STOCRIN


UPUTSTVO ZA LEK


STOCRIN®

film tableta,

600 mg, bočica sa 30 film tableta


Proizvođač: Merck Sharp & Dohme B.V.


Adresa: Waarderweg 39, Haarlem, Holandija

Podnosilac zahteva: MERCK SHARP & DOHME D.O.O.

Adresa: Omladinskih brigada 90A/1400, 11070 Beograd, Republika Srbija


Broj rešenja: 515-01-05735-13-001 od 29.04.2014. za lek Stocrin® , film tablete, 30 x 600 mg


Zaštićeno ime, jačina, farmaceutski oblik STOCRIN®, 600 mg, film tablete

INN

efavirenz


Pažljivo pročitajte ovo uputstvo, pre nego što počnete da koristite ovaj lek.

U ovom uputstvu pročitaćete:


  1. Šta je lek STOCRIN i čemu je namenjen

  2. Šta treba da znate pre nego što uzmete lek STOCRIN

  3. Kako se upotrebljava lek STOCRIN

  4. Moguća neželjena dejstva

  5. Kako čuvati lek STOCRIN

  6. Dodatne informacije


Broj rešenja: 515-01-05735-13-001 od 29.04.2014. za lek Stocrin® , film tablete, 30 x 600 mg


  1. ŠTA JE LEK STOCRIN I ČEMU JE NAMENJEN


    Lek STOCRIN sadrži aktivnu supstancu efavirenz i spada u grupu antiretrovirusnih lekova pod nazivom nenukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze. To je antiretrovirusni lek koji se upotrebljava u borbi protiv HIV infekcije smanjujući količinu virusa u krvi.


    Lekar Vam je propisao STOCRIN zato što imate HIV infekciju.


    Kada se STOCRIN uzima u kombinaciji sa drugim antiretrovirusnim lekovima, smanjuje količinu virusa u krvi.


  2. ŠTA TREBA DA ZNATE PRE NEGO ŠTO UZMETE LEK STOCRIN


    Lek STOCRIN ne smete koristiti:


  3. KAKO SE UPOTREBLJAVA LEK STOCRIN


    Uzimajte STOCRIN tačno onako kako Vam je lekar rekao. Preporučuje se da se tableta proguta cela sa vodom. Ukoliko niste sigurni, proverite sa svojim lekarom ili farmaceutom. Vaš lekar će vam dati uputstva kako da pravilno dozirate ovaj lek.


  4. MOGUĆA NEŽELJENA DEJSTVA


    Kao i svi lekovi, i STOCRIN može da dovede do neželjenih dejstava, iako ih ne dobija svako. Kod lečenja HIV infekcije, nije uvek moguće proceniti jesu li neka neželjena dejstva nastala zbog primene leka STOCRIN ili drugih lekova koji se istovremeno uzimaju, ili zbog same HIV bolesti.


    Najprimetniji neželjeni efekti prijavljeni prilikom primene leka STOCRIN u kombinaciji sa drugim lekovima protiv HIV infekcije jesu osip kože i simptomi koji se javljaju u nervnom sistemu (videti Poremećaje nervnog sistema u daljem tekstu).


    Ukoliko se pojavi osip, obratite se lekaru jer neki osipi mogu biti ozbiljni; međutim, većina njih nestaje i bez korekcije terapije lekom STOCRIN. Osip je bio češći kod dece lečene lekom STOCRIN nego kod odraslih.


    Simptomi koji se javljaju u nervnom sistemu imaju tendenciju pojavljivanja prilikom započinjanja terapije, ali se uglavnom povlače za nekoliko nedelja. U jednoj studiji, simptomi nervnog sistema su se uobičajeno javljali u vremenu od prva 1 do 3 sata nakon uzimanja doze. Ukoliko imate ove simptome, lekar Vam može savetovati da uzimate STOCRIN pred spavanje i na prazan stomak. Neki pacijenti imaju ozbiljnije simptome koji mogu uticati na njihovo raspoloženje ili sposobnost rasuđivanja (videti Psihijatrijske poremećaje u daljem tekstu). Neki pacijenti su zapravo izvršili samoubistvo. Ovi problemi imaju tendenciju češćeg javljanja kod osoba koje imaju duševno oboljenje u anamnezi. Odmah obavestite svog lekara ukoliko Vam se u toku uzimanja leka STOCRIN jave ovi simptomi ili bilo kakva neželjena dejstva.


    Obavestite Vašeg lekara ukoliko primetite bilo koju od sledećih neželjenih reakcija:


    Broj rešenja: 515-01-05735-13-001 od 29.04.2014. za lek Stocrin® , film tablete, 30 x 600 mg


    Veoma česte neželjene reakcije (javljaju se u više od 1 na 10 bolesnika)

    Rezultati mogu pokazati:

    - povišen nivo holesterola u krvi


    Retke neželjene reakcije (javljaju se u 1 do 10 na 10,000 bolesnika)


    Kombinovana antiretrovirusna terapija može uzrokovati promene oblika tela zbog promena u raspodeli masnog tkiva. Promene mogu uključiti gubitak masnog tkiva na nogama, rukama i licu, nakupljanje masti na stomaku i drugim unutrašnjim organima, povećanje dojki ili masne naslage na potiljku (tzv. bivolja grba).Uzroci i dugoročni efekti ovih tegoba na zdravlje zasad nisu poznati.


