Irenax


UPUTSTVOZA LEK


Irenax®,koncentrat za rastvor za infuziju 40 mg/2 ml

Pakovanje: bočica staklena, 1 x 2 ml


Irenax®,koncentrat za rastvor za infuziju 100 mg/5 ml

Pakovanje: bočica staklena, 1 x 5 ml


Proizvođač: EBEWE Pharma Ges.m.b.H.Nfg.KG


Adresa: Mondseestrasse 11, 4866 Unterach, Austrija


Podnosilac zahteva: Predstavništvo Sandoz Pharmaceuticals d.d. Beograd


Adresa: Kneginje Zorke 2, Beograd, Srbija



Irenax®, 40 mg/2 ml, koncentrat za rastvor za infuziju Irenax®, 100 mg/5 ml, koncentrat za rastvor za infuziju


INN: irinotekan


Pažljivo pročitajte ovo uputstvo, pre nego što počnete da koristite ovaj lek.


Kada uzimate lek Irenax®, posebno vodite računa:


Pre terapije ovim lekom obavestite lekara ako se nešto od dole navedenog odnosi na Vas:


Ako idete u bolnicu radi operacije, obavestite anesteziologa i medicinsko osoblje da ste lečeni ovim lekom, kao i ostalim lekovima koje uzimate.


Uzimanje leka Irenax® sa hranom ili pićima


Primena leka ne zavisi od uzimanja obroka.


Primena leka Irenax® u periodu trudnoće i dojenja

Pre nego što počnete da uzimate neki lek , posavetujte sa svojim lekarom ili farmaceutom.


Irinotekan ne smete koristiti ako ste trudni jer može oštetiti vašu nerođenu bebu. Potrebno je da izbegavati trudnoću tokom terpije ovim lekom.


Muškarci i žene moraju koristiti odgovarajuće mere kontracepcije tokom terapije ovim lekom, kao i:


Ako ostanete u drugom stanju tokom terapije ovim lekom morate ODMAH obavestiti svog lekara.


S obzirom da irinotekan može delovati štetno na dojenče, žene ne smeju dojiti tokom terapije ovim lekom.


Uticaj leka Irenax® na upravljanje motornim vozilima i rukovanje mašinama


Ovaj lek može uzrokovati ošamućenost ili izazvati smetnje vida. Ako se ovo desi kod Vas, nemojte voziti niti upravljati mašinama dok se ovi simptomi ne povuku.


Važne informacije o nekim sastojcima leka Irenax®


Ovaj lek sadrži sorbitol. U slučaju netolerancije na neke od šećera obratite se svom lekaru pre upotrebe ovog leka.


  1. KAKO SE UPOTREBLJAVA LEK Irenax®

    Lek Irenax® uzimajte uvek tačno onako kako vam je to objasnio Vaš lekar. Ako niste sasvim sigurni, proverite sa svojim lekarom ili farmaceutom.


    Lek je namjen za intravensku infuziju. Lek je namenjen samo za odrasle.


    Ako Vam ovaj lek bude propisan, dobijaćete ga samo od strane lekara ili medicinske sestre koji imaju iskustva u primeni hemoterapije.


    Način primene:

    Lek Irenax® ćete dobijati kao intravensku infuziju tokom 30-90 minuta.

    Ako dobijate lek Irenax® u kombinaciji sa cetuksimabom, lek Irenax® se sme primeniti nakon najmanje 1 sata od završetka primene infuzije cetuksimaba.


    Doziranje i učestalost primene:

    Količina infuzije koju ćete primiti zavisi od Vaše starosne dobi, telesne visine i težine, kao i opšteg zdravstvenog stanja. Doza leka će takođe zavisiti od ostalih terapija koje dobijate za lečenje karcinoma.


    Vaš lekar će izračunati površinu Vašeg tela (u m²).


    - Ako ste ranije dobijali 5-FU dobijaćete samo dozu irinotekana počinjući sa dozom od 350 mg/m² na svake 3 nedelje.

    - Ako ranije niste dobijali hemoterapiju dobijaćete dozu irinotekana od 180 mg/m² na svake dve nedelje. Nakon ovoga ćete dobiti folinsku kiselinu i 5-FU.


    Dozu leka može prilagođavati Vaš lekar u zavisnosti od Vašeg stanja i bilo kojih neželjenih efekata koji se kod Vas mogu javiti.


    Dužina terapije:

    Broj infuzija koje ćete dobiti zavisi od toga kakav je Vaš odgovor na terapiju. Lekar će o ovome porazgovarati sa


    Vama. Praćenje parametara krvi

    Dok uzimate lek Irenax® i/ili slične lekove redovno će Vam biti rađene analize krvi kako bi se pratila terapija i

    kako bi bili sigurni da se nisu javile neke neželjene reakcije.

    Ako ste uzeli više leka Irenax® nego što je trebalo


    U slučaju da dobijete veću dozu irinotekana nego što je potrebno neželjena dejstva koja se mogu javiti mogu biti još teža. Biće primenjene najbolje potporne mere kako bi se sprečila dehidratacija usled dijareja kao i terapiju antibioticima kako bi se sprečile komplikacije infekcije. Ako smatrate da ste dobili veću dozu leka nego što bi trebalo, molimo Vas da se obratite svom lekaru.


    Ako ste zaboravili da uzmete lek Irenax®

    S obzirom da ćete ovaj lek primiti u bolnici malo je verovatno da nećete dobiti propisanu dozu. Ukoliko smatrate da niste dobili lek u određeno vreme, konsultujte se sa Vašim lekarom ili farmaceutom.


    Ako naglo prestanete da uzimate lek Irenax®

    Vaš lekar će odlučiti kada treba da prekinete sa terapijom. Međutim, ako želite da ranije prekinete terapiju, trebalo bi da se posavetujete sa svojim lekarom.


    Ako imate bilo kakvih dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.


  2. MOGUĆA NEŽELJENA DEJSTVA

    Lek Irenax® , kao i drugi lekovi, može da ima neželjena dejstva, mada se ona ne moraju ispoljiti kod svih.


