Zoledronic acid Hospira
zoledronska kiselina
UPUTSTVO ZA LEK
Zoledronic acid Hospira, koncentrat za rastvor za infuziju, 4 mg/5mL Pakovanje: ukupno 1 kom, bočica plastična, 1 x 5 mL
Proizvođač:
Adresa: Randstad 22-11 1316 BN Almere, Holandija
Podnosilac zahteva: Alvogen Pharma d.o.o.
Adresa: Pašnjačka bb, Barice, Plandište, Republika Srbija
Zoledronic acid Hospira 4 mg/5mL koncentrat za rastvor za infuziju
Uputstvo sačuvajte. Može biti potrebno da ga ponovo pročitate.
Ako imate dodatnih pitanja, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.
Ovaj lek propisan je Vama i ne smete ga davati drugima. Može da im škodi, čak i kada imaju iste znake bolesti kao i Vi.
Ukoliko neko neželjeno dejstvo postane ozbiljno ili primetite neko neželjeno dejstvo koje nije navedeno u ovom uputstvu, molimo Vas da o tome obavestite svog lekara ili farmaceuta.
Šta je lek Zoledronic acid Hospira i čemu je namenjen
Šta treba da znate pre nego što uzmete lek Zoledronic acid Hospira
Kako se upotrebljava lek Zoledronic acid Hospira
Moguća neželjena dejstva
Kako čuvati lek Zoledronic acid Hospira
Dodatne informacije
Aktivna supstanca leka Zoledronic acid Hospira je zoledronska kiselina, koja pripada grupi lekova koji se nazivaju bisfosfonati. Zoledronska kiselina deluje tako što se vezuje za kosti i usporava brzinu promene na kostima. Koristi se za:
Pažljivo se pridržavajte uputstava koja Vam je dao lekar.
Vaš lekar će sprovesti analize Vaše krvi pre početka lečenja lekom Zoledronic acid Hospira i u redovnim vremenskim intervalima će proveravati odgovor na lečenje.
ako dojite
ako ste alergični (preosetljivi) na zoledronsku kiselinu, na druge bisfosfonate (grupa supstanci kojoj pripada Zoledronic acid Hospira) ili bilo koju drugu pomoćnu supstancu leka Zoledronic acid Hospira (videti odeljak 6).
Ako imate ili ste imali problema sa bubrezima
Ako imate ili ste imali bolnu, otečenu ili utrnulu vilicu, osećaj “otežale vilice” ili klaćenje zuba.
Ako ste na stomatološkom lečenju ili nameravate da se podvrgnete stomatološko-hirurškoj intervenciji, obavestite stomatologa da se lečite lekom Zoledronic acid Hospira.
Smanjeni nivo kalcijuma u krvi (hipokalcemija) koja ponekad dovodi do grčeva u mišićima, suva koža i osećaj peckanja prijavljeni su kod pacijanata na terapiji zolendronskom kiselinom. Nepravilan rad srca (srčana aritmija)
,konvulzije, spazam i grčevi (tetanija) su prijavljeni kao posledica teške hipokalcemije. U nekim slučajevima hipokalcemija može biti opasna po život. Ako se nešto od gore navedenog odnosi na Vas,odmah obavestite svog lekara.
Lek Zoledronic acid Hospira se može davati osobama starosti 65 godina i starijima. Nema dokaza koji bi ukazali da je potrebna bilo kakva dodatna predostrožnost.
Lek Zoledronic acid Hospira se ne preporučuje za upotrebu kod adolescenata i dece mlađe od 18 godina starosti.
Obavestite svog lekara ako uzimate ili ste do nedavno uzimali neke druge lekove, uključujući i one koji se mogu nabaviti bez recepta. Naročito je važno da kažete Vašem lekaru ukoliko takođe uzimate:
aminoglikozide (vrsta lekova za lečenje teških infekcija), jer njihovo istovremeno uzimanje sa bisfosfonatima može previše sniziti nivo kalcijuma u krvi
talidomid (lek koji se koristi u lečenju određenih vrsta karcinoma krvi koji zahvataju kost) ili bilo koje druge lekove koji mogu oštetiti Vaše bubrege
Aklastu (lekove koji takođe sadrže zoledronsku kiselinu i koji se koriste u lečenju osteoporoze i drugih ne- malignih oboljenja kostiju, ili bilo koji drugi bisfosfonat, s obzirom da su efekti kombinacije ovih lekova sa lekom Zoledronic acid Hospira nepoznati
anti-angiogene lekove (koriste se u lečenju raka), s obzirom da je kombinovana primena ovih lekova sa lekom Zoledronska kiselinaHospira povezana sa povećanim rizikom od osteonekroze vilice.
Nije primenljivo.
Lek Zoledronic acid Hospira ne biste trebali da primate ako ste trudni. Recite svom lekaru ako ste trudni ili mislite da ste trudni.
Ne smete primati lek Zoledronic acid Hospira ako dojite.
Potražite savet od svog lekara pre nego što uzmete bilo koji lek dok ste trudni ili dojite.
Veoma retko prijavljeni su slučajevi pospanosti i uspavanosti povezani sa primenom leka Zoledronic acid Hospira. Zato bi trebalo da budete oprezni kad vozite, kad koristite mašine ili obavljate druge poslove za koje je potrebna Vaša puna pažnja.
Ukoliko ste alergični na bilo koji sastojak leka Zoledronic acid Hospira, obavestite lekara koji Vam je propisao lek.
Ovaj lek sadrži manje od 1 mmoL natrijuma (23 mg) po dozi, što odgovara esencijalnom „slobodnom“ natrijumu.
