre upotrebe. Treba se strogo pridržavati sledećih smernica u vezi sa upotrebom i odlaganjem špriceva i drugih oštrih medicinskih predmeta:
Igle i špricevi nikada se ne smeju ponovno upotrebljavati.
Sve upotrebljene igle i špriceve treba odložiti u kontejner za oštre predmete (neprobojan kontejner za jednokratnu upotrebu).
Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.