    Lekovi kao što je lek Irenax® će uzrokovati neželjene reakcije.

    Vaš lekar će porazgovarati sa Vama o ovim neželjenim reakcijama i objasniti Vam rizike i koristi ove terapije.


    Neke od ovi neželjenih reakcija moraju se odmah lečiti.


    Dijareja

    Lek Irenax® može uzrokovati dijareju. Postoje dve vrste dijareje, koje se mogu razlikovati po vremenu kada počinju. „Rana“ dijareja počinje za manje od 24 sata nakon infuzije a „kasna“ dijareja počinje posle 24 sata

    nakon infizije. Ako imate bilo koji oblik dijareje veoma je važno da pažljivo pratite dole navedene instrukcije.


    Rana dijareja


    Obavestite lekara ili medicinsku sestru o svim ovim simptomima.


    Nemojte koristiti bilo kakvu terapiju protiv dijareje koju Vam je lekar propisao za „kasnu“ dijareju.


    Kasna dijareja

    - ako dijareja počne nakon 24 sata posle infuzije („kasna“ dijareja) treba odmah da primenite terapiju protiv dijareje koju Vam je lekar propisao, tačno onako kako Vam je rekao. Ako niste sigurni, pitajte lekara ili medicinsku sestru.


    Unosite velike količine tečnosti za rehidrataciju, ODMAH (tj. voda, soda voda, gazirani napici, supa ili oralna terapija za rehidrataciju).


    Morate obavestiti lekara:

  3. KAKO ČUVATI LEK Irenax®


    Čuvati van domašaja i vidokruga dece.


    Rok upotrebe

    Pre otvaranja bočice: 3 godine


    Nakon otvaranja bočice: Nakon prvog otvaranja, sadržaj bočice treba odmah upotrebiti, s obzirom da lek ne sadrži antibakterijske konzervanse. Ako se rekonstitucija i rastvaranje obavljaju pod strogim aseptičkim uslovima, rastvor se može upotrebiti (završiti infuzija) tokom 12 sati na sobnoj temperaturi ili 24 sata ako se čuva na temperaturi od 2-8ºC.


    Nakon razblaženja: Sa mikrobiološke tačke gledišta, lek se mora odmah upotrebiti. Ako se rekonstitucija i rastvaranje obavljaju pod strogim aseptičkim uslovima, rastvor se može upotrebiti (završiti infuzija) tokom 12 sati na sobnoj temperaturi ili 24 sata ako se čuva na temperaturi od 2-8ºC.


    Nemojte koristiti lek Irenax® posle isteka roka upotrebe naznačenog na pakovanju ("Važi do:"). Rok upotrebe ističe poslednjeg dana navedenog meseca.


    Čuvanje

    Ne zamrzavati.

    Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti.


    Nakon razblaženja: Sa mikrobiološke tačke gledišta, lek se mora odmah upotrebiti. Ako se rekonstitucija i rastvaranje obavljaju pod strogim aseptičkim uslovima, rastvor se može upotrebiti (završiti infuzija) tokom 12 sati na sobnoj temperaturi ili 24 sata ako se čuva na temperaturi od 2-8ºC.


    Lekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Pitajte svog farmaceuta kako da uklonite lekove koji Vam više nisu potrebni. Ove mere pomažu očuvanju životne sredine.

    Neupotrebljeni lek se uništava u skladu sa važećim propisima.


  4. DODATNE INFORMACIJE


Šta sadrži lek Irenax®


Aktivna supstanca je: irinotekan-hidrohlorid, trihidrat.

1 ml koncentrata za rastvor za infuziju sadrži 20 mg irinotekan-hidrohlorid, trihidrata.


Ostali sastojci su: Sorbitol (E 420); Mlečna kiselina; Natrijum-hidroksid; Voda za injekciju;

Hlorovodonična kiselina.


Kako izgleda lek Irenax® i sadržaj pakovanja


Opis: bistar, bezbojan do slabo-žućkasti rastvor.


U kartonskoj kutiji se nalazi staklena bočica tamne boje (tip I prema Ph.Eur.) sa sivim bromobutil gumenim zapušačem obloženim fluoropolimerom. Bočica je zaštićena aluminijumskom kapicom sa naborima i PP flip- flop poklopcem.


Nosilac dozvole i Proizvođač

Nosilac dozvole:

Predstavništvo Sandoz Pharmaceuticals d.d. Beograd Kneginje Zorke 2, Beograd, Srbija


Proizvođač:

EBEWE Pharma Ges.m.b.H.Nfg.KG Mondseestrasse 11, 4866 Unterach, Austrija


Ovo uputstvo je poslednji put odobreno


Oktobar 2011.


Režim izdavanja leka:


Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.


Broj i datum dozvole:


Irenax®, 40 mg/2 ml, koncentrat za rastvor za infuziju: 515-01-4957-10-001 od 09.01.2012. Irenax®, 100 mg/5 ml, koncentrat za rastvor za infuziju: 515-01-4958-10-001 od 09.01.2012.


SLEDEĆE INFORMACIJE SU NAMENJENE ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM RADNICIMA:


Terapijske indikacije

Lek Irenax je indikovan u terapiji pacijenata sa uznapredovalim kolorektalnim karcinomom:

„Kontraindikacije“ i „Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka“).


Nisu dostupni podaci o pacijentima sa oštećenjem funkcije jetre koje su dobijali irinotekan u kombinovanoj terapiji.


Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Irinotekan se ne preporučuje kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, s obzirom da nisu sprovedene studije kod ove grupe pacijenata (videti odeljak „Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka“ i

„Farmakokinetički podaci“).


Stariji pacijenti

Kod starijih pacijenata nisu sprovedene specifične farmakokinetičke studije. Međutim, kod ove grupe pacijenata dozu treba pažljivo izabrati zbog veće učestalosti smanjenja bioloških funkcija kod ovih pacijenata. Ova populacija pacijenata zahteva intezivniji nadzor (videti odeljak „Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka“).

