UPUTSTVO ZA LEK

Macugen 0,3 mg/90 mikrolitara rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu

Pakovanje: rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 1 x 90 µl;

Proizvođač: Pfizer Ireland Pharmaceuticals

Adresa: Pottery Road, Dun Laoghaire, Co Dublin, Irska

Podnosilac zahteva: Pfizer H.C.P. Corporation - Predstavništvo Beograd

Adresa: Neznanog junaka 5, 11000 Beograd, Srbija

Macugen 0,3 mg/90 mikrolitara rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu pegaptanib

Pažljivo pročitajte ovo uputstvo, pre nego što počnete da koristite ovaj lek.

• Uputstvo sačuvajte. Može biti potrebno da ga ponovo pročitate.

• Ako imate dodatnih pitanja, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

• Ovaj lek propisan je Vama i ne smete ga davati drugima. Može da im škodi, čak i kada imaju iste znake bolesti kao i Vi.

• Ukoliko neko neželjeno dejstvo postane ozbiljno ili primetite neko neželjeno dejstvo koje nije navedeno u ovom Uputstvu, molimo Vas da o tome obavestite svog lekara ili farmaceuta.

U ovom uputstvu pročitaćete:

1. Šta je lek MACUGEN i čemu je namenjen

2. Šta treba da znate pre nego što uzmete lek MACUGEN

3. Kako se upotrebljava lek MACUGEN

4. Moguća neželjena dejstva

5. Kako čuvati lek MACUGEN

6. Dodatne informacije

1. ŠTA JE LEK MACUGEN I ČEMU JE NAMENJEN

   
   

   Macugen je oftalmološki lek, što znači da je namenjen samo za terapiju oka.

   
   

   Macugen se koristi za lečenje vlažne forme senilne degeneracije makule. Ova bolest dovodi do gubitka vida, kao posledice oštećenja centralnog dela mrežnjače (koji se naziva makula) u zadnjem delu oka. Makula omogućava oku fini, centralni vid koji je potreban za aktivnosti poput vožnje automobila, čitanja sitnih slova i drugih sličnih zadataka.

   
   

   Kod vlažne forme senilne degeneracije makule izmenjeni krvni sudovi rastu ispod makule i mrežnjače. Ovi novi krvni sudovi mogu krvariti i ispuštati tečnost, prouzrokujući ispupčavanje ili podizanje makule, time izobličavajući ili uništavajući centralni vid. Pod ovim okolnostima gubitak vida može biti brz i težak. Lek Macugen deluje tako što sprečava rast ovih izmenjenih krvnih sudova i sprečava krvarenje i curenje. Lek Macugen se koristi za lečenje svih vrsta nenormalnog rasta krvnih sudova kod odraslih pacijenata obolelih od senilne degeneracije makule.

   
   

2. ŠTA TREBA DA ZNATE PRE NEGO ŠTO UZMETE LEK MACUGEN

   
   

   Lek MACUGEN ne smete koristiti:

   
   

   • Ukoliko ste preosetljivi (alergični) na pegaptanib ili bilo koji drugi sastojak leka Macugen.

   • Ukoliko imate infekciju u oku ili oko oka.

     
     

     Kada uzimate lek MACUGEN, posebno vodite računa:

     
     

     Macugen se daje putem injekcije u oko. Povremeno, nakon terapije lekom Macugen (u naredne dve nedelje) može se javiti infekcija u unutrašnjem delu oka. Veoma je važno da identifikujete i lečite ovu vrstu infekcije što je pre moguće. Molimo Vas odmah recite lekaru ukoliko primetite bilo koji od sledećih simptoma: bol u oku ili pojačanu nelagodnost, pogoršanje crvenila oka, zamagljen ili oslabljen vid, pojačanu osetljivost na svetlo, povećan broj sitnih čestica u Vašem vidnom polju. Ukoliko iz bilo kog razloga ne možete doći do Vašeg lekara, potrebno je da odmah kontaktirate drugog lekara.

     
     

     Kod nekih pacijenata, tokom kratkog vremenskog perioda neposredno posle primene injekcije, može doći do porasta pritiska unutar lečenog oka, što će pratiti Vaš lekar.

     
     

     Deca

     Lek Macugen se ne primenjuje kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina.

     
     

     Primena drugih lekova

     
     

     Molimo Vas recite Vašem lekaru ili farmaceutu ukoliko uzimate ili ste nedavno uzimali druge lekove koji se izdaju bez lekarskog recepta.