Lek Zoledronic acid Hospira treba da primenjuju zdravstveni radnici koji su edukovani o načinu intravenske upotrebe bisfosofonata, tj. kroz venu.
Vaš lekar će Vam preporučiti da pijete dovoljno vode pre svake terapije kako biste sprečili pojavu dehidratacije.
Pažljivo sledite sva uputstva koje Vam daje lekar, medicinska sestra ili farmaceut.
Uobičajena pojedinačna doza je 4 mg.
Ako imate problema sa bubrezima, Vaš lekar može da Vam da manju dozu u zavisnosti od težine Vašeg problema sa bubrezima.
Ako ste na terapiji zbog prevencije komplikacija na kostima zbog metastaza u kostima, dobijaćete jednu infuziju leka Zoledronic acid Hospira svake 3 do 4 nedelje.
Ako ste na terapiji radi smanjenja količine kalcijuma u Vašoj krvi, dobićete obično samo jednu infuziju leka
Zoledronic acid Hospira.
Lek Zoledronic acid Hospira se obično daje ukapavanjem (kao infuzija) u venu što treba da traje najmanje 15 minuta i treba ga davati kao jednokratnu intravensku infuziju u odvojenom infuzionom sistemu.
Pacijentima čiji nivo kalcijuma u krvi nije previsok biće takođe propisano da svakodnevno uzimaju kalcijum i vitamin D.
Ako ste primili doze koje su više od preporučenih, Vaš lekar Vas mora pažljivo kontrolisati. To je zato što može da Vam se pojavi poremećaj serumskih elektrolita (napr. poremećeni nivoi kalcijuma, fosfora i magnezijuma) i/ili promene u bubrežnoj funkciji, uključujući teško oštećenje bubrega. Ako Vam nivo kalcijuma padne prenisko, možda će morati da Vam se daje dopunski kalcijum putem infuzije.
Kao i svi lekovi i lek Zoledronic acid Hospira može dovesti do neželjenih dejstava, mada se ona ne javljaju kod svih pacijenata. Najčešća neželjena dejstava su obično blaga i verovatno će brzo proći.
Učestalost mogućih neželjenih dejstava navedenih dole je definisana prema sledećoj konvenciji:
Veoma često: javlja se kod više od 1 na 10 pacijenata
Često: javlja se kod 1 do 10 na 100 pacijenata
Povremeno: javlja se kod 1 do 10 na 1000 pacijenata
Retko: javlja se kod 1 do 10 na 10000 pacijenata
Veoma retko: javlja se kod manje od 1 na 10000 pacijenata
Nepoznato: učestalost se ne može proceniti na osnovu dostupnih podataka
Teško oštećenje bubrega (uobičajeno ga određuje lekar putem određenih analiza krvi).
Nizak nivo kalcijuma u krvi.
Bol u ustima, zubima i/ili vilici, oticanje i ranice u ustima, trnjenje ili osećaj ”teške vilice” ili ispadanje zuba. Ovo mogu biti znaci oštećenja kosti u vilici (osteonekroza). Odmah obavestite Vašeg lekara ili zubara, ako Vam
se pojave ovakvi simptomi.
Nepravilan srčani ritam (atrijalna fibrilacija) je zabeležen kod pacijentkinja koje su primale zoledronsku kiselinu zbog postmenopauzalne osteoporoze. Trenutno je nejasno da li zoledronska kiselina izaziva nepravilan srčani ritam, ali treba da prijavite lekaru ako osetite ovakve simptome nakon primanja zoledronske kiseline.
Teška reakcija preosetljivosti: gubitak daha, oticanje uglavnom lica i grla.
- Kao posledica niske vrednosti kalcijuma: nepravilan rad srca (srčana aritmija, kao posledica hipokalcemije), epileptični napadi, ukočenost i tetanija (kao posledica hipokalcemije).
Nizak nivo fosfata u krvi.
Glavobolja i sindrom sličan gripu kojeg čine groznica, zamor, slabost, pospanost, osećaj hladnoće (jeza) i bolovi u kostima, zglobovima i/ili mišićima. U većini slučajeva nije potrebno specifično lečenje, a simptomi se
povlače nakon kraćeg vremena (nekoliko sati ili dana).
Gastrointestinalne reakcije kao što su mučnina i povraćanje, kao i gubitak apetita.
Konjuktivitis.
Nizak nivo crvenih krvnih zrnaca (anemija).
Reakcije preosetljivosti
Nizak krvni pritisak
Bol u grudima
Reakcije na koži (crvenilo i oticanje) na mestu infuzije, osip, svrab.
Visok krvni pritisak, nedostatak daha, vrtoglavica, poremećaj spavanja, bockanje ili trnjenje u šakama ili stopalima, proliv
Nizak broj belih krvnih zrnaca i krvnih pločica
Nizak nivo magnezijuma i kalijuma u krvi. Vaš lekar će to pratiti i preduzeti sve neophodne mere
Nesanica
Rascep u oku, osetljivost oka na svetlost
Iznenadan osećaj hladnoće sa nesvesticom ili kolapsom
Tegobe pri disanju sa zviždanjem u grudima ili kašljem
Koprivnjača
Usporen rad srca
Konfuzija
Retko se mogu javiti neobični prelomi butne kosti, posebno kod pacijenata koji su na dugotrajnoj terapiji zbog osteoporoze. Obratite se svom lekaru ako osetite bol, slabost ili nelagodnost u butini, kuku ili preponi jer
ovo mogu biti rani znaci moguće frakture butne kosti
Intersticijalna bolest pluća (zapaljenje jednog dela tkiva u plućima)
Nesvestica zbog niskog krvnog pritiska
Teški bolovi u kostima, zglobovima i/ili mišićima, povremeno onesposobljavajući
Bolno crvenilo i/ili oticanje oka
Nakon registracije leka, prijavljivanje sumnje na pojavu neželjenih reakcija je veoma važno. Time se produžava praćenje odnosa korist/rizik prilikom primene leka.