Kontraindikacije


Prijavljeni su povremeni slučajevi intestinalne opstrukcije, ileusa ili gastrointestinalne hemoragije i retki slučajevi kolitisa, uključujući tiflitis, ishemijski i ulcerozni kolitis. Prijavljeni su retki slučajevi intestinalne perforacije. Ostali blagi simptomi uključuju anoreksiju, abdomnalni bol i mukozitis.


Slučajevi simptomatskog i asimptomatskog pankreatitisa bili su povezani sa primenom irinotekana.


Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema

Neutropenija je toksični efekat koji ograničava dozu. Neutropenija je bila reverzibilna i ne-kumulativna; srednje

vreme do pojave najnižih vrednosti neutrofila bilo je 8 dana, bilo da je irinotekan primenjen u monoterapiji ili kombinovanoj terapiji.


U monoterapiji:

Neutropenija je zabeležena kod 78.7% pacijenata i bila je teška (broj neutrofila <500 ćelija/mm³) kod 22.6%

pacijenata. Od ciklusa koji su se mogli proceniti, 18% pacijenata su imali broj neutrofila <1000 ćelija /mm³, uključujući 7.6% sa brojem neutrofila <500 ćelija /mm³.


Potpuni oporavak je uglavnom postignut 22.dana.


Groznica sa teškom neutropenijom prijavljena je kod 6.2% pacijenata i 1.7% ciklusa.


Epizode infekcije su se javile kod oko 10.3% pacijenata ( 2.5% ciklusa) i bile su udružene sa teškom neutropenijom kod oko 5.3% pacijenata (1.1% ciklusa) i dovele su do letalnog ishoda u dva slučaja.


Anemija je prijavljena kod oko 58.7% pacijenata (8% sa hemoglobinom <8 g/dl i 0.9% sa hemoglobinom <6.5 g/dl).


Trombocitopenija (<100 000 ćelija /mm³) je zabeležena kod 7.4% pacijenata i 1.8% ciklusa sa 0.9% pacijenata sa brojem trombocita ≤50 000 ćelija /mm³ i 0.2% ciklusa.


Kod skoro svih pacijenata oporavak je nastupio do 22.dana.

U kombinovanoj terapiji:

Neutropenija je zabeležena kod 82.5% pacijenata i bila je teška (broj neurofila <500 ćelija /mm³) kod 9.8% pacijenata.


Od ciklusa koji su se mogli proceniti, 67.3% pacijenata su imali broj neutrofila <1000 ćelija /mm³, uključujući 2.7% sa brojem neutrofila <500 ćelija /mm³.


Potpuni oporavak je uglavnom postignut za 7-8 dana.


Groznica sa teškom neutropenijom bila je prijavljena kod 3.4% pacijenata i 0.9% ciklusa.


Epizode infekcije su se javile kod oko 2% pacijenata (0.5% ciklusa), i bile su povezane sa teškom neutropenijom kod oko 2.1% pacijenata (0.5% ciklusa), što je dovelo do letalnog ishoda u jednom slučaju.


Anemija je prijavljena kod oko 97.2% pacijenata (2.1% sa hemoglobinom <8 g/dl).


Trombocitopenija (<100 000 ćelija /mm³) je zabeležena kod 32.6% pacijenata i 21.8% ciklusa. Nije zabeležena teška trombocitopenija (broj trombocita <50 000 ćelija /mm³).


U post-marketinškim ispitivanjima prijavljen je jedan slučaj periferne trombocitopenije sa anti-trombocitnim antitelima.


Infekcije i infestacije

Kod pacijenata sa sepsom zabeleženi su povremeni slučajevi bubrežne insuficijencije, hipotenzije i kardio- cirkulatornog šoka.


Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

Akutni holinergički sindrom

Teški, prolazni, akutni hilonergički sindrom zabeležen je kod 9% pacijenata lečenih monoterapijom i kod 1.4%

pacijenata lečenih kombinovanom terapijom. Glavni simptomi su definisani kao rana dijareja i ostali različiti simptomi kao što su abdominalni bol, konjuktivitis, rinitis, hipotenzija, vazodilatacija, preznojavanje, drhtvica, malaksalost, ošamućenost, vizuelne smetnje, mioza, lakrimacija i pojačana salivacija koji se javljaju za vreme primene infuzije irinotekana ili tokom 24 sata nakon infuzije. Ovi simptomi se povlače nakon primene atropina (videti odeljak „Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka“).


Astenija je bila teška kod manje od 10% pacijenata koji su bili na monoterapiji irinotekanom i kod 6.2% pacijenata lečenih kombinovanom terapijom. Uzročna povezanost sa irinotekanom nije u potpunosti utvrđena. Groznica u odsustvu infekcije i bez prateće teške neutropenije javila se kod 12% pacijenata koji su bili na monoterapiji irinotekanom i kod 6.2% pacijenata lečenih kombinovanom terapijom.


Povremeno su prijavljene blage reakcije na mestu primene infuzije.


Kardiološki poremećaji

Prijavljeni su retki slučajevi hipertenzija tokom ili nakon primene infuzije.


Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

Tokom terapije irinotekanom povremeno su prijavljene intersticijalna bolest pluća u vidu pulmonarnih infiltrata.

Prijavljeni su rani efekti kao što je dispnea (videti odeljak „Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka“).


Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva

Alopecija je bila veoma česta i reverzibilna. Povremeno su prijavljene blage kožne reakcije.


Imunološki poremećaji

Povremeno su prijavljene blage alergijske reakcije i retki slučajevi anafilaktičke/anafilaktoidne reakcija.


Poremećaji mišićno-skeletnog, vezivnog i koštanog sistema

Prijavljeni su rani efekti kao što su mišićne kontrakcije ili grčevi i parestezije.


Laboratorijska ispitivanja

U monoterapiji, prolazni i blagi do umereni porast serumskih vrednosti transaminaza, alkalne fosfataze ili bilirubina zabeležen je kod 9.2%, 8.1% odnosno 1.8% pacijenata, u odsustvu uznapredovalih metastaza na jetri.