     
     

     Primena leka MACUGEN u periodu trudnoće i dojenja

     
     

     Trudnoća:

     Nema iskustva u upotrebi leka Macugen kod trudnica; stoga, potencijalni rizici nisu poznati. Ukoliko ste trudni ili planirate da zatrudnite, molimo Vas razgovarajte o tome sa Vašim lekarom pre terapije lekom Macugen.

     
     

     Dojenje:

     Nije poznato da li se lek Macugen izlučuje u mleko žena koje doje. Ne preporučuje se primena leka Macugen tokom dojenja. Pre terapije lekom Macugen pitajte Vašeg lekara ili farmaceuta za savet.

     
     

     Uticaj leka MACUGEN na upravljanje motornim vozilima i rukovanje mašinama

     
     

     Možete osetiti privremeno zamućenje vida nakon primanja leka Macugen. Ukoliko se to zamućenje javi kod Vas, ne treba da vozite ili rukujete mašinama dok ono ne prođe.

     
     

     Važne informacije o nekim sastojcima leka MACUGEN

     
     

     Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi od 90 mikrolitara, t.j. u osnovi je bez natrijuma.

     
     

3. KAKO SE UPOTREBLJAVA LEK MACUGEN

   
   

   Sve injekcije leka Macugen daće Vam Vaš lekar.

   
   

   Macugen se primenjuje kao pojedinačna injekcija (0,3 mg) u oko u intervalima od 6 nedelja (tj. 9 puta godišnje). Injekcija se daje u staklasto telo oka, što je želatinozna supstanca koja se nalazi unutar oka. Lekar će pratiti Vaše stanje i preporučiće koliko dugo treba da primate lek Macugen.

   
   

   Pre nego što dobijete terapiju, Vaš lekar može zatražiti od Vas da koristite antibiotske kapi za oči, ili da pažljivo perete oko. Molimo Vas recite lekaru ukoliko Vam je poznato da ste alergični na bilo koju supstancu. Molimo Vas da pažljivo pratite uputstva.

   
   

   Pre injekcije, lekar će Vam dati neki lokalni anestetik (lek koji izaziva utrnulost). Ovo će smanjiti ili sprečiti bol koji se može javiti prilikom davanja injekcije, što je jednostavna i brza procedura.

   
   

   Nakon svake injekcije može biti potrebno da koristite antibiotske kapi za oči (ili drugu vrstu antibiotske terapije) da biste spečili infekciju oka.

   
   

   Ukoliko zaboravite da dođete na zakazani pregled:

   
   

   Kontaktirajte bolnicu ili kliniku što je pre moguće da biste ponovo zakazali Vaš pregled.

   
   

   Ukoliko imate dodatnih pitanja u vezi sa upotrebom ovog leka, pitajte Vašeg lekara ili farmaceuta.

   
   

4. MOGUĆA NEŽELJENA DEJSTVA

   
   

   Poput svih lekova, lek Macugen može prouzrokovati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svih pacijenata.

   U retkim slučajevima, prijavljene su ozbiljne alergijske reakcije nedugo nakon injekcije. Molimo Vas da

   
   

   sa disanjem ili astmatično disanje, otok usta, lica, dlanova ili stopala, svrab kože, nesvesticu, ubrzan puls, grčeve u stomaku, mučninu, povraćanje ili proliv.

   
   

   Povremeno, tokom dve nedelje nakon terapije lekom Macugen, može se javiti infekcija unutrašnjeg dela oka. Simptomi koje možete osetiti opisani su u Odeljku 2 ovog Uputstva („Kada uzimate lek MACUGEN, posebno vodite računa“). Molimo Vas pročitajte Odeljak 2 koji govori šta da radite ukoliko se javi bilo koji od ovih simptoma.

   
   

   Učestalost pojave mogućih neželjenih dejstava koja su dole navedena definisana je na sledeći način: Veoma česta (javljaju se kod više od 1 na 10 pacijenata)

   Česta (javljaju se kod 1-10 na 100 pacijenata) Povremena (javljaju se kod 1-10 na 1000 pacijenata) Retka (javljaju se kod 1-10 na 10000 pacijenata)

   Veoma retka (javljaju se kod manje od 1 na 10000 pacijenata)

   
   

   Veoma česta neželjena dejstva su najverovatnije prouzrokovana procedurom primene injekcije, a ne samim lekom, i uključuju: zapaljenje oka, bol u oku, povišeni pritisak unutar oka, male mrlje na površini oka (tačkasti keratitis), male čestice ili tačke u Vašem vidnom polju (plutajuće mase u staklastom telu i zamućenja staklastog tela).

