Doxorubicin-Teva
doksorubicin
UPUTSTVO ZA LEK
Ime leka, oblik, jačina i pakovanje
Proizvođač: PHARMACHEMIE B.V.
Adresa: Swensweg 5, 2031 GA Haarlem, Holandija
Podnosilac zahteva: TEVA Serbia d.o.o.
Adresa: Makenzijeva 24, Beograd
Doxorubicin-Teva, 10mg, prašak za rastvor za injekcije, 1x10mg
Doxorubicin-Teva, 50mg, prašak za rastvor za injekcije, 1x50mg
Za lekove koji se izdaju samo uz lekarski recept
Uputstvo sačuvajte. Može biti potrebno da ga ponovo pročitate.
Ako imate dodatnih pitanja, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.
Ovaj lek propisan je Vama i ne smete ga davati drugima. Može da im škodi, čak i kada imaju iste znake bolesti kao i Vi.
Ukoliko neko neželjeno dejstvo postane ozbiljno ili primetite neko neželjeno dejstvo koje nije navedeno u ovom uputstvu, molimo Vas da o tome obavestite svog lekara ili
farmaceuta
Šta je lek Doxorubicin-Teva i čemu je namenjen
Šta treba da znate pre nego što uzmete lek Doxorubicin-Teva
Kako se upotrebljava lek Doxorubicin-Teva
Moguća neželjena dejstva
Kako čuvati lek Doxorubicin-Teva
Dodatne informacije
Lek Doxorubicin-Teva je prašak za rastvor za injekciju koji sadrži aktivnu supstancu doksorubicin- hidrohlorid. Pripada grupi lekova koji se nazivaju citotoksični lekovi, koji se primenjuju u
hemioterapiji. Doksorubicin-Teva deluje tako da ćelije koje aktivno rastu, poput ćelija raka, uspore ili zaustave svoj rast i povećava verovatnoću da te ćelije umru. Ovaj lek pomaže u selektivnom ubijanju
ćelija raka, a ne normalnog, zdravog tkiva. Može se koristiti kod odraslih osoba i dece.
Lek Doksorubicin-Teva se koristi u lečenju različitih tipova raka, bilo samostalno ili u kombinaciji sa drugim lekovima. Način na koji se ovaj lek koristi zavisi od vrste raka koji se leči.
Otkriveno je da je ovaj lek posebno koristan u terapiji raka dojke i pluća. Uz to, ovaj lek se može primenjivati za lečenje raka tkiva koja stvaraju krv, poput malignih limfoma, leukemije i multiplog
mijeloma.
Ako imate alergiju (preosetljivost) na aktivnu supstancu doksorubicin ili na bilo koji drugi sastojak
leka Doksorubicin-Teva (spisak pomoćnih supstanci videti u odeljku 6. ovog Uputstva); ili alergiju na druge slične lekove koji se nazivaju antraciklini ili antracenedioni;
Ako imate mali broj krvnih ćelija pošto ih primena ovog leka može još više smanjiti;
Ako ste prethodno lečeni lekom Doksorubicin-Teva ili sličnim hemioterapijskim lekovima poput
farmorubicina, idarubicina, epirubicina ili daunorubicina, pošto ranija terapija ovim ili sličnim lekovima može povećati rizik od neželjenih dejstava na lek Doksorubicin-Teva;
Ukoliko ste imali ozbiljnih problema sa srcem u prošlosti, ili ako sada primate terapiju za lečenje srčanih problema;
Ukoliko imate teško oštećenje funkcije jetre;
Lek Doksorubicin-Teva se ne sme primenjivati direktnim ubrizgavanjem u mokraćnu bešiku ukoliko
je kod vas prisutna nekontrolisana urinarna infekcija, zapaljenje mokraćne bešike ili krv u urinu.
Vaš lekar će pažljivo proceniti Vaše zdravstveno stanje pre nego što propiše primenu leka
Doksorubicin-Teva. Ukoliko ste primili ili treba da primite neku vakcinu, uverite se da Vaš lekar zna za to pre nego što počnete da primate lek Doksorubicin-Teva.
Lek Doksorubicin-Teva se najčešće primenjuje u kombinaciji sa drugim citotoksičnim lekovima. Zbog toga postoji verovatnoća da se javiti problemi ukoliko ste dobijali druge lekove protiv raka, naročito ako ste ih primali u visokim dozama neposredno pre ili u isto vreme kad i lek Doksorubicin- Teva. Lekar će predvideti potrebno vreme da se oporavite od efekta prethodno primenjenih lekova
protiv raka pre nego što započnete terapiju lekom Doksorubicin-Teva.
Vaš lekar će želeti da Vas pažljivo prati tokom i nakon terapije (za više informacija videti odeljak 3).
Molimo Vas recite Vašem lekaru ili farmaceutu ako koristite ili ste nedavno koristili bilo koje druge lekove, uključujući i lekove koji se izdaju bez lekarskog recepta, a posebno sledeće:
Lek Doksorubicin-Teva se primenjuje intravenski tako da uzimanje hrane i pića nije u direktnoj vezi sa primenom leka.
Lek Doksorubicin-Teva može da ošteti plod tokom trudnoće. Izbegavajte da ostanete trudni dok Vi ili
Vaš partner primate terapiju lekom Doksorubicin-Teva.
Ukoliko ste seksualno aktivni preporučuje Vam se upotreba efikasne metode kontracepcije da biste sprečili trudnoću tokom terapije, bilo da ste muškarac ili žena. Lek može prouzrokovati urođene mane i zbog toga je važno da saopštite Vašem lekaru ukoliko mislite da ste trudni.
Ne treba da dojite dete dok primate lek Doksorubicin-Teva. Pre nego što počnete terapiju ovim lekom, potrebno je da prestanete da dojite, pošto deo leka može dospeti u Vaše leko i može naškoditi Vašem detetu.
Pitajte Vašeg lekara ili farmaceuta za savet pre nego što uzmete bilo koji lek.
Dejstvo Doksorubicin-Teva na sposobnost upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama nije sistemski ispitivano.
Inkompatibilnost
Doxorubicin ne treba mešati sa heparinom ili sa 5 –fluorouracilom. Treba izbegavati kontakt ovog leka sa aluminijumom.