Kod 7.3% pacijenata zabeležen je prolazni, blagi do umereni porast vrednosti kreatinina u serumu.


U kombinovanoj terapiji zabeležene su prolazne serumske vrednosti (gradus 1 i 2) ALT, AST, alkalne fosfataze ili bilirubina kod 15%, 11%, 11% odnosno 10% pacijenata, u odsustvu uznapredovalih metastaza na jetri. Tranzitorni porast gradusa 3 uočen je kod 0%, 0%, 0% odnosno 1% pacijenata. Gradus 4 nije zabeležen.


Veoma retko je prijavljen porast amilaze i/ili lipaze.


Prijavljeni su retki slučajevi hipokalemije i hiponatrijemije uglavnom povezani sa dijarejom i povraćenjem.


Poremećaji nervnog sistema

Postoje veoma retki post-marketinški izveštaji o prolaznom poremećaju govora prilikom primene infuzije

irinotekana.

Predoziranje


Prijavljeni su slučajevi predoziranja pri dozama koje su bile oko dva puta veće od preporučenih terapijskih doza, što može biti fatalno. Najznačajnije neželjene reakcije koje u prijavljene bile su neutropenija i teška dijareja. Nema poznatih antidota za irinotekan. Treba sprovoditi maksimalne potpore mere kako bi se sprečila dehidratacija usled dijareje, a takođe lečiti i eventualne komplikacije infekcije.


Farmakodinamski podaci Eksperimentalni podaci

Irinotekan je polusintetski derivat kamptotecina. To je antineoplastična supstanca koja deluje kao specifični

inhibitor DNK-topoizomeraze. Metaboliše se putem karboksilesteraze u većini tkiva do SN-38, za koju je utvrđeno da je aktivnija od irinotekana u pročišćenoj topoizomerazi I i ima veću citotoksičnost od irinotekana protiv nekoliko linija tumorskih ćelija glodara i ljudi. Inhibicija DNK topoizomeraze I irinotekanom ili SN-38 uzrokuje leziju jednog lanca DNK čime se blokira replikaciona viljuška čime se ostvaruje citotoksični efekat. Utvrđeno je da je ova citotoksična aktivnost vremenski-zavisna i specifična za S-fazu.


In vitro je utvrđeno da irinotekan i SN-38 nisu značajno prepoznati od P-glikoproteina MDR i da pokazuju citotoksično delovanje protiv linija ćelija rezistentnih na doksorubicin i vinblastin.


Pored toga, irinotekan ima široki spektar antitumorske aktivnosti in vivo protiv tumorskih modela kod glodara (P03 adenokarcinom duktusa pankresa, MA16/C adenokarcinom dojke, C38 i C51 adenokarcinomi kolona) i protiv humanih ksenograftova (Co-4 adenokarcinom kolona, Mx-1 adenokarcinom dojke, ST-15 i SC-16 adenokarcinomi želuca). Irinotekan je takođe aktivan protiv tumora sa ekspresijom P-glikoproteina MDR (vinkristin- i doksorubicin- rezistentna P388 leukemija).


Pored antitumorske aktivnosti irinotekana, najvažniji farmakološki efekat irinotekana je inhibicija acetilholinesteraze.


Klinički podaci Ukombinovanojterapijikaoprvalinijaterapijemetastatskogkolorektalnogkarcinoma


U kombinovanoj terapiji sa folinskom kiselinom i 5-FU


Studija faze III sprovedena je kod 385 prethodno nelečenih pacijenata sa kolorektalnim karcinomom, lečenih prema režimu doziranja na 2 nedelje (videti odeljak 4.2) ili na nedelju dana. Kod režima doziranja na 2 nedelje, prvog dana daje se irinotekan u dozi od 180 mg/m² jednom na 2 nedelje nakon čega sledi infuzija folinske


kiseline (200 mg/m² kao 2-časovna intravenska infuzija) i 5-FU (400 mg/m² kao intravenska bolus injekcija , a nakon toga 22-časovna intravenska infuzija). Drugog dana, folinska kiselina i 5-FU su primenjeni u istim dozama i rasporedu. Kod režima doziranja na nedelju dana, primenjen je irinotekan u dozi od 80 mg/m², a nakon toga infuzija folinske kiseline (500 mg/m² kao 2-časovna intravenska infuzija) a zatim 5-FU (2300 mg/m² kao 24-časovna intravenska infuzija) tokom 6 nedelja.


U studiji kombinovane terapije sa 2 režima doziranja opisanih gore u tekstu, efikasnost irinotekana je procenjena kod 198 lečenih pacijenata:


Kombinovani režim

(n=198)

Nedeljni režim

(n=50)

Režim na 2 nedelje

(n=148)

Irinotekan +

5-FU/FA


5-FU/FA

Irinotekan +

5-FU/FA


5-FU/FA

Irinotekan +

5-FU/FA


5-FU/FA

Stopa

odgovora (%)


40.8*


23.1*


51.2*


28.6*


37.5*


21.6*

p-vrednost

p<0.001

p=0.045

p=0.005

Srednje

vreme do progresije (meseci)


6.7


4.4


7.2


6.5


6.5


3.7

p-vrednost

p<0.001

NS

p<0.001

Srednje

trajanje odgovora (meseci)


9.3


8.8


8.9


6.7


9.3


9.5

p-vrednost

NS

p=0.043

NS

Srednje trajanje

odgovora i stabilizacije (meseci)


8.6


6.2


8.3


6.7


8.5


5.6

p-vrednost

p<0.001

NS

p=0.003

Srednje

vreme do neuspeha lečenja (meseci)


5.3


3.8


5.4


5.0


5.1


3.0

p-vrednost

p=0.0014

NS

p<0.001

Srednje

vreme preživljavanj a (meseci)


16.8


14.0


19.2


14.1


15.6


13.0

p-vrednost

p=0.028

NS

p=0.041

NS: nije od značaja

*: analiza populacije prema protokolu


U nedeljnom režimu doziranja, incidenca teške dijareje bila je 44.4% kod pacijenata lečenih irinotekanom u kombinaciji sa 5-FU/FA i 25.6% kod pacijenata lečenih samo 5-FU/FA. Incidenca teške neutropenije (broj neutrofila <500/mm³) bila je 5.8% kod pacijenata lečenih irinotekanom u kombinaciji sa 5-FU/FA i 2.4% kod pacijenata lečenih samo 5-FU/FA.