   
   

   Druga česta neželjena dejstva za koja je prijavljeno da su verovatno prouzrokovana lekom ili procedurom primene injekcije su: zamagljen vid, poremećaj vida, nelagodnost u oku, oslabljen vid, pojačana osetljivost na svetlo, pojava svetlucavih iskrica, krvarenje koje se javlja oko oka (periorbitalno krvarenje), zakrvavljene oči (konjunktivalno krvarenje), poremećaj želatinoznog dela unutar oka (poremećaj staklastog tela) poput pomeranja ili cepanja (odvajanje staklastog tela), zamućenje sočiva (katarakta), poremećaj površine oka (rožnjače), otok ili zapaljenje kapka, otok područja unutar kapka ili spoljašnje površine oka (konjunktive), zapaljenje oka, suzenje, zapaljenje konjunktive (konjunktivitis), suvoća oka, sekret iz oka, iritacija oka, svrab oka, crvenilo oka ili uvećanje zenice.

   
   

   Druga česta neželjena dejstva koja nisu povezana sa vidom, a koja su možda prouzrokovana lekom ili procedurom primene injekcije, su glavobolja ili curenje nosa.

   
   

   Povremena neželjena dejstva povezana sa vidom, za koja je prijavljeno da su verovatno prouzrokovana lekom ili procedurom primene injekcije su: zapaljenje oka ili spoljašnje površine oka, krvarenje u oku ili unutrašnjem delu oka (staklastom telu), brzo zamaranje očiju, zapaljenje centralnog dela površine oka (keratitis), mali depoziti (naslage) na oku ili na površini oka (rožnjači), depoziti (naslage) u zadnjem delu oka, svrab očnih kapaka, poremećaj reakcije oka na svetlost (poremećaj pupilarnog refleksa), male erozije na centralnom delu površine oka (rožnjači), spušteni kapak, ožiljak unutar oka (ožiljak na mrežnjači), kvržica na kapku koja je posledica zapaljenja (halazija), smanjeni pritisak unutar oka, reakcija na mestu ubrizgavanja injekcije, vezikule (kesice relativno male veličine) na mestu ubrizgavanja injekcije, odvajanje ili cepanje sloja koji se nalazi u zadnjem delu oka (mrežnjače), poremećaj zenice, obojenog dela oka (irisa, dužice), začepljenje arterije koja hrani mrežnjaču, izvrtanje kapka, poremećaj pokreta oka, iritacija kapka, krv u oku, promena boje oka, depoziti (naslage) u oku, zapaljenje oka (iritis), oštećenje optičkog (očnog) nerva, deformacija zenice, začepljenje vene u zadnjem delu oka, curenje staklastog tela oka.

   Povremena neželjena dejstva koja nisu povezana sa vidom, za koja je prijavljeno da su verovatno prouzrokovana

   lekom ili procedurom primene injekcije su: noćne more, depresija, gluvoća, vrtoglavica, lupanje srca, visok krvni pritisak, proširenje aorte (glavnog krvnog suda), zapaljenje gornjeg respiratornog trakta, povraćanje, loše

   
   

   varenje, iritacija i zapaljenje kože, promene boje kose/dlake, osip, svrab, noćno znojenje, bol u leđima, zamor, drhtavica, slabost, bol u grudima, iznenadna groznica, generalizovani bolovi, povišenje vrednosti enzima jetre, guljenje kože.

   
   

   Ukoliko primetite druga neželjena dejstva koja nisu pomenuta u ovom Uputstvu, molimo Vas obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta.

   
   

5. KAKO ČUVATI LEK MACUGEN

   
   

   Rok upotrebe

   
   

   3 godine.

   Ne koristiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na pakovanju. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan u mesecu.

   
   

   Čuvanje

   
   

   Čuvati na temperaturi od 2-8°C, u frižideru. Ne zamrzavati. Čuvati van domašaja i vidokruga dece.

   Lek Macugen treba odbaciti ukoliko je čuvan na sobnoj temperaturi više od dve nedelje.

   
   

   Lekove ne treba odbacivati putem kanalizacije ili kućnog otpada. Pitajte Vašeg farmaceuta kako da odbacite lekove koji Vam više nisu potrebni. Ove mere pomažu očuvanju životne sredine.

   
   

   Neupotrebljeni lek se uništava u skladu sa važećim propisima.

   
   

6. DODATNE INFORMACIJE

Šta sadrži lek MACUGEN

• Aktivna supstanca: pegaptanib-natrijum. Jedan napunjeni injekcioni špric sa pojedinačnom dozom sadrži 0,3 mg pegaptaniba (u obliku pegaptanib-natrijuma).