Ukoliko Vam je propisan lek Doxorubicin-Teva, dobićete ga isključivo od lekara ili medicinskih
sestara sa iskustvom u davanju hemioterapije.
Lek Doxorubicin-Teva će Vam biti dat putem infuzije u venu. Doza se određuje uzimajući u obzir Vašu bolest, visinu i telesnu masu.
Lekar će na osnovu Vaše visine i telesne mase izračunati površinu Vašeg tela, a na osnovu tog podatka će izračunati dozu. Doza se obično izračunava kao "miligrami po kvadratnom metru" – miligram/m2. Vaš lekar će propisati potrebnu količinu leka (dozu) i broj dana terapije u zavisnosti od Vašeg stanja i druge terapije koju možda primate. Mada ponekad jedan ciklus terapije može biti dovoljan, uobičajeno
je da Vaš lekar preporuči naredne cikluse u razmaku od jedne, tri, četiri nedelje. Možda će biti potrebno nekoliko ciklusa da bi se Vaša bolest stavila pod kontrolu i da biste se Vi bolje osećali.
Lek Doxorubicin-Teva se takođe može ubrizgati direktno u mokraćnu bešiku da bi se lečio karcinom mokraćne bešike ili da bi se pomoglo sprečavanje njegovog vraćanja posle operativnih zahvata na bešici. Doza zavisi od toga koju vrstu karcinoma mokraćne bešike imate. Kada se ovaj lek ubrizgava direktno u mokraćnu bešiku, uputiće Vas da ne pijete bilo kakvu tečnost tokom 12 sati pre terapije da bi se izbeglo razređivanje leka urinom u Vašoj bešici.
Vaš lekar će redovno vršiti sledeće preglede:
Primena visokih doza može pogoršati neželjena dejstva poput rana u ustima, ili može smanjiti broj belih krvnih zrnaca (koja se bore protiv infekcije) i krvnih pločica (koje pomažu u zgrušavanju krvi) u Vašoj krvi.
Ukoliko se ovo dogodi, možda će biti potrebno da primite antibiotike ili transfuziju krvi. Rane u ustima se mogu lečiti tako da budu manje neprijatne dok ne zarastu.
Vaš lekar ili medicinska sestra će se pobrinuti da redovno dobijete lek, tako da nije verovatno da će neka doža biti izostavljena. Međutim, recite Vašem lekaru ili bolničkom farmaceutu ako misliti da su zaboravili da Vam daju dozu leka.
Lek Doksorubicin-Teva u obliku intravenske injekcije primaćete isključivo u zdravstvenoj ustanovi koja ima obučeno osoblje i neophodne uslove za primenu leka. Vaš lekar će izračunati neophodnu dozu leka i vreme primene, a u skladu sa Vašim stanjem.
Poput svih lekova, lek Doksorubicin-Teva može uzrokovati neželjena dejstva, mada se ona ne moraju ispoljiti kod svih.
Vaš lekar će kod Vas ispitivati broj krvnih zrnaca tokom terapije.
Crvena boja urina (koja je normalna i povezana sa bojom leka). Treba da obavestite Vašeg lekara
ukoliko ne prođe u roku od nekoliko dana ili ako mislite da u Vašem urinu ima krvi.
Iritacija mokraćne bešike ili oštećenje zida bešike (koje se zove nekroza), krv u mokraći, zapaljenje
mokraćne bešike sa krvarenjem.
Iritacija mokraćne bešike ili oštećenje zida mokraćne bešike (koje se zove nekroza), krv u mokraći,
zapaljenje mokraćne bešike sa krvarenjem.
Kada se daje u kombinaciji sa drugim lekovima protiv raka, kod nekih pacijenata nastaje retka vrsta
leukemije (rak belih krvnih zrnaca) nakon završetka terapije.
Možete primetiti da Vaše srce nepravilno kuca uz ubrzanje pulsa. U nekim slučajevima možete
primetiti probleme sa srcem nekoliko meseci ili godina nakon završetka terapije.
Srčana slabost (insuficijencija) koja može biti povezana sa simptomima kao što su nedostatak daha i
oticanje članaka.
Zapaljenje vena, začepljenje krvnog suda ugruškom (tromboembolija), naleti vrućine.
Povišene vrednosti enzima jetre (što se utvrđuje analizom krvi) mogu pokazati da li lek ima negativni efekat na Vašu jetru.
Doksorubicin-Teva kod žena može prouzrokovati neplodnost za vreme uzimanja leka. Žene takođe
mogu otkriti da su im prestali ciklusi, ali bi oni trebali da se vrate nakon završetka terapije. U nekim slučajevima, može se javiti menopauza.
Doksorubicin Teva kod muškaraca može prouzrokovati smanjen broj spermatozoida, ali se to može vratiti u normalu nakon završetka terapije. I muškarci i žene koji primaju lek Doksorubicin-Teva treba
da koriste efikasne metode kontracepcije.
Konjuktivitis (koji obično prouzrokuje crvenilo i suzenje očiju), prekomerno stvaranje suza i
zapaljenje rožnjače.
●Nedostatak apetita, dehidratacija i povišen nivo mokraćne kiseline u urinu
Poremećaji na EKG-u (to je zapis električnog rada Vašeg srca)
Opadanje kose je uobičajeno i može biti veoma obimno. Kod muškaraca brada može prestati da raste.
Kosa obično ponovo izraste po završetku terapije.
Sunčeva svetlost može izazvati prekomernu iritaciju Vaše kože. Osip na koži, crvenilo, koprivnjača,
utrnulost i mravinjnje u dlanovima i stopalima takođe se mogu javiti dok primate lek Doksorubicin- Teva. Koža i nokti takođe mogu izgledati tamniji nego obično.
Crvenilo i otok mogu se javiti na mestu injekcije. Osećaj peckanja i žarenja na mestu primene ukazuje na mali stepen ekstravazacije (izlivanje leka izvan vene) pa primenu leka treba obustaviti
odnosno infuziju treba dati u drugu venu.
Bol ili rane u ustima koje se mogu pojaviti u 3-10 dana nakon terapije, gorušica, mučnina,
povraćanje, iritacije ili krvarenje ucrevima ili proliv. Ukoliko je povraćanje vrlo teško, možete da dobijete druge lekove koji se nazivaju antiemetici da Vam pomognu.