Ukoliko primetite neka neželjena dejstva, recite vašem lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo podrazumeva i neželjena dejstva koja nisu opisana u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete doprineti dobijanju više informacija o bezbednosti ovog leka.
Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS) Nacionalni centar za farmakovigilancu
Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd
Tel: +381 11 3951 145
Faks: +381 11 3951 130
3 godine
Lek Zoledronat acid Hospira držati van domašaja i vidokruga dece.
Lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.
Ne koristiti lek Zoledronat acid Hospira nakon isteka roka upotrebe naznačenog na pakovanju.
Već pripremljen infuzioni rastvor leka Zoledronat acid Hospira trebalo bi odmah upotrebiti. Ako se rastvor ne upotrebi odmah, za čuvanje pre upotrebe je odgovoran zdravstveni radnik, lek bi trebalo čuvati u frižideru na temperaturi 2-8ºC.
Od razblaživanja, čuvanja u frižideru do završetka infuzije ne sme da prođe više od 24 sata.
Aktivna supstanca leka Zoledronic acid Hospira je zoledronska kiselina.
Jedna bočica sa 5 mL koncentrata za rastvor za infuziju sadrži 4 mg zoledronske kiseline u obliku zoledronske kiseline, monohidrata.
Pomoćne supstance su: manitol, natrijum-citrat, voda za injekcije.
Koncentrat za rastvor za infuziju je bistar, bezbojan rastvor, bez vidljivih čestica.
Lek Zoledronic acid Hospira je dostupan u bočici u obliku koncentrata tečnosti (koja se naziva ″ koncentrat za rastvor za infuziju″ ili ″sterilni koncentrat″).
Jedna bočica sadrži 4 mg zoledronske kiseline.
U pakovanju se nalazi jedna bočica.
Alvogen Pharma d.o.o.,
Pašnjačka bb, Barice, Plandište, Republika Srbija
Hospira Enterpreises B.V.
Randstad 22-11 1316 BN Almere, Holandija Ovo uputstvo je poslednji put odobreno Decembar, 2013.
Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.
515-01-02258-13-001 od 12.05.2014.
Sledeće informacije namenjene su isključivo zdravstvenim radnicima:
Prevencija komplikacija na kostima (patoloških fraktura, kompresija kičme, zračenje ili operacija kostiju ili tumorom izazvane hiperkalcemije) kod odraslih pacijenata sa uznapredovalim malignitetom koji zahvata i kosti.
Terapija odraslih pacijenata sa hiperkalcemijom usled malignih bolesti (TIH).
Zoledronsku kiselinu može propisati i davati pacijentima samo lekar iskusan u primeni intravenskih bisfosfonata.
Doziranje
Prevencija komplikacija na kostima kod pacijenata sa uznapredovalim malignitetom koji zahvata i kosti
Odrasli i stariji pacijenti
Za prevenciju komplikacija na kostima kod pacijenata sa uznapredovalim malignitetom koji zahvata i kosti preporučuje se doza od 4 mg zoledronske kiseline svake 3 do 4 nedelje.
Pacijenti treba, takođe, svakodnevno da dobijaju oralno 500 mg suplemenata kalcijuma oralno i 400 i.j. vitamina
D.
Prilikom odlučivanja o tome da li prevenciju komplikacija na kostima sprovoditi kod pacijenata sa metastazama na kostima, potrebno je imati u vidu da pojavu terapijskih efekata treba očekivati tek za 2-3 meseca.
Terapija hiperkalcemije kod malignih bolesti
Odrasli i stariji pacijenti
Preporučena doza u hiperkalcemiji (albuminom korigovan serumski kalcijum ≥ 12,0 mg/dL ili 3,0 mmoL/L) je pojedinačna doza od 4 mg zoledronske kiseline.
Oštećenja bubrega
Hiperkalcemija usled malignih oboljenja:
Kod pacijenata sa hiperkalcemijom koja je posledica maligniteta i teškim oštećenjem bubrega zoledronska kiselina se može uvesti u terapiju tek posle procene odnosa koristi i rizika od terapije. U kliničkim ispitivanjima lek nisu dobijali pacijenti sa koncentracijom kreatinina u serumu 400 µmoL/L ili 4,5 mg/dL. Kod pacijenata sa hiperkalcemijom koja je posledica maligniteta i sa koncentracijom kreatinina u serumu < 400 µmoL/L ili < 4,5 mg/dL, nije neophodno prilagođavanje doze (videti odeljak 4.4).
Prevencija komplikacija na skeletu kod pacijenata sa uznapredovalim malignitetom koji zahvata i kosti:
Kada se zoledronska kiselina uvodi u terapiju kod pacijenata sa multiplim mijelomom ili metastatskim lezijama na kostima poreklom od solidnih tumora, neophodno je odrediti koncentracije kreatinina u serumu i klirens kreatinina (CLCr). CLCr se izračunava na osnovu koncentracije kreatinina u serumu pomoću Cockcroft-Gault formule. Zoledronska kiselina se ne preporučuje pacijentima koji imaju teško oštećenje bubrega pre započinjanja terapije, a koje se u ovoj populaciji definiše kao CLCr 30 mL/min. U kliničkim ispitivanjima sa zoledronskom kiselinom bili su isključeni pacijenti kod kojih je koncentracija kreatinina u serumu 265µmoL/L ili 3,0 mg/dL.