• Pomoćne supstance: natrijum-hlorid; natrijum-dihidrogenfosfat, monohidrat; dinatrijum-fosfat, heptahidrat;

natrijum-hidroksid; hlorovodonična kiselina i voda za injekcije.

Kako izgleda lek MACUGEN i sadržaj pakovanja

Macugen je dostupan u pakovanju sa pojedinačnom dozom.

Svako pakovanje u kartonskoj kutiji sadrži kesicu sa napunjenim injekcionim špricom od 1 ml (staklo tip I), zatvorenim klipnim zatvaračem od elastomera i pričvršćenom šipkom klipa, koji se nalaze u plastičnom kućištu. Špric ima pričvršćen luer lock nastavak od polikarbonatne plastike, a vrh je zatvoren poklopcem od elastomera. Dostupno je pakovanje bez igle. Napunjeni injekcioni špric biće jednom korišćen, a zatim bačen.

Nosilac dozvole i Proizvođač

Nosilac dozvole: Pfizer H.C.P. Corporation - Predstavništvo Beograd, Neznanog junaka 5, Beograd, Srbija

Proizvođač: Pfizer Ireland Pharmaceuticals, Pottery Road, Dun Laoghaire, Co Dublin, Irska

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Jul 2011.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.

Broj i datum dozvole:

Broj i datum dozvole za stavljanje u promet leka Macugen, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu 0,3mg/90µl;

515-01-6148-10-001 od 13.09.2011.

-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Sledeće informacije su namenjene isključivo zdravstvenim stručnjacima:

Terapijske indikacije

Lek Macugen je indikovan za terapiju neovaskularne (vlažne) senilne degeneracije makule (AMD – age-related macular degeneration) kod odraslih (videti odeljak Farmakodinamski podaci).

Doziranje i način primene

Macugen se primenjuje isključivo putem intravitrealne injekcije koju daje oftalmolog sa iskustvom u tom načinu lečenja.

Doziranje

Pre sprovođenja intravitrealne procedure treba pažljivo proceniti podatke iz anamneze pacijenta i utvrditi da li je imao reakcije preosetljivosti (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).

Macugen 0,3 mg treba primenjivati jednom u svakih šest nedelja (9 injekcija godišnje) putem intravitrealne injekcije u obolelo oko.

Kod pacijenata koji su primali lek Macugen primećeno je prolazno povećanje intraokularnog pritiska nakon primene injekcije. Iz tog razloga je potrebno pratiti perfuziju glave očnog nerva i intraokularni pritisak. Dodatno, pacijente treba pažljivo pratiti zbog moguće pojave endoftalmitisa tokom dve nedelje nakon injekcije. Pacijente treba uputiti da bez odlaganja prijave bilo kakve simptome koji ukazuju na endoftalmitis (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).

Ukoliko se nakon dve uzastopne injekcije leka Macugen na pregledu 12. nedelje utvrdi da kod pacijenta nije došlo do poboljšanja (gubitak manje od 15 slova oštrine vida), treba razmotriti ukidanje ili prekid terapije lekom

Macugen.

Posebne populacije

Stariji pacijenti

Nisu potrebne posebne predostrožnosti.

Oštećenje funkcije jetre

Lek Macugen nije ispitivan kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre.

Međutim, u ovoj populaciji nisu potrebne posebne predostrožnosti (videti odeljak Farmakokinetički podaci).

Oštećenje funkcije bubrega

Lek Macugen nije adekvatno ispitivan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega, dok kod pacijenata sa blagim i umerenim oštećenjem bubrežne funkcije nije potrebno prilagođavanje doze. (videti odeljak Farmakokinetički podaci ).

Pol

Nisu potrebne posebne predostrožnosti.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost primene leka Macugen kod dece mlađe od 18 godina nije ustanovljena. Nema dostupnih podataka.

Način primene

Samo za intravitrealnu upotrebu.

Macugen pre primene treba vizuelno pregledati na prisustvo čestica i promenu boje rastvora (videti odeljak 6.6). Procedura davanja injekcije se sprovodi u aseptičnim uslovima, koji uključuju hiruršku dezinfekciju ruku,

primenu sterilnih rukavica, sterilne komprese i sterilnog očnog spekuluma (ili njegovog ekvivalenta), kao i

dostupnost sterilne paracenteze (ukoliko je potrebno). Pre primene injekcije potrebno je primeniti adekvatnu anesteziju i topikalni antimikrobni preparat širokog spektra dejstva.