Pored toga, srednje vreme do definitivnog pogoršanja opšteg stanja bilo je značajno duže u grupi koja je dobijala kombinaciju sa irinotekanom nego u grupi koja je dobijala samo 5-FU/FA (p=0.046).


Kvalitet života je procenjivan u ovoj studiji faze III pomoću EORTC QLQ-C30 upitnika. Vreme do definitivnog pogoršanja konstantno je nastupalo kasnije kod irinotekan grupe. Procena opšteg zdravstvenog stanja/kvaliteta života bila je nešto bolja u grupi koja je dobijala irinotekan u kombinovanoj terapiji, mada ne značajno; ovo pokazuje da se efikasnost irinotekana u kombinovanoj terapiji može postići bez uticaja na kvalitet života.


U kombinovanoj terapiji sa bevacizumabom

U randomiziranoj, dvostruko-slepoj, aktivno-kontrolisanoj kliničkoj studiji faze III procenjivan je bevacizumab u kombinaciji sa irinotekanom/5-FU/FA kao prva linija terapije za metastaski karcinom kolona ili rektuma

(Studija AVF2107g). Dodavanje bevacizumaba kombinaciji irinotekan 5-FU/FA rezultirala je statistički značajnim povećanjem ukupnog preživljavanja. Klinička korist, merena ukupnim preživljavanjem, uočena je u svim unapred specificiranim grupama, uključujući i one definisane starosnom dobi, polom, opštim stanjem,

lokacijom primarnog tumora, brojem zahvaćenih organa i trajanjem metastatske bolesti. Pogledajte takođe i Sažetak karakteristika leka za bevacizumab. Rezultati efikasnosti Studije AVF2107g su sumirane u tabeli ispod.


AVF2107g

Grupa I

Irinotekan/5-FU/FA + Placebo

Grupa 2

Irinotekan/5-FU/FA + bevacizumab¹

Broj pacijenata

411

402

Ukupno vreme preživljavanja

Srednje vreme (meseci)

15.6

20.3

95% interval poverenja

14.29-16.99

18.46-24.18

Stepen rizika (HR)²

0.660

p-vrednost

0.00004

Vreme preživljavanja bez

progresije bolesti

Srednje vreme (meseci)

6.2

10.6

Stepen rizika (HR)

0.54

p-vrednost

<0.0001

Stopa ukupnog preživljavanja

Procenat (%)

34.8

44.8

95%CI

30.2-39.6

39.9-49.8

p-vrednost

0.0036

Dužina odgovora

Srednje vreme (meseci)

7.1

10.4

25-75 percentil (meseci)

4.7-11.8

6.7-15.0

¹ 5 mg/kg na svake 2 nedelje

² u odnosu na kontrolnu grupu


U kombinovanoj terapiji sa cetuksimabom

EMR 62 202-013: U ovoj randomizovanoj studiji na bolesnicima sa metastatičkim kolorektalnim karcinomom koji nisu prethodno primali terapiju za metastatičku bolest, upoređivana je efikasnost kombinacije cetuksimaba i

irinotekana plus infuzije 5-fluorouracil/ folinska kiselina (5FU/FA) (599 pacijenata) sa istom hemoterapijom u vidu monoterapije (599 pacijenata). Proporcija pacijenata sa KRAS wild-type tumorima u odnosu na populaciju bolesnika kod kojih se mogao procenjivati KRAS status je bila 64 %.


Podaci o efikasnosti dobijeni u ovoj studiji sumirani su na tebeli ispod:


Ukupna populacija

KRAS wild-type populacija

Varijabla/statistika

Cetuksimab+

FOLFIRI (N=599)


FOLFIRI (N=599)

Cetuksimab+

FOLFIRI (N=172)


FOLFIRI (N=176)

ORR

% (95%CI)

46.9 (42.9, 51.0)

38.7 (34.8, 42.8)

59.3 (51.6, 66.7)

43.2 (35.8, 50.9)

p-vrednost

0.0038

0.0025

PFS

Stepen rizika (95%

CI)


0.85 (0.726, 0.998)


0.68 (0.501, 0.934)

p-vrednost

0.0479

0.0167


CI= interval poverenja, FOLFIRI= irinotekan+ infuzija 5-FU/FA, ORR= objective response rate (pacijenti sa kompletnim ili parcijalnim odgovorom), PFS= progression-free survival time (vreme preživljavanje bez progresije bolesti)


U kombinovanoj terapiji sa kapecitabinom

Podaci iz randomizovane, kontrolisane studije III faze (CAIRO) podržavaju primenu kapecitabina u početnoj dozi od 1000 mg/m2 tokom 2 nedelje, svake 3 nedelje, u kombinaciji sa irinotekanom kao terapija prve linije za pacijenata sa metastatskim kolorektalnim karcinomom. 820 bolesnika je bilo randomizovano da prima ili sekvencijalnu terapiju (n=410) ili kombinovanu terapiju (n=410). Sekvencijalna terapija se sastojala od terapije prve linije kapecitabinom (1250 mg/m² dva puta dnevno tokom 14 dana), terapiju druge linije irinotekanom (350 mg/m² 1. dana), i terapiju treće linije kombinacijom kapecitabina (1000 mg/m² dva puta dnevno tokom 14

dana) sa oksaliplatinom (130 mg/m² 1. dana). Kombinovana terapija se sastojala od prve linije terapije sa

kapecitabinom (1000 mg/m² dva puta dnevno tokom 14 dana) kombinovano sa irinotekanom (250 mg/m² 1. dana) (XELIRI) i druge linije terapije sa kapecitabinom (1000 mg/m² dva puta dnevno tokom 14 dana) plus oksaliplatin (130 mg/m² 1. dana). Svi ciklusi terapije bili su primenjivani u intervalima od po 3 nedelje. U terapiji prve linije, srednje vreme preživljavanja bez progresije u ukupnoj populaciji bolesnika u studiji (intent- to-treat) bilo je 5.8 meseci (95% CI, 5.1 – 6.2 meseca) za monoterapiju kapecitabinom, a 7.8 meseci (95% CI,

7.0 – 8.3 meseca) za XELIRI (p=0.0002).