Kod pacijenata sa metastazama na kostima i blagim do umerenim oštećenjem bubrega, pre započinjanja terapije,
koja se za ovu populaciju definiše kao CLCr 30-60 mL/min, preporučuje se primena zoledronske kiseline u sledećim dozama (videti takođe odeljak 4.4):
60
50-60
40-49
30-39
4,0 mg zoledronske kiseline 3,5 mg zoledronske kiseline 3,3 mg zoledronske kiseline 3,0 mg zoledronske kiseline
*Doze se računaju u odnosu na ciljne vrednosti PIK-a od 0,66 (mg•h/L) (CLCr = 75 mL/min). Redukovane doze za pacijente sa oštećenjem bubrega izražene su tako da se očekuje da postignu isti PIK kao što je kod pacijenata sa klirensom kreatinina od 75 mL/min.
Nakon započinjanja terapije, kreatinin u serumu treba da se određuje pre svake doze zoledronske kiseline, a terapiju treba obustaviti ako se bubrežna funkcija pogorša. U kliničkim ispitivanjima, pogoršanje bubrežne funkcije definiše se na sledeći način:
za pacijente sa normalnim početnim koncentracijama kreatinina u serumu (1,4 mg/dL odnosno < 124
µmoL/L), porast od 0,5 mg/dL ili 44 µmoL/L;
za pacijente sa abnormalnom početnom koncentracijom kreatinina u serumu (1,4 mg/dL ili > 124
µmoL/L), porast od 1,0 mg/dL ili 88 µmoL/L.
U kliničkim studijama, zoledronska kiselina je ponovo uključivana u terapiju tek kada su se vrednosti kreatinina vratile na nivo koji je do 10% veći od početnih vrednosti (videti odeljak 4.4 ). Zoledronska kiselina se daje u istim dozama kao i pre prekidanja terapije.
Pedijatrijska populacija
Bezbednost i efikasnost primene zoledronske kiseline kod dece starosti 1 do 17 godina nisu utvrđene.
Podaci koji su trenutno dostupni su opisani u odeljku odeljku 5.1, ali se ne može dati preporuka o doziranju .
Način primene
Intravenska primena.
Zoledronic acid Hospira, 4 mg, koncentrat za rastvor za infuziju, dalje se razblažuje sa 100 mL (videti odeljak 6.6), i daje kao jednokratna intravenska infuzija u trajanju od najmanje 15 minuta.
Kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem bubrega, preporučuju se redukovane doze zoledronske kiseline (videti deo ″Doziranje″ i odeljak 6.3).
Uputstva za pripremanje redukovanih doza zoledronske kiseline
Izvucite potrebnu količinu koncentrata (4mg/5mL), na sledeći način:
4,4 mL za dozu od 3,5 mg 4,1 mL za dozu od 3,3 mg 3,8 mL za dozu od 3,0 mg
Izvučena količina koncentrata se mora zatim razblažiti sa 100 mL sterilnog rastvora 0,9% NaCl ili 5% rastvora glukoze. Doza se mora dati u jednokratnoj infuziji u trajanju od 15 minuta.
Lek Zoledronic acid Hospira se ne sme mešati sa infuzionim rastvorima koji sadrže kalcijum ili druge dvovalentne katjone kao što je laktatni Ringerov rastvor, i treba da se daje kao jednokratna intravenska infuzija u posebnoj infuzionoj liniji.
Pacijenti moraju biti dobro hidrirani pre i nakon primene leka Zoledronic acid Hospira.
Preosetljivost na aktivnu supstancu, na druge bisfosfonate ili na bilo koju pomoćnu supstancu leka Zoledronic acis Hospira (videti listu pomoćnih supstanci u odeljku 6.1).
Dojenje (videti odeljak 4.6.)
Opšta
Pre primene zoledronske kiseline pacijente treba proceniti kako bi se utvrdilo da li su odgovarajuće hidrirani. Treba izbegavati preveliki unos tečnosti kod pacijenata kod kojih postoji rizik od srčane insuficijencije.
Nakon započinjanja terapije zoledronskom kiselinom treba pažljivo kontrolisati standardne metaboličke
parametre povezane sa hiperkalcemijom, kao što su: nivoi kalcijuma, fosfata i magnezijuma u serumu. Ako se pojave hipokalcemija, hipofosfatemija ili hipomagnezijemija, može biti neophodna kratkotrajna terapija nadoknade (suplementna terapija). Pacijenti sa nelečenom hiperkalcemijom generalno imaju izvestan stepen
poremećaja bubrežne funkcije, zbog čega je neophodno pažljivo kontrolisati funkciju bubrega.
Pacijenti koji koriste lek Zoledronic acid Hospira ne treba istovremeno da dobijaju drugi lek koji sadrži zolendronskukiselinu,ilidrugebisfosfonate,sobziromdasu kombinovaniefektiovihlekovanepoznati.
Bubrežna insuficijencija
Kod pacijenata sa hiperkalcemijom izazvanom tumorom i dokazanim pogoršanjem funkcije bubrega, neophodno je na odgovarajući način proceniti da li potencijalna korist od terapije zoledronskom kiselinom nadmašuje mogući rizik.
Prilikom odlučivanja o tome da li prevenciju komplikacija na kostima sprovoditi kod pacijenata sa metastazama na kostima, potrebno je imati u vidu da pojavu terapijskih efekata treba očekivati tek za 2-3 meseca.