Kontraindikacije

Poznata preosetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju od pomoćnih supstanci. Postojanje ili sumnja na okularnu ili periokularnu infekciju.

Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka

Kao što se može očekivati kod intravitrealnih injekcija, može se zabeležiti prolazno povećanje intraokularnog pritiska. Stoga, treba proveriti perfuziju glave očnog nerva, a povećanje intraokularnog pritiska treba adekvatno zbrinuti nakon injekcije.

Trenutna (na dan injekcije) i odložena intravitrealna krvarenja mogu se javiti nakon injekcije pegaptaniba (videti odeljak Doziranje i način primene).

Procedure davanja intravitrealnih injekcija povezane su sa rizikom od endoftalmitisa; u kliničkim ispitivanjima

sa lekom Macugen incidencija endoftalmitisa iznosila je 0,1% po injekciji (videti odeljak Doziranje i način primene ).

Tokom postmarketinškog iskustva kod pacijenata su prijavljeni slučajevi anafilakse/anafilaktoidnih reakcija, uključujući angioedem, nekoliko časova posle intravitrealne primene leka pegaptanib. U ovim slučajevima nije ustanovljena direktna veza sa lekom Macugen ili bilo kojim od lekova koji se primenjuju kao deo pripremne procedure za injekciju.

Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija

Ispitivanja interakcije lekova nisu sprovedena sa lekom Macugen. Pegaptanib metabolišu nukleaze i zato su interakcije lekova posredovane citohromom P450 malo verovatne.

Dva rana klinička ispitivanja sprovedena kod pacijenata koji su primali lek Macugen samostalno ili u kombinaciji sa PDT (fotodinamičkom terapijom) nisu otkrila jasnu razliku u farmakokinetici pegaptaniba u plazmi.

Primena u periodu trudnoće i dojenja

Trudnoća

Pegaptinib nije ispitivan kod trudnica. Ispitivanja na životinjama su nepotpuna, ali su pokazala reproduktivnu toksičnost kod sistemske izloženosti visokim dozama (videti odeljak 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat. Posle okularne primene, očekivana sistemska izloženost pegaptanibu je veoma niska. Uprkos tome, lek Macugen treba primenjivati tokom trudnoće samo ukoliko potencijalna korist za majku opravdava potencijalni rizik za fetus.

Dojenje

Nije poznato da li se lek Macugen izlučuje u mleko žena koje doje. Ne preporučuje se primena leka Macugen tokom dojenja.

Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama

Kod pacijenata se može javiti privremeno zamućenje vida nakon što su primili lek Macugen putem intravitrealne injekcije. Efekti koji se javljaju nakon intravitrealne injekcije mogu imati manji uticaj na sposobnost upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama. Dok zamućenje vida ne prođe, pacijenti ne treba da upravljaju motornim vozilom ili rukuju mašinama.

Neželjena dejstva

Lek Macugen primenjen je kod 892 pacijenta u kotrolisanim ispitivanjima tokom jedne godine (ukupan broj injekcija =7545, srednja vrednost broja injekcija po pacijentu =8,5) u dozama od 0,3; 1,0 i 3,0 mg. Sve tri doze imale su sličan bezbednosni profil. Kod 295 pacijenata koji su primali preporučenu dozu od 0,3 mg tokom jedne godine (ukupan broj injekcija =2478, srednja vrednost broja injekcija po pacijentu =8,4), 84% pacijenata imalo je neželjeni događaj koji su istraživači okarakterisali kao povezan sa procedurom primene injekcije, 3% pacijenata imalo je ozbiljan neželjeni događaj potencijalno povezan sa procedurom primene injekcije a 1% pacijenata imalo je neželjeni događaj potencijalno povezan sa procedurom primene injekcije koji je doveo do

prekida terapije u ispitivanju. Dvadeset sedam procenata (27%) pacijenata imalo je neželjeni događaj koji su istraživači okarakterisali kao povezan sa ispitivanim lekom. Dva pacijenta (0,7%) imalo je ozbiljne neželjene događaje koji su potencijalno povezani sa ispitivanim lekom. Jedan od ovih pacijenata imao je aneurizmu aorte; drugi je imao odvajanje retine i retinalno krvarenje, koji su doveli do prekida terapije.