Podaci iz jedne međuanalize multicentrične, randomizovane, kontrolisane studije II faze ( AIO KRK 0604) podržavaju primenu kapecitabina u početnoj dozi od 800 mg/m² tokom 2 nedelje svake 3 nedelje, u kombinaciji sa irinotekanom i bevacizumabom kao prva linija terapije za pacijente sa metastatskim kolorektalnim karcinomom. 115 bolesnika je bilo randomizovano na terapiju kapecitabinom u kombinaciji sa irinotekanom (XELIRI) i bevacizumabom: kapecitabin (800 mg/m² dva puta dnevno tokom 2 nedelje praćene periodom odmora od 7 dana), irinotekan (200 mg/m² kao 30-minutna infuzija 1. dana, svake 3 nedelje), i bevacizumab (7.5 mg/kg kao 30- do 90-minutna infuzija 1. dana, svake 3 nedelje); ukupno 118 bolesnika je bilo

randomizovano na terapiju kapecitabinom u kombinaciji sa oksaliplatinom plus bevacizumab: kapecitabin (1000


mg/m² dva puta dnevno tokom 2 nedelje praćene periodom odmora od 7 dana), oksaliplatin (130 mg/m² kao 2- satna infuzija 1. dana, svake 3 nedelje), i bevacizumab (7.5 mg/kg kao 30- do 90-minutna infuzija 1. dana, svake 3 nedelje). Vreme preživljavanja bez progresije bolesti posle 6 meseci je bilo 80% u ukupnoj populaciji bolesnika (intent-to-treat) (XELIRI plus bevacizumab) prema 74% (XELOX plus bevacizumab). Ukupna stopa odgovora (kompletan odgovor plus parcijalni odgovor) je bila 45% (XELOX plus bevacizumab) prema 47% (XELIRI plus bevacizumab).


U monoterapiji kao druga linija terapije metastatskog kolorektalnog karcinoma

Studije kliničke faze II/III su sprovedene kod 980 pacijenata prema režimu doziranja na svake 3 nedelje a koji su

imali metastatski kolorektalni karcinom koji nije odreagovao na prethodnu terapiju 5-FU. Efikasnost irinotekana je procenjivana kod 765 pacijenata sa dokumentovanom progresijom na 5-FU pri ulasku u studiju.


Faza III

Irinotekan vs. potporne mere

Irinotekan vs. 5-FU

Irinotekan

n=183

Potporne

mere n=90

p-

vrednost

Irinotekan

n=127

5-FU

n=129

p-

vrednost

Preživljavanje bez progresije

nakon 6 meseci (%)

n.a.

n.a.

33.5*

26.7

p=0.03

Preživljavanje nakon 12 meseci

(%)

36.2*

13.8

p=0.0001

44.8*

32.4

p=0.0351

Srednje vreme preživljavanja

(meseci)

9.2*

6.5

p=0.0001

10.8*

8.5

p=0.0351

    1. : ne primenjuje se

      *:statistički značajna razlika


      U studiji faze II, sprovedene kod 455 pacijenata prema režimu doziranja na svake 3 nedelje, preživljavanje bez progresije nakon 6 meseci bilo je 30%, a srednje vreme preživljavanja bilo je 9 meseci. Srednje vreme do progresije bolesti bilo je 18 meseci.


      Pored toga, kod 304 pacijenta je sprovedena ne-komparativna studija faze II koji su lečeni prema režimu doziranja na nedelju dana, u dozi od 125 mg/m² primenjene kao intravenska infuzija tokom 90 minuta, tokom 4 uzastopne nedelje, nakon čega je usledila pauza od 2 nedelje. U ovim studijama, srednje vreme do progresije bolesti bilo je 17 nedelja a srednje vreme preživljavanja 10 meseci. Sličan bezbednosni profil je uočen pri doziranju jednom nedeljno kod 193 pacijenta pri početnoj dozi od 125 mg/m², u poređenju sa režimom doziranja na svake 3 nedelje. Srednje vreme do pojave prve tečne stolice bilo je 11.dana.


      U kombinaciji sa cetuksimabom nakon neuspeha citotoksične terapije koja je uključivala irinotekan


      U dve kliničke studije je ispitivana efikasnost kombinacije cetuksimaba i irinotekana. Ukupno 365 pacijenata sa metastatskim kolorektalnim karcinomom sa ekspresijom receptora za epidermalni faktor rasta (EGFR), a nakon neuspešne citotoksične terapije koja je uključivala irinotekan i koji su imali minimalni opšti status po Karnofskom 60, ali od kojih je najveći broj pacijenata imao opšti status po Karnofskom ≥80, dobijali su kombinovanu terapiju.


      EMR 62 202-007: Ova randomizirana studija upoređivala je kombinaciju cetuksimaba i irinotekana (218 pacijenata) u odnosu na monoterapiju cetuksimabom (111 pacijenata).


      IMCL CP02-9923: Ova otvorena studija sa jednom grupom ispitanika ispitivala je kombinovanu terapiju kod 138 pacijenata.