Primena zoledronske kiseline je povezana sa slučajevima bubrežne disfunkcije. Faktori kao što su dehidratacija, već postojeće oštećenje bubrega, višestruki ciklusi primene zoledronske kiseline ili drugih bisfosfonata, kao i upotreba drugih nefrotoksičnih lekova, mogu još više pogoršati funkciju bubrega. Iako je tada rizik manji, do pogoršanja funkcije bubrega može doći i kada se zoledronska kiselina daje u vremenskom periodu ne kraćem od 15 minuta. Posle početne ili jednokratne doze od 4 mg zoledronske kiseline zabeleženi su slučajevi pogoršanja bubrežne funkcije, progresije do bubrežne insuficijencije i dijalize. Ređe se može javiti porast kreatinina u serumu kod nekih pacijenata kod kojih se zoledronska kiselina hronično primenjuje u preporučenim dozama za prevenciju komplikacija na kostima.
Nivo kreatinina u serumu potrebno je određivati pre svake sledeće doze zoledronske kiseline. Kod pacijenata sa metastazama na kostima, koji imaju blago do umereno oštećenje bubrega, preporučuje se započeti lečenje
nižim dozama zoledronske kiseline. Kod pacijenata koji pokazuju znakove pogoršanja bubrežne funkcije tokom lečenja, terapiju zoledronskom kiselinom treba prekinuti. Terapija zoledronskom kiselinom sme biti nastavljena tek kada se nivo kreatinina u serumu vrati unutar 10% od njegovih početnih vrednosti. Lečenje zoledronskom kiselinom treba ponovo započeti sa istom dozom koja je primenjivana pre prekida terapije.
Uzimajući u obzir potencijalni uticaj zoledronske kiseline na bubrežnu funkciju, manjak kliničkih podataka o bezbednosti primene leka kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrega (u kliničkim ispitivanjima to su pacijenti sa hiperkalcemijom izazvanom tumorom čiji je nivo kreatinina u serumu ≥400 µmoL/L ili ≥ 4,5 mg/dL kao i pacijenti sa karcinomom i metastazama na kostima, čiji je nivo kreatinina u serumu ≥ 265
µmoL/L ili ≥ 3,0 mg/dL) na početku lečenja i uzimajući u obzir samo ograničene farmakokinetičke podatke kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrega na početku lečenja (klirens kreatinina < 30 mL/min), primena zoledronske kiseline se ne preporučuje kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrega.
Insuficijencija jetre
Budući da su dostupni samo ograničeni klinički podaci o pacijentima sa teškom insuficijencijom jetre, nema specifičnih preporuka za ovu populaciju pacijenata.
Osteonekroza vilice
Osteonekroza vilice zabeležena je prvenstveno kod pacijenata sa karcinomom koji su bili na terapiji lekovima koji inhibiraju resorpciju kostiju, kao što je zoledronska kiselina. Mnogi od ovih pacijenata su, takođe, primali hemoterapiju i kortikosteroide. Većina opisanih slučajeva bila je povezana sa stomatološkim procedurama poput vađenja zuba. Mnogi su imali znakove lokalne infekcije uključujući osteomijelitis.
Pri proceni svakog pacijenta ponaosob za razvoj osteonekroze vilice, neophodno je uzeti u razmatranje sledeće faktore rizika:
Potentnost bisfosfonata (veći rizik nose potentniji bisfosfonati), način primene (veći je rizik kod parenteralne primene) i kumulativna doza
Karcinom, hemoterapija, radioterapija, kortikosteroidi, pušenje
Stomatološke bolesti u anamnezi, loša oralna higijena, parodontopatija, invazivne stomatološke
procedure, loše prijanjajuće proteze.
Pre početka terapije bisfosfonatima kod pacijenata sa propratnim faktorima rizika, treba razmotriti potrebu za stomatološkim pregledom uz obavljanje preventivnih stomatoloških zahvata.
Ukoliko je moguće, dok su na terapiji, ovi pacijenti treba da izbegavaju invazivne stomatološke procedure. Kod pacijenata kod kojih se razvije osteonekroza vilice dok su na terapiji bisfosfonatima, stomatološka operacija bi mogla da pogorša stanje. Nema raspoloživih podataka koji bi ukazivali na to da prestanak terapije bisfosfonatima smanjuje rizik od osteonekroze vilice kod pacijenata kojima je neophodan stomatološki zahvat. Procena lekara treba biti zasnovana na kliničkom statusu svakog pacijenta ponaosob, kao i na proceni rizika u odnosu na potencijalnu korist.
Mišićno-skeletni bol
U postmarketinškom iskustvu, opisivani su slučajevi teškog i povremeno onesposobljavajućeg bola u kostima, zglobovima, i/ili mišićima kod pacijenata koji su na terapiji zoledronskom kiselinom. Ipak, ovakvi izveštaji su bili retki. Vreme do pojave simptoma je variralo od jednog dana do nekoliko meseci od početka lečenja. Većina pacijenata je imala olakšanje ovih simptoma posle prekida lečenja. Kod manje grupe pacijenata simptomi su se ponovo pojavili kada je zoledronska kiselina ili drugi bisfosfonat ponovo uveden u terapiju.