Tri stotine sedamdeset četiri (374) pacijenta primalo je u kontinuitetu terapiju lekom Macugen tokom najviše 2 godine (128 u dozi od 0,3 mg, 126 u dozi od 1 mg i 120 u dozi od 3 mg). Sveobuhvatni podaci o bezbednosti bili su u skladu sa podacima o bezbednosti nakon 1 godine i nisu se javili novi signali vezani za bezbednost. Kod 128 pacijenata koji su lečeni preporučenom dozom od 0,3 mg tokom najviše 2 godine (ukupan broj injekcija tokom druge godine = 913, srednja vrednost broja injekcija tokom druge godine = 6,9), nije bilo dokaza za povećanje učestalosti neželjenih događaja u poređenju sa učestalošću zabeleženom tokom prve godine.

Ozbiljni okularni neželjeni događaji prijavljeni kod pacijenata lečenih lekom Macugen su endoftalmitis (12 slučajeva, 1%), retinalno krvarenje (3 slučaja, <1%), vitrealno krvarenje (2 slučaja, <1%) i odvajanje retine (4

slučaja, <1%).

Dole navedeni podaci o bezbednosti sumiraju sve neželjene događaje koji su potencijalno povezani sa procedurom i lekom kod 295 pacijenata u grupi koja je primala dozu od 0,3 mg. Neželjene reakcije su navedene prema sistemu organa i učestalosti (veoma česti (≥1/10), česti (≥1/100 i <1/10), povremeni (≥1/1000 i <1/100) i nepoznata učestalost (ne može se proceniti iz raspoloživih podataka)).

Izveštaji iz postmarketinškog praćenja navedeni su u italic-u.

*Postmarketinško iskustvo: Slučajevi anafilakse/anafilaktoidnih reakcija, uključujući angioedem, prijavljeni su kod pacijenata u roku od nekoliko časova nakon davanja pegaptaniba zajedno sa različitim lekovima koji su primenjivani kao deo procedure pripreme za injekciju (videti odeljke Doziranje i način primene i Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).

Predoziranje

U kliničkim ispitivanjima nije prijavljeno predoziranje lekom Macugen i smatra se malo verovatnim jer bi zahtevalo primenu većeg broja injekcija. Stoga ne postoje podaci o akutnim simptomima, znacima i posledicama predoziranja.

Farmakodinamski podaci

Mehanizam dejstva

Pegaptanib je pegilovani modifikovani oligonukleotid koji se sa visokom specifičnošću i afinitetom vezuje za ekstracelularni vaskularni endotelni faktor rasta (VEGF165 – Vascular Endothelial Growth Factor), inhibirajući

njegovu aktivnost. VEGF je sekretovani protein koji indukuje angiogenezu, vaskularnu permeabilnost i inflamaciju, za koje se smatra da doprinose progresiji neovaskularne (vlažne) forme AMD.

Farmakodinamski efekti

VEGF165 je VEGF izoforma koja je prvenstveno uključena u patološku okularnu neovaskularizaciju. Selektivna inhibicija pegaptanibom kod životinja pokazala se efikasnom u supresiji patološke neovaskularizacije kao i pan- VEGF inhibicija, ali je pegaptanib poštedeo normalnu vaskulaturu, dok pan-VEGF inhibicija to nije učinila.

Kod pacijenata sa AMD koji su lečeni lekom Macugen, pokazano je smanjenje rasta prosečne ukupne veličine lezije, neovaskularizacije horioidee (veličina CNV - Choroidal neovascularization) i količine isticanja fluoresceina.

Klinička efikasnost i bezbednost

Pegaptanib je ispitivan u dva kontrolisana, dvostruko-slepa i identično dizajnirana randomizovana ispitivanja (EOP1003; EOP1004) kod pacijenata sa neovaskularnim AMD. Lečeno je ukupno 1190 pacijenata (892 pegaptanib, 298 placebo (kontrola)), srednje starosti 77 godina. Pacijenti su primili prosečno između 8,4 i 8,6 terapija od mogućih 9, u svim terapijskim grupama, tokom prve godine.

Pacijenti su randomizovani da prime placebo ili 0,3 mg, 1 mg ili 3 mg pegaptaniba datih putem intravitrealnih injekcija svakih 6 nedelja tokom 48 nedelja. Prema proceni istraživača, fotodinamička terapija verteporfinom (PDT – photodynamic therapy) je dozvoljena kod pacijenata sa predominantno klasičnim lezijama.

Dva ispitivanja uključivala su pacijente sa svim podtipovima neovaskularnih AMD lezija (25% predominantno klasičnim, 39% okultnim bez klasičnih lezija i 36% minimalno klasičnim), veličinom lezija do 12 površina diska, od kojih je do 50% moglo činiti subretinalno krvarenje i/ili do 25% fibrozni ožiljak ili atrofično oštećenje. Pacijenti su imali najviše jednu prethodnu PDT i početna oštrina vida kod ispitivanog oka iznosila je između 20/40 i 20/320.