      Podaci o efikasnosti iz ovih studija sažeto su prikazana u tabeli ispod:


      Studija

      N

      ORR

      DCR

      PFS (meseci)

      OS (meseci)

      n (%)

      95% CI

      Srednji

      95% CI

      Srednji

      95% CI

      Srednji

      95% CI

      Cetuksamab + Irinotekan

      EMR 62

      202-007


      218

      50

      (22.9)

      17.5,

      29.1

      121

      (55.5)

      48.6,

      62.2


      4.1

      2.8,

      4.3


      8.6

      7.6,

      9.6

      IMCL

      CP02- 9923


      138


      21

      (15.2)


      9.7,

      22.3


      84

      (60.9)


      52.2,

      69.1


      2.9


      2.6,

      4.1


      8.4


      7.2,

      10.3

      Cetuksimab

      EMR 62

      202-007

      111

      12

      (10.8)

      5.7,

      18.1

      36

      (32.4)

      23.9,

      42.0


      1.5

      1.4,

      2.0


      6.9

      5.6,

      9.1


      CI= interval poverenja, DCR= stepen kontrole bolesti (pacijenti sa komletnim odgovorom, delimičnim odgovorom, ili stabilnom bolešću tokom najmanje 6 meseci), ORR= objektivna stopa odgovora (pacijenti sa kompletnim odgovorom ili delimičnim odgovorom), OS= ukupno vreme preživljavanja, PFS= vreme preživljavanja bez progresije bolesti.


      Efikasnost kombinovane terapije cetuksimaba i irinotekana bila je superiornija u odnosu na monoterapiju cetuksimabom, u smislu objektivne stope odgovora (ORR), stepena kontrole bolesti (DCR) i vremena preživljavanja bez progresije bolesti (PFS). U randomiziranoj studiji, nisu pokazani efekti na ukupno vreme preživljavanja (HR 0.91, p=0.48).


      Farmakokinetički/farmakodinamski podaci

      Intezitet glavnih toksičnosti uočenih kod irinotekana (npr. leukoneutropenija i dijareja) povezan je sa

      izloženošću (PIK) matičnom leku i metabolitu SN-38. U monoterapiji su zabeležene značajne korelacije između hematološke toksičnosti (smanjenje broja leukocita i neutrofila pri najnižim vrednostima) i inteziteta dijareje i PIK vrednosti irinotekana i metabolita SN-38.


      Pacijenti sa smanjenom aktivnošću uridin-difosfat-glukuroniltransferaze (UGT)


      Uridin difosfat-glukuroniltransferaza 1A1 (UGT1A1) je uključen u metabolizam deaktivacije SN-38, aktivni metabolit irinotekana u inaktivni SN-38 glukuronid (SN-38G). UGT1A1 gen je izrazito polimorfan, što rezultuje različitim kapacitetom metabolizma između individua. Jedna specifična varijacija UGT1A1 gena uključuje polimorfizam u promoternom regionu poznatom kao UGT1A1*28 varijacija. Ova varijacija i ostali kongenitalni deficiti u ekspreciji UGT1A1 (kao što je Crigler-Najjar i Gilbertov sindrom) povezani su sa smanjenom aktivnošću enzima. Podaci iz meta analize ukazuju da su osobe sa Crigler-Najjar sindromom (tip 1 i 2) ili oni koji su homozigoti za UGT1A1*28 alele (Gilbertov sindrom) su pod povećanim rizikom od hematološke toksičnosti (gradus 3 i 4) nakon primene irinotekana u srednjim ili visokim dozama (>150 mg/m²). Povezanost UGT1A1 genotipa i pojave dijareje uzrokovane irinotekanom nije utvrđena.


      Pacijenti za koje se zna su homozigoti za UGT1A1*28 treba da dobijaju uobičajene indikovane doze


      irinotekana. Međutim, ove pacijente treba pratiti zbog hematološke toksičnosti. Smanjene početne doze irinotekana treba uzeti u obzir kod pacijenata kod kojih se javila hematološka toksičnost sa prethodnom terapijom. Tačno smanjenje početne doze kod ove populacije pacijenata nije utvrđeno a naredne modifikacije doze moraju se bazirati na podnošljivosti terapije pacijenta (videti odeljke „Doziranje i način primene“ i

      „Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka“).


      Do danas nema dovoljno podataka za donošenje zaključka o kliničkom uticaju UGT1A1 genotipa.


      Farmakokinetički podaci

      U studiji faze I kod 60 pacijenata sa režimom doziranja od 100-750 mg/m² kao 30-minutna intravenska infuzija, na svake 3 nedelje, irinotekan je pokazao bifazni ili trofazni profil eliminacije. Srednji plazma klirens bio je 15 L/h/ m² i volumen distribucije u ravnotežnom stanju (Vss): 157 L/m². Srednji plazma poluživot prve faze trofaznog modela bio je 12 minuta, druge faze 2.5 sata i terminalni poluživot bio je 14.2 sati. SN-38 je pokazao bifazni model eliminacije sa srednjim terminalnim poluvremenom eliminacije od 13.8 sati. Na kraju infuzije, pri preporučenoj dozi od 350 mg/m², srednje maksimalne plazma koncentracije irinotekana i SN-38 bile su 7.7 μg/ml odnosno 56 ng/ml, i srednje vrednosti PIK-a bile su 34 μg.h/ml odnosno 451 ng.h/ml. Generalno je uočena velika inter-individualna varijabilnost farmakokinetičkih parametara za SN-38.


      Analiza populacione farmakokinetike irinotekana je sprovedena kod 148 pacijenata sa metastatskim kolorektalnim karcinomom, lečenih različitim terapijskim režimima i različitim dozama u studiji faze II. Farmakokinetički parametri procenjeni trodelnim modelom bili su slični onima uočenim u studiji faze I. Sve studije su pokazale da se izloženost irinotekanu (CPT-11) i SN-38 proporcionalno povećava sa CPT-11 primenjenom dozom; njihova farmakokinetika ne zavisi od broja prethodnih ciklusa i od primenjenog režima doziranja.


      In vitro, procenat vezivanja za proteine plazme irinotekana i SN-38 bio je 65% odnosno 95%.


      Studije balansa mase i metabolizma sa 14C-obeleženim lekom pokazale su da se više od 50% intravenski primenjenog irinotekana izlučuje kao neizmenjeni lek, 33% putem fecesa, uglavnom preko žuči i 22% putem urina.