Ako primetite neko od gore navedenih neželjenih dejstava, ako neko neželjeno dejstvo postane ozbiljno ili ukoliko zapazite neko neželjeno dejstvo koje nije navedeno u ovom Uputstvu, molimo Vas da to odmah saopštite Vašem lekaru, medicinskoj sestri ili farmaceutu.
Čuvati van domašaja i vidokruga dece!
Ako se čuva na način kako je u donjem tekstu navedeno, ovaj lek se može upotrebiti do isteka datuma naznačenog na pakovanju.
Rok upotrebe praška za rastvor za injekciju iznosi 5 godina.
Nemojte koristiti lek nakon isteka roka upotrebe naznačenog na spoljnjem pakovanju.
Lek nakon rekonstitucije treba upotrebiti odmah. Hemijska i fizička stabilnost pripremljenog rastvora je potvrđena u toku 7 dana na temperaturi do 25˚C i u toku 14 dana na temperaturi od 2˚C do 8˚C. Sa mikrobiološke tačke gledišta, rekonstituisani lek treba odmah primeniti. Ako se odmah ne upotrebi, odgovornost za vreme i uslove čuvanja pre upotrebe preuzima korisnik, osim ako se razblaživanje vrši pod kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.
Rastvori se mogu dalje razblaživati sa 0,9% fiziološkim rastvorom ili sa 5% rastvorom glukoze.
Doxorubicin, prašak za rastvor za injekciju čuvati u originalnom pakovanju, na temperaturi do 25˚C. Neupotrebljeni lek se uništava u skladu sa važećim propisima.
Lek Doxorubicin-Teva, prašak za rastvor za injekcije, 10mg, 1x10mg, sadrži 10mg doxorubicina u obliku doxorubicin-hidrohlorida, kao i 50mg laktoze.
Lek Doxorubicin-Teva, prašak za rastvor za injekcije, 50mg, 1x50mg, sadrži 50mg doxorubicina u obliku doxorubicin-hidrohlorida, kao i 250mg laktoze.
Doksorubicin-Teva, prašak za rastvor za injekciju je sterilan, prašak crvene boje.
1 bezbojna staklena bočica, nominalnog volumena 13.5ml i 61ml, zatvorena gumenim (brombutil)
zatvarač sive boje, preko kojeg se nalazi aluminijumski zatvarač sa crnom plastičnom kapom od polipropilena.
Upozorenje vezano za rukovanje ovim lekom
Treba izbegavati bilo kakav kontakt sa praškom. Tokom pripreme i rekonstitucije treba koristiti isključivo aseptične uslove. Pored toga treba primenjivati odgovarajuće zaštitne mere u koje spada upotreba zaštitnih rukavica, zaštitne maske, naočara i zaštitne odeće. Preporučuje se upotreba kapuljače za vertikalno-laminaran protok vazduha.
Tokom primene obavezno treba nositi zaštitne rukavice. Prilikom uklanjanja otpadnog materijala, treba obavezno imati u vidu citotoksičnu prirodu ove supstance.
Ako Doxorubicin prašak dođe u kontakt sa kožom, sluzokožom ili očima, neophodno je iste odmah, temeljno isprati vodom. Ako je u pitanju koža, onda se radi čišćenja, pored vode može koristiti i
sapun.
Nosilac dozvole za lek: Teva Serbia d.o.o. Makenzijeva 24
11000 Beograd
Srbija
Proizvođač: Pharmachemie B.V.
Swensweg 5, 2031 GA Haarlem, Holandija
Lek je namenjen za upotrebu u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.
Doxorubicin-Teva, prašak za rastvor za injekciju, 10mg: Broj rešenja: 1832/2007/12 od 03.09.2007. Doxorubicin-Teva, prašak za rastvor za injekciju, 50mg: Broj rešenja: 1833/2007/12 od 03.09.2007.
Broj i datum dozvole za stavljanje u promet leka Doxorubicin-Teva, prašak za rastvor za infuziju 1 x (10mg): 515-01-3332-12-001 od 20.11.2012.
Broj i datum dozvole za stavljanje u promet leka Doxorubicin-Teva, prašak za rastvor za infuziju 1 x (50mg): 515-01-3333-12-001 od 20.11.2012.
SLEDEĆE INFORMACIJE SU NAMENJENE ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM RADNICIMA
Doksorubicin je uspešno doveo do regresije širokog spektra neoplastičnih stanja uključujući sledeće:
Akutna limfoblastna leukemija
Akutna mijelogena leukemija
Hronične leukemije
Hodgkin-ova bolest i non- Hodgkin-ova limfom
Multipli mijelom
Osteosarkom
Ewing-ov sarkom
Sarkom mekog tkiva
Neuroblastom
Rabdomio sarkom
Wilms-ov tumor
Karcinom dojke, uključujući i adjuvantnu terapiju kod žena sa dokazanim limfnim čvorovima u
pazuhu posle resekcije primarnog karcinoma dojke.
Karcinom endometrijuma
Karcinom ovarijuma
Ne-seminomski karcinom testisa
Karcinom prostate
Karcinom bešike in situ
Karcinom pluća
Karcinom želuca
Primarni hepatocelularni karcinom
Karcinom glave i vrata
Karcinom tiroidne žlezde
Ukupna doza doksorubicina po ciklusu se može razlikovati u odnosu na njegovu primenu u okviru specifičnih terapijskih režima (npr. dat samostalno ili u kombinaciji sa drugim citotoksičnim lekovima) i u odnosu na indikaciju za koju je lek propisan.
Intravenska (i.v.) primena
Doksorubicin treba aplikovati kroz sistem za infuziju (freely running) (0.9% rastvor natrijum-hlorida ili 5% rastvor glukoze), u trajanju od 3 minuta i ne više od 10 minuta, da bi se smanjio rizik od tromboze ili perivenske ekstravazacije (što može dovesti do teškog celulitisa, stvaranja vezikula i nekroze tkiva). Primena doksorubicina u obliku direktne intravenske injekcije se ne preporučuje usled rizika od ektravazacije, koja se može pojaviti čak i u slučaju adekvatnog vraćanja krvi nakon aspiracije igle (videti odeljak 4.4).