Nakon jedne godine, pegaptanib 0,3 mg pokazao je statistički značajnu terapijsku korist za primarni cilj efikasnosti; procenat pacijenata kod kojih se izgubilo manje od 15 slova oštrine vida (unapred specifikovana zbirna analiza, pegaptanib 0,3 mg 70% naspram placeba 55%, p=0,0001; EOP 1003 pegaptanib 0,3 mg 73%

naspram placeba 59%, p=0,0105; EOP1004 pegaptanib 0,3 mg 67% naspram placeba 52%, p=0,0031).

Srednja vrednost promene u oštrini vida

od 0. nedelje (slova)

Srednja vrednost promene u oštrini vida tokom vremena; 1. godina; ITT (LOCF)

Nedelje

N: broj uključenih pacijenata

Pegaptanib 0,3 mg pokazao je terapijsku korist nezavisno od početnog podtipa lezije, veličine lezije i oštrine vida, kao i starosti, pola, pigmentacije irisa i prethodne i/ili početne primene PDT.

Na kraju prve godine (nedelja 54), 1053 pacijenata je ponovo randomizovano da nastavi ili prekine terapiju do

102. nedelje.

U proseku, korist terapije očuvana je nakon 102 nedelje, sa očuvanom oštrinom vida, kod pacijenata koji su ponovo randomizovani u grupu koja je primala pegaptanib. Pacijenti koji su ponovo randomizovani tako da su prestali da koriste pegaptanib nakon jedne godine izgubili su oštrinu vida tokom druge godine.

Podaci dobijeni tokom dve godine ukazuju da terapiju lekom Macugen treba započeti što je pre moguće. Kod uznapredovale bolesti prilikom započinjanja i nastavka terapije lekom Macugen treba uzeti u obzir potencijal oka za korisni vid.

Primena leka Macugen u oba oka istovremeno nije ispitivana.

Bezbednost i efikasnost leka Macugen u periodu dužem od dve godine nije pokazana.

Evropska Agencija za lekove je izuzela obavezu podnošenja rezultata studija sa lekom Macugen na svim podgrupama pedijatrijskih pacijenata za lečenje senilne degeneracije makule. Videti odeljak Doziranje i način primene za informacije o primeni u pedijatrijskoj populaciji.

Farmakokinetički podaci

Resorpcija:

Kod životinja, pegaptanib se nakon intravitrealne primene sporo resorbuje iz oka u sistemsku cirkulaciju. Stepen resorpcije iz oka je ograničavajući korak u dispoziciji pegaptaniba kod životinja, i verovatno je tako i kod ljudi. Kod ljudi, srednja vrednost ± standardna devijacija prividnog poluvremena eliminacije pegaptaniba iz plazme nakon monokularne doze od 3 mg (10 puta više od preporučene doze) iznosi 10±4 dana.

Srednja vrednost maksimalne koncentracije u plazmi od oko 80 ng/ml postiže se u roku od 1 do 4 dana nakon monokularne doze od 3 mg kod ljudi. Srednja vrednost površine ispod krive koncentracija u plazmi-vreme (PIK) iznosi oko 25μg·h/ml pri ovoj dozi. Pegaptanib se ne akumulira u plazmi kada se primenjuje intravitrealno svakih 6 nedelja. U dozama ispod 0,5 mg/oku, malo je verovatno da koncentracija pegaptaniba u plazmi premaši 10 ng/ml.

Apsolutna bioraspoloživost pegaptaniba nakon intravitrealne primene nije procenjivana kod ljudi, ali iznosi oko 70% - 100% kod kunića, pasa i majmuna.

Kod životinja koje su primale doze pegaptaniba do 0,5 mg/oku u oba oka, koncentracije u plazmi iznosile su od 0,03% do 0,15% koncentracija izmerenih u staklastom telu.