      Svaki od dva metabolička puta predstavlja najmanje 12% doze:

      • Hidroliza putem karboksilesteraze u aktivni metabolit SN-38, SN-38 se uglavnom metaboliše glukuronidacijom, i dalje izlučuje putem žuči i bubrega (<0.5% doze irinotekana). SN-38 glukuronit se kasnije verovatno hidrolizuje u crevima.

      • Citohrom P450 3A enzim-zavisna oksidacija dovodi do otvaranja spoljašnjeg piperidinskog prstena sa formiranjem APC (derivat aminopentanoične kiseline) i NPC (primarni amin derivat) (videti odeljak

        „Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija“).


        Neizmenjeni irinotekan je glavni entitet u plazmi, nakon čega slede APC, SN-38 glukuronid i SN-38. Samo SN- 38 ima značajnu citotoksičnu aktivnost.


        Klirens irinotekana se smanjuje za oko 40% kod pacijenata sa bilirubinemijom između 1.5 i 3 x ULN. Kod prvih pacijenata doza irinotekana od 200 mg/m² dovodi do izloženosti leka u plazmi koja je uporediva sa onom koja je zabeležena pri dozi od 350 mg/m² kod pacijenata sa karcinomom sa normalnim vrednostima parametara jetre.

        Pretklinički podaci o bezbednosti leka


        Pokazano je da irinotekan i SN-38 mutagen in vitro u testu hromozomskih aberacija u CHO ćelijama, kao i u in vivo mikronukleusnom testu kod miševa.

        Međutim, pokazano je da nemaju mutageni potencijal u Ames testu.

        Kod pacova tretiranih jednom nedeljno tokom 13 nedelja pri maksimalnoj dozi od 150 mg/m² (što je manje od polovine preporučene doze kod ljudi), 91 nedelju nakon završetka terapije nisu prijavljeni tumori vezani za lečenje.

        Studije toksičnosti pojedinačne doze i ponavljanih doza sprovedene su kod miševa, pacova i pasa. Glavni toksični efekti uočeni su u hematopoetskom i limfnom sistemu. Kod pasa je prijavljena kasna dijareja povezana sa atrofijom i fokalnom nekrozom intestinalne mukoze. Takođe je uočena alopecija kod pasa. Težina ovih efekata bila je dozno-zavisna i reverzibilna.


        Reprodukcija

        Irinotekan je bio teratogen kod pacova i kunića u dozama koje su niže od humanih terapijskih doza. Kod pacova,

        mladunci rođeni od tretiranih životinja pored spoljašnjih anomalija pokazali su i smanjenje fertiliteta. Ovo nije viđeno kod morfološki normalnih mladunaca. Kod skotnih pacova postojalo je smanjenje težine placente a kod tek rođenih mladunaca smanjenje fetalne vijabilnosti i porast poremećaja ponašanja.


        Inkompatibilnost


        Lek Irenax ne sme se mešati sa ostalim lekovima, osim onih koji su pomenuti u odeljku „Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka“(videti takođe odeljke koji se odnose na kliničke podatke).


        Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka


        Rukovanje

        Kao i kod svih citostatika, potreban je oprez prilikom rukovanja ovim lekom. Rastvaranje treba, pod aseptičkim uslovima, da sprovede obučena osoba u specijalno opremljenom prostoru. Potrebno je preduzeti mere opreza kako bi se izbegao kontakt sa kožom ili mukoznim membranama.


        Instrukcije za rastvaranje

        Ovej lek je za intravensku primenu, samo nakon rastvaranja sa jednim od preporučenih rastvora- infuzioni rastvor NaCl 0.9% ili infuzioni rastvor glukoze 5%. Izvucite potrebnu količinu leka iz bočice pod aseptičnim uslovima koristeći graduisani špric i ubrizgajte ga u 250 mg infuzionog rastvora (kesa ili boca). Infuzioni rastvor treba dobro promešati kružnim pokretom ruke.


        Ako se, nakon rekonstitucije, jave precipitati u bočici ili infuziji, lek se ne sme koristiti, ali se mora odložiti u skladu sa smernicama za odlaganje citostatika.


        Instrukcije o zaštiti

        1. Koristi zaštitnu komoru; neophodno je nošenje zaštitnih rukavica i zaštitnog mantila. Ako zaštitna komora nije dostupna, potrebno je koristiti zaštitnu masku i zaštitne naočare.

        2. Otvorene kontejnere, npr. injekcione bočice i infuzione boce, upotrebljene kanile, špriceve, katetere,

          tubuse i ostatke citostatika treba smatrati opasnim otpadom i odložiti ga prema lokalnim smernicama za rukovanje opasnim materijalima.

        3. U slučaju prolivanja pratite sledeće smernice:

      • nosite zaštitnu odeću

      • pokupite polomljeno staklo i odložite u kontejner za opasni materijal


      • kontaminirane radne površine treba pravilno isprati sa velikom količinom hladne vode

      • Oprane radne površine zatim treba temeljno obrisati i materijal korišćen za brisanje treba odložiti kao opasni materijal

  1. U slučaju da je koža bila u kontaktu sa lekom, zahvaćeni deo kože treba isprati sa velikom količinom tekuće vode a zatim oprati sapunom i vodom. U slučaju kontakta sa mukoznim membranama, temeljno isperite vodom zahvaćeni deo. Ako osećate bilo kakvu nelagodnost, obratite se lekaru.

  2. U slučaju kontakta sa očima, temeljno ih operite sa velikom količinom vode. Odmah se obratite oftalmologu.


Odlaganje

Celokupan materijal koji je korišćen prilikom pripremanja/primene ili koji je na bilo koji drugi način bio u kontaktu sa irinotekanom, treba odložiti u skladu sa lokalnim smernicama o rukovanju citotoksičnim lekovima.

Početna stranica


A   B   C   D   E   F   G   H   I   J   K   L   M   N   O   P   Q   R   S   T   U   V   W   X   Y   Z