Doza se obično izračunava na osnovu površine tela.
Ukoliko se doksorubicin koristi kao monoterapija, preporučena standardan početna doza doksorubicina po ciklusu kod odraslih iznosi 60-75 mg/m2 telesne površine. Ukupna početna doza po ciklusu može se davati kao pojedinalna doza ili podeljena na 3 uzastopna dana ili se može davati prvog i osmog dana. U uslovima normalnog oporavka od toksičnih dejstava izazvanih lekom (posebno depresija kostne srži i stomatitisa), svaki sledeći ciklus primene doksorubicina se može ponavljati na 3-4 nedelje. Ukoliko se doksorubicin primenjuje u kombinaciji sa drugim antitumorskim lekovima, koji imaju slična toksična dejstva, može biti potrebno smanjenje doze doksorubicina na 30-60 mg/ m2 na svake 3 nedelje.
Ukoliko se doza izračunava na osnovu telesne mase, pokazano je da primena doksorubicina u obliku pojedinačne doze na svake 3 nedelje u velikoj meri smanjuje neprijatno neželjeno dejstvo, mukozitis.
Ipak, postoji uverenje da se primenom ukupne doze podeljene na 3 uzastopna dana (od 0.4-0.8 mg/kg ili 20-25 mg/m2 svakog dana) postiže veća efektivnost na račun povećane toksičnosti. Ukoliko se doza izračunava na osnovu telesne mase, treba primenjivati pojedinačnu dozu od 1.2-2.4 mg/kg na svake 3 nedelje.
Primena doksorubicina jednom nedeljno pokazala se podjednako efikasnom kao i primena jednom u 3 nedelje. Kada se lek primenjuje jedanput nedeljno, preporučuje se doza od 20 mg/m2, iako je adekvatan odgovor moguće postići i sa 16 mg/m2. Primenom leka jednom nedeljno postiže se smanjenje kardiotoksičnosti.
Može biti potrebno smanjenje doze kod dece, gojaznih i starijih pacijenata.
Lek treba primenjivati u nižim dozama ili sa dužim intervalima između terapijskih ciklusa kod pacijenata koji su prethodno lečeni visokim dozama ili kod pacijenata sa neoplastičnom infiltracijom kostne srži (videti odeljak 4.4 Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).
Adjuvantna terapija. U velikoj randomizovanoj studiji koju je sproveo National Surgical Adjuvant
Breast and Bowel Project (NSABP) B-15 sa pacijentima sa ranim stadijumom karcinoma dojke sa metastazama u aksilarnim limfnim čvorovima (videti odeljak 4.8 i 5.1), može se intravenski primeniti AC dozni režim (kombinacija doksorubicina (60 mg/m2) i ciklofosfamida (600 mg/m2)) prvog dana, svakih 21 dan. Potrebna su 4 terapijska ciklusa.
Poremećaj funkcije jetre
Preporučuje se smanjenje doze kod pacijenata sa sledećim biohemijskim nalazima bilirubina u serumu: Bilirubin 1.2-3 mg/dl: primenjuje se 1/2 preporučene doze
Bilirubin >3 mg/dl: primenjuje se 1/4 preporučene doze
Doksorubicin ne treba primenjivati kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 4.3).
Intravezikalna primena
Intravezikalna primena doksorubicina se može koristiti u lečenju superficijalnih tumora bešike ili kao
profilaksa radi smanjenja recidiva nakon transuretralne resekcije. Ne sme se primenjivati intravezikalno u terapiji invazivnih tumora koji penetriraju u mišićni sloj zida bešike. Preporučuje se instilacija 30-50 mg u 25-50 ml izotoničnog rastvora natrijum-hlorida. U slučaju lokalne toksičnosti (hemijski cistitis) dozu treba instilirati u 50-100ml izotoničnog rastvora natrijum-hlorida.Pacijenti mogu nastaviti da dobijaju instilacije u intervalima od nedelju dana do mesec dana.
Doksorubicin treba instilirati uz pomoć katetera i zadržati ga intravezikalno tokom 1-2 sata. Za vreme instilacije pacijenta treba rotirati kako bi vezikalna mukoza karlice ostvarila najintenzivniji kontakt sa rastvorom. Da bi se izbeglo dodatno mešanje (razblaženje) sa urinom, pacijentu treba reći da ne pije tečnost u periodu od 12 sati pre instilacije. Pacijentu treba reći da isprazni bešiku nakon instilacije.
Intraarterijska primena
Doksorubicin se može primeniti i intraarterijski kod pacijenata sa hepatocelularnim karcinomom da bi se ispoljio intenzivan lokalni efekat uz smanjenu sistemsku toksičnost. S obzirom da je ova tehnika
potencijalno ekstremno rizična i može dovesti do masovne nekroze tkiva kroz koje prolazi perfuzija, intraarterijsku primenu treba da obavljeju samo onkolozi koji su potpuno obučeni za ovu tehniku.
Primenjuje se u dozama od 30-150 mg/m2 u glavno stablo hepatične arterije u intervalima od 3 nedelje do 3 meseca, a veće doze su rezervisane za primenu uz istovremenu ekstrakorporalnu eliminaciju leka.
Manje doze su pogodne za primenu doksorubicina sa jodiranim uljem (videti odeljak 4.4).
Preosetljivost na doksorubicin, druge antracikline ili antracendione, ili neku od pomoćnih supstanci leka.
Za intravensku primenu leka:
dugotrajna (perzistentna) mijelosupresija
teško oštećenje funkcije jetre
teška srčana insuficijencija
nedavni infarkt miokarda
teške aritmije
prethodno lečenje maksimalnim kumulativnim dozama doksorubicina,. daunorubicina, epirubicina, idarubicina i/ili drugi antraciklinima i antracendionima (videti odeljak 4.4).
Za intravezikalnu primenu leka:
urinarne infekcije
zapaljenje mokraćne bešike
hematurija.
Opšta upozorenja. Doksorubicin bi trebalo primenjivati samo pod nadzorom kvalifikovanih lekara specijalista sa iskustvom u primeni citotoksičnih lekova.