Distribucija/metabolizam/izlučivanje:

Kod miševa, pacova, kunića, pasa i majmuna, pegaptanib se nakon intravenske primene primarno distribuira u plazmu i ne distribuira se u većoj meri u periferna tkiva. Dvadeset četiri sata nakon intravitrealne primene doze pegaptaniba obeležene radioizotopom u oba oka kunića, radioaktivnost je uglavnom distribuirana u staklastom telu, retini i očnoj vodici. Nakon intravitrealne i intravenske primene radioobeleženog pegaptaniba kod kunića, najviše koncentracije radioaktivnosti (isključujući oko za intravitrealnu dozu) zabeležene su u bubregu. Kod kunića, nukleotidna komponenta, 2’-fluorouridin, pronađena je u plazmi i urinu nakon pojedinačnih

radioobeleženih intravenskih i intravitrealnih doza pegaptaniba. Pegaptanib metabolišu endo- i egzonukleaze. Kod kunića, pegaptanib se primarno eliminiše urinom kao nepromenjeni lek ili u obliku metabolita.

Posebne populacije:

Farmakokinetika pegaptaniba je slična kod pacijenata muškog i ženskog pola od 50 do 90 godina starosti.

Pegaptanib natrijum nije adekvatno ispitan kod pacijenata sa klirensom kreatinina ispod 20 ml/min. Smanjenje klirensa kreatinina do 20 ml/min može biti povezano sa povećanjem PIK pegaptaniba do 2,3 puta. Kod pacijenata sa klirensom kreatinina iznad 20 ml/min, koji su lečeni preporučenom dozom pegaptanib natrijuma od 0,3 mg, nisu potrebne posebne mere predostrožnosti.

Farmakokinetika pegaptaniba nije ispitivana kod pacijenata sa oštećenjem jetre. Očekuje se da sistemska izloženost kod pacijenata sa oštećenjem jetre bude u okviru raspona koji se dobro podnosi, pošto se 10 puta veća doza (3mg/oku) dobro podnosi.

Pretklinički podaci o bezbednosti leka

Na osnovu konvencionalnih farmakoloških ispitivanja bezbednosti, toksičnosti ponovljenih doza i genotoksičnosti, neklinički podaci nisu pokazali posebnu opasnost po ljude. Ne postoje ispitivanja kancerogenog potencijala pegaptaniba.

Pegaptanib nije doveo do maternalne toksičnosti i nisu zabeleženi teratogenost i fetalni mortalitet kod miševa pri intravenskim dozama od 1 do 40 mg/kg/dnevno. Zabeležena je smanjena telesna masa (5%) i minimalna odložena osifikacija u falangama prednjih šapa, samo kod izlaganja nivoima preko 300 puta većim od onih očekivanih kod ljudi (zasnovano na PIK). Stoga, smatra se da je ovaj nalaz ograničenog kliničkog značaja. U grupi koja je primala 40 mg/kg/dnevno, koncentracije pegaptaniba u amnionskoj tečnosti iznosile su 0,05% od vrednosti u plazmi majki. Ne postoje ispitivanja reproduktivne toksičnosti kod kunića.

Nema dostupnih podataka za procenu pokazatelja parenja ili plodnosti mužjaka ili ženki.

Inkompatibilnost

U odsustvu ispitivanja inkompatibilnosti, ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima. Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka

Lek Macugen je namenjen samo za jednokratnu upotrebu. Ukoliko je rastvor zamućen ili sadrži čestice, ukoliko postoji oštećenje šprica, ukoliko plastično kućište nedostaje ili nije pričvršćeno za špric, lek Macugen ne treba koristiti.

Pre primene, špric treba izvaditi iz plastičnog kućišta i ukloniti poklopac sa vrha šprica. Iglu od 27 ili 30 G x ½

inča treba postaviti na luer lock nastavak, da bi se omogućila primena proizvoda.

Špric treba prekontrolisati na prisustvo mehurića, držeći ga sa iglom okrenutom na gore. Ukoliko postoje mehurići, špric treba nežno tapkati prstom sve dok mehurići ne dođu do vrha šprica. Tada treba klip polako potisnuti na gore da bi se mehurići izbacili iz šprica. Klip ne treba povlačiti nazad.

Zadnji rub klipnog zatvarača (najbliži šipki klipa) ne treba gurati preko linije doziranja odštampane na špricu. Neposredno pre primene ovaj zadnji rub zatvarača treba izravnati sa linijom doziranja da bi se osiguralo istiskivanje odgovarajuće doze. U ovom trenutku treba injicirati celokupan sadržaj šprica.

Lek Macugen treba čuvati u frižideru. Rastvor pre injiciranja treba da dostigne sobnu temperaturu. Lek Macugen treba odbaciti ukoliko je čuvan na sobnoj temperaturi više od dve nedelje. Da bi se sprečila kontaminacija, Macugen špric ne treba vaditi iz kesice sve dok pacijent ne bude pripremljen za injekciju.

Neupotrebljeni lek se uništava u skladu sa važećim propisima.