Atipične frakture femura
Prilikom terapije bisfosfonatima prijavljivane su atipične subtrohanterične i dijafizalne frakture femura, prvenstveno kod pacijenta koji primaju dugotrajnu terapiju za osteoporozu. Ove transverzalne ili kratke
dijagonalne frakture se mogu pojaviti bilo gde na femuru odmah ispod malog trohantera do odmah iznad suprakondilarnog dela. Ove frakture se javljaju ili u slučaju kada nema traume ili kod minimalne traume i neki pacijenti osećaju bol u butini ili preponi, koji je često povezan sa radiološkim nalazom stres fraktura, nedeljama do mesecima pre nego što se ispolji kompletna fraktura femura. Frakture su obično obostrane, tako da se mora pregledati i femur druge noge kod pacijenata koji su na terapiji bisfosofonatima i koji su imali frakturu vrata femura. Često je prijavljivano sporo zarastanje ovih fraktura. Prekid terapije bisfosofonatima kod pacijenata za koje se se sumnja da imaju atipičnu frakturu femura treba razmotriti na osnovu procene pacijenta, zasnovane na individualnom odnosu korist /rizik.
Tokom terapije bisfosfonatima pacijente treba savetovati da prijave bilo kakav bol u butini, kuku ili preponi i svaki pacijent kod koga se jave ovi simptomi se mora pregledati zbog nekompletne frakture femura.
Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi, što odgovara esencijalnom „slobodnom“ natrijumu.
Hipokalcemija
Hipokalcemija je zabeležena kod pacijenata lečenih lekom Zoledronic acid Hospira. Srčana aritmija kao i neurološki neželjeni događaji (uključujući napade, ukočenost i tetaniju) su prijavljeni kod slučajeva umerene do teške hipokalcemije. Prijavljeni su i slučajevi teške hipokalcemije koja nekad zahteva hospitalizaciju i može biti životno-ugrožavajuća (videti odeljak 4.8).
U kliničkim ispitivanjima, zoledronska kiselina je primenjivana istovremeno sa često korišćenim antikancerskim lekovima, diureticima, antibioticima i analgeticima bez pojave klinički značajnih interakcija. Zoledronska kiselina pokazuje slabo vezivanje za proteine plazme i in vitro ne inhibira humane enzime P450 (videti odeljak 5.2), međutim, sa ovim lekom nisu sprovedena formalna klinička ispitivanja interakcija.
Savetuje se opreznost kad se bisfosfonati primenjuju sa aminoglikozidima, jer istovremena primena ovih lekova rezultuje dodatnim snižavanjem koncentracije serumskog kalcijuma tokom dužeg vremenskog perioda.
Treba biti oprezan kad se zoledronska kiselina koristi sa drugim potencijalno nefrotoksičnim lekovima. Takođe treba obratiti pažnju na mogućnost da se tokom lečenja razvije hipomagnezijemija.
Kod pacijenata sa multiplim mijelomom, može se povećati rizik od bubrežne disfunkcije kada se zoledronska kiselina koristi u kombinaciji sa talidomidom.
Porast incidence osteonekroze vilice primećen je kod pacijenata koji su istovremeno lečeni zoledronskom kiselinom i antiangiogenim lekovima pa se stoga savetuje oprez kod ovih pacijenata.
Trudnoća
Ne postoje adekvatni podaci o primeni zoledronske kiseline u trudnoći. Reproduktivne studije na životinjama sa zoledronskom kiselinom pokazale su reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Nije poznat potencijalni rizik primene kod ljudi. Zoledronsku kiselinu ne treba koristiti u toku trudnoće.
Dojenje
Nije poznato da li se zoledronska kiselina izlučuje u humano mleko. Zoledronska kiselina je kontraindikovana kod žena koje doje (videti odeljak 4.3).
Fertilitet
Potencijalni neželjeni efekti zoledronske kiseline su procenjivani na pacovima na roditeljskoj i F1 generaciji. Došlo je do preteranog farmakološkog efekta za koji se smatra da je povezan sa inhibicijom metabolizma kalcijuma u kostima od strane jedinjenja, i dovodi do hipokalcemije u periodu okota, kao klasni efekat bisfosofonata, distocije i ranog završavanja studije. Dodatno su ovi podaci odredili definitivno dejstvo zoledronske kiseline na fertilitet ljudi.
Neželjene reakcije kao što su vrtoglavica i pospanost, mogu imati uticaj na sposobnost upravljanja motornim vozilom ili korišćenja mašina. Zbog toga je neophodno biti oprezan kada se zoledronska kiselina koristi u isto vreme tokom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama.
Sažetak bezbednosnog profila
U okviru tri dana od primene zoledronske kiseline, često je prijavljivana reakcija akutne faze, sa simptomima koji uključuju bol u kostima, groznicu, zamor, artralgiju, mijalgiju i ukočenost; ovi simptomi obično nestaju tokom narednih nekoliko dana (videti opis izabranih neželjenih reakcija).
Navedeni su važni identifikovani rizici pri primeni zoledronske kiseline u odobrenim indikacijama:
oštećenje bubrežne funkcije, osteonekroza vilice, reakcija akutne faze, hipokalcemija, neželjeni događaji vezani za oko, atrijalna fibrilacija, anafilaksa. Učestalost za svaki određeni rizik je prikazana u Tabeli 1.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Sledeće neželjene reakcije, navedene u Tabeli 1, prikupljene su iz kliničkih studija i postmarketinških izveštaja, i prate uglavnom hroničnu terapiju zoledronskom kiselinom u dozi od 4 mg:
Neželjene reakcije su rangirane prema učestalosti, počevši od najčešćih, koristeći sledeću konvenciju:
veoma česte (≥l/10), česte (≥l/100, <1/10), povremene (≥l/l000, <1/100), retke (≥l/10000, <1/1000), veoma retke (<1/10000), nepoznata (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).
Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema | |
Česte: | anemija |
Povremene: | trombocitopenija, leukopenija |
Retke: | pancitopenija |
Imunološki poremećaji | |
Povremene: | reakcija preosetljivosti |
Retke: | angioneurotski edem |
Psihijatrijski poremećaji | |
Povremene: | anksioznost, poremećaj spavanja | ||||||
Retke: | konfuzija | ||||||
Poremećaji nervnog sistema | |||||||
Česte: | glavobolja | ||||||
Povremene: | vrtoglavica, parestezija, poremećaj ukusa, hipoestezija, hiperestezija, tremor, somnolencija | ||||||
Veoma retke: | napadi, ukočenost i tetanija (posledica hipokalcemije ) | ||||||
Poremećaji na nivou oka | |||||||
Česte: | konjuktivitis | ||||||
Povremene: | zamagljen vid, skleritis i orbitalna inflamacija | ||||||
Veoma retke: | uveitis, episkleritis | ||||||
Srčani poremećaji | |||||||
Povremene: | hipertenzija, hipotenzija, atrijalna fibrilacija, hipotenzija koja vodi u sinkopu ili cirkulatorni kolaps | ||||||
Retke: | bradikardija | ||||||
Veoma retke: | srčana aritmija (posledica hipokalcemije) | ||||||
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji | |||||||
Povremene: | dispneja, kašalj, bronhokonstrikcija | ||||||
Retke: | intersticijalna bolest pluća | ||||||
Gastrointestinalni poremećaji | |||||||
Česte: | mučnina, povraćanje, anoreksija | ||||||
Povremene: | dijareja, konstipacija, abdominalni bol, dispepsija, stomatitis, suvoća usta | ||||||
Poremećajina na nivou kože i potkožnog tkiva | |||||||
Povremene: | svrab, osip (uključujući eritematozni i makulozni osip), pojačano znojenje | ||||||
Poremećaji mišićno-skeletnog i vezivnog tkiva | |||||||
Česte: | bol u kostima, mijalgija, artralgija, opšti bol | ||||||
Povremene: | grčevi u mišićima, osteonekroza vilice | ||||||
Poremećaji na nivou bubrega i urinarnog sistema | |||||||
Česte: | poremećaj funkcije bubrega | ||||||
Povremene: | akutna bubrežna insuficijencija, hematurija, proteinurija | ||||||
Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene | |||||||
Česte: | groznica, sindrom sličan gripu (uključujući zamor, ukočenost, slabost i crvenilo) | ||||||
Povremene: | astenija, periferni edem, reakcije na mestu ubrizgavanja (uključujući bol, iritaciju, otok, induraciju), bol u grudima, porast telesne mase, anafilaktička reakcija/šok, urtikarija | ||||||
Laboratorijska ispitivanja | |||||||
Vrlo česte: | hipofosfatemija | ||||||
Česte: | porast nivoa hipokalcemija | kreatinina | i | ureje | u | krvi, | |
Povremene: | hipomagnezijemija, hipokalijemija | |
Retke: | hiperkalijemija, hipernatrijemija |
Opis izabranih neželjenih reakcija
Poremećaj bubrežne funkcije
Zoledronska kiselina je povezana sa izveštajima o bubrežnoj disfunkciji. Pri analizi bezbednosnih podataka poreklom iz ispitivanja primene zoledronske kiseline u prevenciji komplikacija na kostima kod pacijenata sa uznapredovalim malignitetom koji zahvata i kosti, može se zaključiti da je učestalost oštećenja renalne funkcije, neželjene reakcije za koju se sumnja da je povezana sa primenom zoledronske kiseline, bila kao što sledi: kod multiplog mijeloma (3,2%), kod karcinoma prostate (3,1%), kod karcinoma dojke (4,3%), kod tumora pluća i drugih solidnih tumora (3,2%).
Faktori koji mogu da povećaju potencijalno pogoršanje bubrežne funkcije uključuju: dehidrataciju, prethodno postojeće bubrežno oštećenje, višestruku terapiju zoledronskom kiselinom ili drugim bisfosfonatima, kao i istovremenu primenu nefrotoksičnih lekova ili davanje leka kroz infuziju u kraćem vremenskom periodu nego što je preporučeno. Pogoršanje bubrežne funkcije, progresija do bubrežne insuficijencije i dijalize su prijavljeni kod pacijenata posle početne doze ili jednokratne doze od 4 mg zoledronske kiseline (videti odeljak 4.4).
Osteonekroza vilice
Slučajevi osteonekroze (primarno vilice) opisivani su, pre svega kod pacijenata sa karcinomom koji su lečeni lekovima koji inhibiraju resorpciju kostiju, kao što je zoledronska kiselina. Mnogi od ovih pacijenata imali su znakove lokalne infekcije uključujući osteomijelitis, a većina izveštaja se odnosi na pacijente sa karcinomom nakon vađenja zuba ili druge oralne hirurgije. Osteonekroza vilice ima višestruke dokumentovane faktore rizika uključujući dijagnozu karcinoma, terapiju koja se primenjuje istovremeno (napr. hemoterapiju, radioterapiju, kortikosteroide) i komorbiditetna stanja (napr. anemija, koagulopatije, infekcije, postojeće bolesti usta). Iako nije utvrđena uzročna veza, uputno je da se izbegava oralna hirurgija pošto oporavak može biti produžen (videti odeljak 4.4).