Pre početka primene doksorubicina pacijent mora da se oporavi od prethodne citotoksične terapije (stomatitis, neutropenija, trombocitopenija) i generalizovane infekcije.
Sistemski klirens doksorubicina je smanjen kod gojaznih pacijenata (tj. >130% idealne telesne mase; videti odelajk 4.2).
Srčanu funkciju: Kardiotoksičnost predstavlja rizik od lečenja antraciklinima koja se može manifestovati ranim (tj. akutnim) ili kasnim (tj. odloženim) događajima.
Rani (akutni) događaj: rana kardiotoksičnost doksorubicina se uglavnom manifestuje sinusnom tahikardijom i/ili nespecifičnim ST-T promenama na EKG-u. Opisana je pojava tahiaritmije, uključujući ekstrasistole i ventrikularne tahikardije, bradikardije, kao i atrioventrikularnog bloka i bloka grane Hisovog snopa. Opisane pojave nisu prediktori kasne kardiotoksičnosti i obično nije potrebno prekinuti terapiju doksorubicinom.
Kasni (odloženi) događaj: kasna kardiotoksičnost se obično javlja kasnije u toku terapije ili u roku od 2-3 meseca posle terapije, ali i još kasnije mesecima i godinama po kompletnom završetku terapije.
Pojava kardiomiopatije se karakteriše smanjenjem ejekcione frakcije leve komore (LVEF) i/ili znacima i simptomima kongestivne srčane insuficijencije (CHF) kao što su dispneja, plućni edem, edemi,
kardiomegalija, hepatomegalija, oligurija, ascites, pleuralne efuzije i galopski ritam. Prijavljeni su i subakutni efekti kao što su perikarditis/miokarditis. Teška CHF koja ugrožava život je najteži oblik
kardiomiopatije izazvane antraciklinima i predstavlja kumulativnu toksičnost koja ograničava povećanje doze.
Pre početka terapije doksorubicinom potrebno je ispitati kardiovaskularnu (srčane) funkcije pacijenta i one se moraju pratiti tokom čitave terapije kako bi se smanjo rizik od pojave teškog srčanog oštećenja. Taj rizik se može smanjiti redovnim praćenjem LVEF tokom terapije uz promptni prekid primene doksorubicina na prvi znak oštećene funkcije. Odgovarajući kvantitativni metod za ponovljenu procenu
funkcije (evaluacija LVEF) podrazumeva radionuklidnu angiografiju (multi-gated radionuclide angiography-MUGA) ili ehokardiografiju (ECHO). Preporučuje se početno ispitivanje srca uz pomoć EKG-a, MUGA skenera ili ECHO-a, naročito kod pacijenata sa faktorima rizika za povećanu kardiotoksičnost. Treba obaviti ponovljene MUGA ili ECHO preglede, naročito kod primene većih kumulativnih doza antraciklina. Jednom odabranu metodu za procenu ejekcione frakcije leve komore ne bi trebalo menjati u toku redovnih kontrola pacijenata.
Verovatnoća pojave CHF, procenjena je na oko 1%-2% posle primene kumulativne doze od 300 mg/m2, raste sa povećanjem kumulativne doze na 450-550 mg/m2. Nakon toga se rizik od javljanja CHF naglo povećava i preporučljivo je ne prelaziti maksimalnu kumulativnu dozu od 550 mg/m2.
Faktori rizika za kardiotoksičnost obuhvataju aktivno ili pritajeno kardiovaskularno oboljenje, prethodnu ili istovremenu radioterapiju u području medijastinuma/perikarda, prethodnu terapiju drugim antraciklinima ili antracendionima i istovremenu upotrebu lekova koji imaju sposobnost da suprimiraju kontraktilnost srca ili kardiotoksičnih lekova (npr. trastuzumab). Antraciklini, uključujući
doksorubicin, se nesmeju davati u kombinaciji sa drugim kardiotoksičnim agensima ako se ne sprovodi intenzivno praćenje srčane funkcije poacijenata. Pacijenti koji dobijaju antracikline nakon prestanka terapije drugim kardiotoksičnim agensima, posebno onim sa dugim poluvremenom eliminacije poput trastuzumaba, takođe mogu biti pod većim rizikom od razvoja kardiotoksičnosti. Poluvreme eliminacije za trastuzumab iznosi oko 28.5 dana i on se može nalaziti u cirkulaciji do 24 nedelje. Stoga, kad je moguće, lekari bi trebalo da izbegavaju terapiju zasnovanu na antraciklinima do 24 nedelje nakon prestanka terapije trastuzumabom. Ako se antraciklini primenjuju pre ovog vremena, preporučuje se pažljivo praćenje srčane funkcije.
Srčanu funkciju treba pažljivo pratiti kod pacijenata koji dobijaju velike kumulativne doze i kod onih sa faktorima rizika. Međutim, kardiotoksičnost se kod doksorubicina može javiti i sa malim kumulativnim dozama bilo da su prisutni srčani faktori rizika ili ne.
Kod dece i adolescenata postoji povećan rizik od razvoja odložene kardiotoksičnosti nakon primene doksorubicina. Pacijenti ženskog pola mogu biti izloženi većem riziku od pacijenata muškog pola. Periodična procena srčane funkcije se preporučuje kako bi se pratio ovaj efekat.
Verovartno je da je toksičnost doksorubicina i drugih antraciklina i antracendiona aditivna.
Hematološka toksičnost: Kao što je slučaj kod drugih citotoksičnih lekova, i doksorubicin može da izazove mijelosupresiju. Treba utvrditi hematološki profil pre i tokom svakog ciklusa terapije doksorubicinom, uključujući i diferencijalni broj belih krvnih zrnaca (WBC). Dozno zavisna, reverzibilna leukopenija i/ili granulocitopenija (neutropenija) je najčešća manifestacija hematološke toksičnosti doksorubicina i predtsavlja najčešću akutnu toksičnost koja ograničava povećanje doze leka. Leukopenija i neutropenija generalno dostižu najniže vrednosti između 10. i 14. dana nakon primene leka; broj leukocita/neutrofila se u većini slučajeva do 21. dana vreća na normalne vrednosti. Mogu se javiti i trombocitopenija i anemija. Kliničke posledice teške mijelosupresije obuhvataju groznicu, infekcije, sepsu/septikemiju, septički šok, krvarenje, hipoksiju tkiva ili smrt.
Sekundarna leukemija: Sekundarna leukemija, sa ili bez preleukemične faze, prijavljena je kod pacijenata koji su lečeni antraciklinima (uključujući i doksorubicin). Sekundarna leukemija je češća kada se ti lekovi primenjuju u kombinaciji sa antineoplastičnim agensima koji oštećuju DNK, u kombinaciji sa radioterapijom, kada su pacijenti pretretirani citotoksičnim lekovima ili kada su povećane doze antraciklina. Takve leukemije imaju period latencije od 1-3 godine.
Kancerogeneza, mutageneza i oštećenje plodnosti: Doksorubicin je pokazao kancerogene i mutagene efekte u in vitro i in vivo testovima.
Doksorubicin kod žena može izazvati neplodnost tokom perioda primene leka. Doksorubicin može izazvati amenoreju. Pokazalo se da se ovulacija i menstruacija vraćaju nakon završetka terapije, iako se može javiti prerana menopauza.
Doksorubicin je mutagen i kod muškaraca može izazvati oštećenje hromozoma spermatozoida. Oligospermija i azospermija mogu biti trajne; međutim, prijavljeno je da se u nekim slučajevima broj spermatozoida vratio na normalne vrednosti. Ova pojava se može zabeležiti nekoliko godina nakon završetka terapije. Muškarci podvrgnuti lečenju doksorubicinom treba da koriste efikasne metode kontracepcije.
Gastrointestinalna toksičnost: Doksorubicin je emetogen. Mukozitis/stomatitis se generalno javljaju odmah na početku terapije i, ako su u teškom obliku, mogu za nekolkio dana da prerastu u ulceracije mukoze. Oporavak od ovog neželjenog efekta je u toku 3 nedelje.
Treba upozoriti pacijente da je moguća pojava ove komplikacije.
Hepatička funkcija: Glavni put eliminacije doksorubicina je hepatobilijarni sistem. Treba utvrditi ukupni bilirubin u serumu pre i tokom terapije doksorubicinom.
Kod pacijenata sa povišenim bilirubinom može se javiti sporiji klirens leka uz povećanje ukupne
toksičnosti.. Kod ovih pacijenata se preporučuju manje doze (videti odeljak 4.2.- Poremećaj funkcije jetre). Pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije jetre ne treba da budu na terapiji doksorubicinom (videti odeljak 4.3).
Efekti na mestu primene leka: Fleboskleroza se može javiti kao posledica primene injekcije u mali krvni sud ili ponovljenih injekcija u istu venu. Pridržavanjem preporučenih postupaka primene može se smanjiti rizik od flebitisa/tromboflebitisa na mestu davanja injekcije (videti odeljak 4.2.).
Ekstravazacija: Ekstravazacija doksorubicina tokom intravenske injekcije može izazvati lokalni bol, teške lokalne lezije tkiva (vezikacija, teški oblik celulitisa) i nekrozu. Ukoliko se jave znaci ili simptomi ekstravazacije tokom intravenske primene doksorubicina odmah treba prekinuti infuziju.
Lek se ne sme primeniti intramuskularno ili subkutano!
Sindrom liziranja tumorskih ćelija: Doksorubicin može da izazove ubrzano liziranje tumorskih ćelija ("tumor-lysis syndrome") i hiperurikemiju usled ekstezivnog katabolizma purina. Stoga se na početku terapije preporučuje određivanje nivoa mokraćne kiseline, kalcijum-fosfata i kreatinina u krvi.
Adekvatna hidratacija, alkalisanje urina i profilaktička primena alopurinola mogu da umanje potencijalne komplikacije sindroma liziranja tumorskih ćelija.
Imunosupresivni efekti/ Povećana osetljivost na infekcije: Primena živih ili živih atenuisanih vakcina kod pacijenata koji su imunokompromitovani primenom hemioterapeutskih agenasa uključujući i doksorubicin, može dovesti do nastanka ozbiljnih ili smrtonosnih infekcija.
Treba izbegavati vakcinaciju živim vakcinama kod pacijenata koji primaju doksorubicin. Mrtve ili inaktivisane vakcine se mogu primenjivati, međutim, odgovor organizma na ove vakcine može biti umanjen kod ovih pacijenata.
Ostalo: Doksorubicin može potencirati toksičnost drugih antineoplastičnih lekova. Prijavljeno je pogoršanje ciklofosfamidom izazvanog hemoragičnog cistitisa i pojačana hepatotoksičnost 6- merkaptopurina i potenciranje radijacijom izazvanih toksičnosti mukoze, miokarda, kože i jetre.
Kao i kod primene drugih citotoksičnih lekova, pri primeni doksorubicina spontano su prijavljeni slučajevi tromboflebitisa, tromboembolizma i embolije pluća (u nekim slučajevima sa fatalnim ishodima).
Intravezikalna primena: Primena doksorubicina intravezikalnim putem može izazvati simptome hemijskog cistitisa (disurija, poliurija, nokturija, strangurija, hematurija, neprijatni osećaj u predelu mokraćne bešike, nekroza zida mokraćne bešike) i konstrikciju mokraćne bešike. Treba obratiti posebnu pažnju na probleme kateterizacije (npr. opstrukcija uretre usled masivnih intravezikalnih tumora).
Intraarterijska primena: Intraarterijska primena doksorubicina (transkateterska arterijska embolizacija) može se primeniti u lokalnoj ili regionalnoj terapiji primarnog hepatoceluralnog karcinoma ili metastaza u jetri. Intraarterijska primena može izazvati (osim sistemske toksičnosti kvalitativno slične onoj primećenoj nakon intravenske primene doksorubicina) ulkus na želucu i dvanestopalačnom crevu (verovatno usled vraćanja leka u gastroičnu arteriju) i suženje žučnih kanala usled lekom izazvanog sklerotozirajućeg holangitisa. Ovaj način primene može dovesti do rasprostranjenog širenja nekroze perfundovanog tkiva.
Primena visokih doza ciklosporina povećava koncentraciju doksorubicina u serumu kao i njegovu mijelotoksičnost.