Atrijalna fibrilacija
U jednoj 3-godišnjoj, randomizovanoj, dvostruko-slepoj kontrolisanoj studiji kojom je procenjena efikasnost i bezbednost primene 5 mg zoledronske kiseline primenjivane jednom godišnje nasuprot placebu u terapiji postmenopauzalne osteoporoze (PMO), ukupna incidenca atrijalne fibrilacije bila je 2,5% (96 od 3862) kod pacijenata koji su primali 5 mg zoledronske kiseline i 1,9% (75 od 3852) kod pacijenata koji su primali placebo. Stopa teških atrijalnih fibrilacija bila je 1,3% (51 od 3862) kod pacijenata koji su primali 5 mg zoledronske kiseline i 0,6% (22 od 3852) kod pacijenata koji su primali placebo. Nesrazmera uočena u ovom ispitivanju nije bila uočena u drugim kliničkim ispitivanjima sa zoledronskom kiselinom, uključujući ona u kojima je kod onkoloških pacijenata primenjivano 4 mg zoledronske kiseline svake 3-4 nedelje. Mehanizam koji stoji u pozadini povećane incidence atrijalnih fibrilacija u ovom pojedinačnom kliničkom ispitivanju nije poznat.
Reakcija akutne faze
Ova neželjena reakcija na lek sastoji se od grupe simptoma koji uključuju groznicu, mijalgiju, glavobolju,
bol u ekstremitetima, mučninu, povraćanje, dijareju i artralgiju. Vreme početka je ≤3 dana posle infuzije zoledronske kiseline, i ova reakcija se takođe opisuje kao simptomi ’’slični gripu’’ ili simptomi ’’posle doze’’.
Atipični prelomi butne kosti
Tokom postmarketinškog perioda prijavljene su sledeće neželjene reakcije (učestalost retka): atipični subtrohanterični i dijafizalni prelomi butne kosti (klasna neželjena reakcija bisfosfonata). Neželjene reakcije povezane sa Hipokalcemijom
Hipokalcemija je važan identifikovani rizik kod primene zoledronske kiseline u odobrenim indikacijama. Na osnovu pregleda kliničkih ispitivanja i prijavljenih post-marketinških slučajeva, postoji dovoljno dokaza koji potvrđuju vezu između terapije zoledronskom kiselinom, hipokalcemije, i sekundarno razvoja srčanih aritmija. Osim toga, postoje dokazi o povezanosti hipokalcemije i sekundarnih neuroloških događaja prijavljenih u ovim slučajevima, uključujući: epileptične napade, ukočenost i tetaniju (videti odeljak 4.4).
Prijavljivanje sumnje na neželjene reakcije
Nakon registracije leka, prijavljivanje sumnje na pojavu neželjenih reakcija je veoma važno. Time se produžava praćenje odnosa korist/rizik prilikom primene leka. Od zdravstvenih radnika se očekuje da prijave svaku sumnju na pojavu neželjene reakcije na lek, Nacionalnom centru za farmakovigilancu ALIMS-a:
Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS) Nacionalni centar za farmakovigilancu
Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd
Tel: +381 11 3951 145
Faks: +381 11 3951 130
Kliničko iskustvo sa akutnim predoziranjem zoledronskom kiselinom je ograničeno. Prijavljena je greškom data doza od 48 mg zoledronske kiseline. Pacijente koji su primili doze više od preporučenih (videti odeljak 4.2), treba pažljivo kontrolisati pošto su uočeni poremećaji bubrežne funkcije (uključujući bubrežnu insuficijenciju) i poremećaji koncentracije serumskih elektrolita (uključujući kalcijum, fosfor i magnezijum). U slučaju hipokalcemije, treba primeniti infuziju kalcijum-glukonata kada je klinički indikovano.
Da bi se izbegle potencijalne inkompatibilnosti, koncentrat zoledronske kiseline se mora razblažiti sa 0,9% rastvorom natrijum hlorida ili 5% rastvorom glukoze.
Koncentrat zoledronske kiseline se ne sme mešati sa infuzionim rastvorima koji sadrže kalcijum ili druge dvovalentne katjone kao što je laktatni Ringerov rastvor i treba ga primenjivati samostalno, putem odvojenog infuzionog sistema.
3 godine.
Nakon razblaženja: Sa mikrobiološke tačke gledišta, razblaženi rastvor za infuziju treba odmah upotrebiti. Ako
se ne upotrebi odmah, za vreme i uslove čuvanja pre upotrebe odgovoran je korisnik i normalno ne sme biti duže od 24 h na temperaturi od 2°C-8C. Rashlađeni rastvor treba da dostigne sobnu temperaturu pre davanja.
Lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.
Za uslove čuvanja razblaženog rastvora za infuziju, videti odeljak 6.3.
1 bočica sa koncentratom za rastvor za infuziju koji sadrži 4 mg zoledronske kiseline..
Primarno pakovanje gotovog leka je bezbojna plastična bočica, zatvorena gumenim čepom od halobutilgume obložene fluoropolimeromaluminijumskom kapicom i plastičnim flip-off poklopcem.
1 bočica se nalazi u kartonskoj kutiji.
Pre primene, 5 mL koncentrata iz jedne bočice ili potrebna količina koncentrata koja se izvuče iz bočice, se dalje razblažuje sa 100 mL rastvora za infuziju koji ne sadrži kalcijum (0,9% rastvor natrijum hlorida ili 5% rastvora glukoze).
Dodatne informacije o primeni zoledronske kiseline, uključujući način pripreme redukovanih doza, je naveden u odeljku 4.2.
Infuzija se mora pripremati pod aseptičnim uslovima. Samo za jednokratnu upotrebu. Treba koristiti samo bistar rastvor bez prisutnih čestica i promene boje.
Odlaganje materijala koji treba odbaciti nakon primene leka se obavlja u skladu sa važećim propisima.