Doksorubicin se uglavnom koristi u kombinaciji sa drugim citotoksičnim lekovima. Može se javiti aditivna toksičnost, naročito s obzirom na dejstvo na kostnu srž / hematološke i gastrointestinalne efekte (videti odeljak 4.4.).
Upotreba u kombinovanoj hemioterapji sa drugim potencijalno karditoksičnim lekovima, kao i
istovremena upotreba drugih kardioaktivnih komponenti (npr. blokatori kalcijumskih kanala), zahteva praćenje srčane funkcije tokom čitavog lečenja.
Promene u hepatičnoj funkciji izazvane istovremenim terapijama mogu uticati na metabolizam doksorubicina, njegovu farmakokintetiku, terapijsku efikasnost/toksičnost.
Paklitaksel može izazvati povećanu koncentraviju doksorubicina/ili njegovih metabolita u plazmi kada se daje pre doksorubicina u plazmi. Određeni podaci ukazuju da je ovaj efekat manji kada se doksorubicin primenjuje pre paklitaksela.
U jednoj kliničkoj studiji uočeno je povećanje ispod krive (PIK) doksorubicina od 21% kada je istovremeno primenjen sa sorafenibom 400 mg dva puta dnevno. Klinički značaj ovih podataka nije poznat.
Trudnoća
Doksorubicin izaziva štetne farmakološke efekte na trudnoću i/ili fetus/novorođenče.
Zbog embriotoksičnog potencijala doksorubicina, ovaj lek ne treba koristiti tokom trudnoće, osim ako nije jasno jasno indikovano. Ako žena dobije doksorubicin tokom trudnoće ili ostane u drugom stanju dok uzima ovaj lek, treba je informisti o potencijalnoj opasnosti po plod. Žene u gnerativnom dobu treba da koriste efikasne metode kontracepcije (videti odeljak 4.4.).
Dojenje
Doksorubicin se izlučuje u majčino mleko. Žene koje uzimaju ovaj lek ne smeju da doje.
Dejstvo doksorubicina na sposobnost upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama nije sistemski ispitivano.
Sledeći neželjeni događaji su prijavljeni tokom terapije doksorubicinom (nisu navedeni prema učestalosti):
Neoplazme benigne i maligne (uključujući ciste i polipe):
Pojava sekundarne akutne mijeloidne leukemije sa ili bez pre-leukemične faze prijavljena je kod
pacijenata koji su istovremeno sa doksorubicinom primali antineoplastične lekove koji ooštećuju DNK. Ovi slučajevi su imali kratak (1-3 godine) period latencije. Akutna limfocitna i akutna mijelogena leukemija.
Poremećaj na nivou krvi i limfnog sistema:
Praćenje hematoloških parametara treba vršiti redovno i kod pacijenata sa prisutnim hematološkim stanjima i onih kod kojih ovakva stanja nisu prisutna, zbog moguće depresije kostne srži koja se može uočiti u periodu od oko 10 dana nakon primene leka. Kliničke posledice hematološke toksičnosti (toksičnost na kostnu srž) obuhvataju groznicu, infekcije, sepse/septikemiju, septički šok, krvarenje, hipoksiju tkiva ili smrt. Leukopenija, neutropenija, anemija i trombocitopenija.
Poremećaj imunog sistema:
Anafilaksa.
Poremećaji metabolizma i ishrane:
Anoreksija, dehidratacija i hiperurikemija.
Poremećaji na nivou oka:
Konjuktivitis/ keratitis i lakrimacija.
Kardiloški poremećaji:
Kardiotoksičnost se može manifestovati kao tahikardija (uključujući supraventrikularnu tahikardiju) i promene na EKG-u. Preporučuje se rutinsko praćenje EKG-a i oprez kod pacijenata sa oštećenom funkcijom srca. Može doći do iznenadne pojave teške srčane insuficijencije bez prethodnih promena na EKG-u. Tahiaritmija, atrioventrikularni i blok grane Hisovog snopa, asimptomatska redukcija ejekcione frakcije leve komore i kongestivna srčana insuficijencija.
Vaskularni poremećaji:
Hemoragija, flebitis, tromboflebitis, tromboembolija, naleti vrućine i šok.
Gastrointestinalni poremećaji:
Mučnina/povraćanje, mukozitis/stomatitis, hiperpigmentacija oralne sluzokože, ezofagitis, abdominalni bol, erozija želuca, krvarenje u gastrointestinalnom traktu, dijareja i kolitis.
Hepatobilijarni poremećaj:
Promene u vrednosti transaminaza.
Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva:
Alopecija se javlja često i uključuje prestanak rasta brade, ali se rast kose/dlake vraća na normalu po
prestanku terapije. Osip/svrab, lokalna toksičnost, promene na koži, hiperpigmentacija kože i noktiju, fotosenzitivnost, preosetljivost na ozračenoj koži ("radiation recall reaction"), urtikarija, akralni eritem i palmarno-plantarna eritrodisestezija.
Poremećaj na nivou bubrega i urinarnog sistema:
Doksorubicin može izazvati crvenu obojenost urina, posebno u prvom uzorku uzetom nakon primene
injekcije i pacijentima treba objasniti da to nije razlog za uzbunu. Nakon intravezikalne primene,
neželjena dejstva uključuju simptome iritacije bešike, hematuriju, hemoragijski cistitis i nekrozu zida bešike.
Poremećaji reproduktivnog sistema i poremećaji na nivou dojke:
Amenoreja, oligospermija i azoospermija.
Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene:
Rizik od tromboflebitisa na mestu primene injekcije može se svesti na minimum praćenjem prethodno
preporučene procedure za davanje leka. Osećaj peckanja i žarenja na mestu primene ukazuje na mali stepen ekstravazacije pa primenu infuzije treba obustaviti, odnosno, infuziju treba dati u drugu venu. Groznica, slabost, astenija i drhtavica.
Ispitivanja:
Abnormalnost u EKG-u.
Neželjeni efekti kod pacijentkinja sa ranim karcinomom dojke koje su dobijale doksorubicin kao deo adjuvantne terapije: Podaci o bezbednosti su dobijeni kod oko 2300 žena koje su učestvovale u randomizovanom, otvorenom istraživanju (NSABP B-15) koje je ispitivalo upotrebu AC (doksorubicin, ciklofosfamid) u odnosu na CMF (ciklofosfamid, metotreksat, 5-fluorouracil) u lečenju ranog karcinoma dojke koji je zahvatio aksilarne limfne čvorove. U analizi bezbednosti obuhvaćeni su svi podaci iz follow- up praćenja kod pacijentkinja koje su primale AC terapijski režim (N= 1492 pacijentkinje) i poređeni sa podacima dobijenim od pacijentkinja koje su primale CMF terapijski režim (tj. ciklofosfamid oralno, N= 739 pacijentkinja). Najrelevantniji neželjeni događaji u ovoj studiji dati su u sledećoj tabeli:
AC* | Konvencionalna CMF | |
N= 1492 | N= 739 | |
Primena terapije | ||
Srednji broj ciklusa | 3.8 | 5.5 |
Ukupno ciklusa | 5676 | 4068 |
Neželjeni događaji, % pacijenata | ||
Leukopenija | 3.4 | 9.4 |
Gradus 3 (1000-1999/mm3) | ||
Gradus 4 (< 1000/ mm3) | 0.3 | 0.3 |
Trobocitopenija | 0 | 0.3 |
Gradus 3 (25000-49999/mm3) | ||
Gradus 4 (< 25000/ mm3) | 0.1 | 0 |
Šok, sepsa | 1.5 | 0.9 |
Sistemske infekcije | 2.4 | 1.2 |
Mučnina i povraćanje | 15.5 | 42.8 |
Samo mučnina | ||
Povraćanje ≤ 12h | 34.4 | 25.2 |
Povraćanje > 12h | 36.8 | 12.0 |
Uporno povraćanje | 4.7 | 1.6 |
Alopecija | 92.4 | 71.4 |
Parcijalna | 22.9 | 56.3 |
Kompletna | 69.5 | 15.1 |
Smanjenje telesne mase | 6.2 | 5.7 |
5-10% | ||
>10% | 2.4 | 2.8 |
Povećanje telesne mase | 10.6 | 27.9 |
5-10% | ||
>10% | 3.8 | 14.3 |
Srčana funkcija | 0.2 | 0.1 |
Asimptomatska | ||
Prolazna | 0.1 | 0 |
Simptomatska | 0.1 | 0 |
Smrtni slučajevi povezani sa terapijom | 0 | 0 |
Uključuje zbirne podatke pacijentkinja koje su lečene ili samo AC režimom tokom 4 ciklusa, ili 4
ciklusa AC i dodatna 3 ciklusa CMF
Pojedinačne doze od 250 mg i 500 mg doksorubicina imale su fatalne efekte. Ove doze mogu prouzrokovati akutnu degeneraciju miokarda u toku 24 časa i tešku mijelosupresiju (uglavnom leukopeniju i trombocitopeniju), sa efektima koji su najizraženiji između 10. i 15. dana od primene leka. Terapija je suportivna i uključuje transfuziju krvi i izolaciju pacijenta.
Akutno predoziranje doksorubicinom za posledicu će imati gastrointestinalne toksične efekte (uglavnom mukozitis). Ove promene se generalno javljaju ubrzo nakon primene leka, a oporavak se kod većine pacijenata postiže u toku 3 nedelje.
Odložena srčana insuficijencija može se javiti i do 6 meseci nakon predoziranja. Pacijente treba pažljivo pratiti i lečiti konvencionalnim metodama u slučaju pojava znakova srčane insuficijencije.
Doxorubicin ne treba mešati sa drugim lekovima.Treba izbegavati kontakt sa alkalnim rastvorima jer to može dovesti do hidrolize leka.Doxorubicin ne treba mešati sa heparinom usled hemijske inkompatibilnosti koja može dovesti do precipitacije.
Doxorubicin ne treba mešati sa heparinom ili sa 5 –fluorouracilom. Treba izbegavati kontakt ovog leka
sa aluminijumom.
Rekonstituisani rastvor je bistar rastvor narandžastocrvene boje.
Rekonstitucija liofiliziranog praška prilikom pripreme rastvora za intravensku primenu.
Rastvoriti prašak u izotoničnom rastvoru natrijum-hlorida ili vodi za injekcije.Sadržaj bočice je pod negativnim pritiskom.Da bi se smanjilo formiranje aerosola tokom rekonstituisanja, treba biti posebno pažljiv kad se uvodi igla.Obavezno izbegavati udisanje aerosola nastalog tokom rekonstituisanja.
Date su sledeće zaštitne preporuke zbog toksične prirode ove supstance:
Osoblje treba da bude dobro obučeno za procedure rastvaranja i rukovanja;
Trudne žene, koje su deo osoblja, ne bi smele da dolaze u dodir sa ovim lekom;
Osoblje koje rukuje doksorubicinom treba da nosi zaštitnu odeću: zaštitne naočare, mantil, rukavice i masku za jednokratnu upotrebu;
Neophodno je da se obezbedi odvojen prostor za rastvaranje leka (najbolje ispod sistema sa laminarnim protokom vazduha); radna površina treba da bude pokrivena apsorbujućom papirom sa plastificiranim naličjem za jednokratnu upotrebu;
Svi predmeti korišćeni za rastvaranje leka, aplikaciju leka, čišćenje, uključujući i zaštitne rukavice, treba da budu odloženi u kese namenjene odlaganju otpada sa visokim rizikom, koje će kasnije biti uništene spaljivanjem;
U slučaju prosipanja ili curenja leka, izdašno isprati rastvorom natrijum-hipohlorita (1%), a zatim vodom;
Sav korišćeni material treba odložiti na prethodno opisani način;
U slučaju dodira leka sa kožom, zahvaćeno područje dobro oprati sapunomi vodom ili rastvorom natrijum-bikarbonata. Ipak, ne koristiti oštre četke, koje mogu uzrokovati oštećenje kože.
U slučaju dodira leka sa okom/očima, podići kapak zahvaćenog oka i oko izdašno ispirati vodom najmanje 15 minuta. Posle ovog postupka neophodna je dodatna kontrola lekara.
Uvek treba oprati ruke posle skidanja zaštitinih rukavica.