    Kombinovana antiretrovirusna terapija takođe može da izazove povećanje nivoa mlečne kiseline i šećera u krvi, povišene masnoće u krvi (hiperlipemija) i rezistenciju na insulin. Vaš lekar će uraditi


    Broj rešenja: 515-01-05735-13-001 od 29.04.2014. za lek Stocrin® , film tablete, 30 x 600 mg


    testove da se vidi ima li ovih promena.


    Prijavljivanje neželjenih reakcija


    Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):


    Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

    Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

    website: www.alims.gov.rs

    e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs


  5. KAKO ČUVATI LEK STOCRIN


    Čuvati lek STOCRIN van domašaja dece!


    Rok upotrebe


    3 godine.


    Ne koristiti STOCRIN nakon isteka roka upotrebe koji je označen kao afterEXP na boci ili blisteru i na kutiji. Rok upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.


    Čuvanje


    Čuvati na temperaturi do 30°C u originalnom pakovanju, zaštićeno od svetlosti.


    Neupotrebljeni lek se uništava u skladu sa važećim propisima.


  6. DODATNE INFORMACIJE


Šta sadrži lek STOCRIN


1 film tableta sadrži 600 mg efavirenza.


Sastojci jezgra tablete su: kroskarmeloza-natrijum, mikrokristalna celuloza, natrijum-laurilsulfat, hidroksipropilceluloza, laktoza monohidrat i magnezijum-stearat.


Film sadrži: karnauba vosak, Opadry Yellow 03 B 12896: hipromeloza (E464), titanijum-dioksid (E171), makrogol 400, gvožđe(III)-oksid, žuti (E172).


Kako izgleda lek STOCRIN i sadržaj pakovanja

Broj rešenja: 515-01-05735-13-001 od 29.04.2014. za lek Stocrin® , film tablete, 30 x 600 mg


Duguljaste film tablete žute boje, sa utisnutom oznakom "225" s jedne strane. Plastična bočica sadrži 30 film tableta.

Nosilac dozvole i Proizvođač


Nosilac dozvole:

MERCK SHARP & DOHME D.O.O.

Omladinskih brigada 90A/1400, 11070 Beograd, Republika Srbija


Proizvođač:

Merck Sharp & Dohme B.V., Waarderweg 39, Haarlem, The Nederlands


Ovo uputstvo je poslednji put odobreno


Decembar 2013


Režim izdavanja leka:


Lek se može upotrebljavati u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi, izuzetno, lek se može izdavati i uz lekarski recept, u cilju nastavka terapije kod kuće, što mora biti naznačeno i overeno na poleđini recepta.


Broj i datum dozvole:


    1. od 29.04.2014.


      Sledeće informacije su namenjene isključivo zdravstvenim stručnjacima:


      Terapijske indikacije


      STOCRIN je indikovan kod antivirusne kombinovane terapije odraslih, adolescenata i dece uzrasta od 3 godine i starije inficiranih HIV-1.


      STOCRIN nije adekvatno ispitivan kod pacijenata sa uznapredovalim HIV oboljenjem, i to kod pacijenata sa <50 CD4 ćelija/mm3 ili nakon neuspešnih terapija koji sadrže inhibitor proteaze (PI). Iako nije dokumentovana ukrštena rezistencija efavirenza sa PI, trenutno nema dovoljno podataka o efikasnosti naknadne primene kombinovane terapije na bazi PI nakon neuspeha terapija koje sadrže

      STOCRIN.


      Za sažetak kliničkih i farmakodinamskih informacija videti odeljak Farmakodinamski podaci u Sažetku karakteristika leka


      Broj rešenja: 515-01-05735-13-001 od 29.04.2014. za lek Stocrin® , film tablete, 30 x 600 mg


      Doziranje i način primene


      Doziranje


      Terapiju mora započeti lekar koji ima iskustva u terapiji HIV infekcije.


      Istovremena antiretrovirusna terapija: STOCRIN se mora davati u kombinaciji sa drugim antiretrovirusnim lekovima (videti odeljak Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija).


      Preporučuje se uzimanje leka STOCRIN na prazan stomak. Povišene koncentracije efavirenza koje su uočene nakon primene leka STOCRIN sa hranom mogu dovesti do povećanja učestalosti pojave neželjenih događaja (videti poglavlje Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka i Farmakokinetički podaci u Sažetku karakteristika leka.)


      Preporučuje se uzimanje leka pre spavanja kako bi se poboljšala podnošljivost neželjenih efekata koji se javljaju u nervnom sistemu videti odeljak Neželjena dejstva leka.


      Odrasli: preporučena doza leka STOCRIN u kombinaciji sa nukleozidnim inhibitorima reverzne transkriptaze (NRTI) sa PI ili bez njega (videti odeljak Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija) iznosi 600 mg i uzima se oralno jednom dnevno.


      Prilagođavanjedoze: ukoliko se STOCRIN primenjuje u kombinaciji sa vorikonazolom, dozu održavanja vorikonazola treba povećati na 400 mg na svakih 12 sati, a dozu leka STOCRIN treba smanjiti za 50%, odnosno na 300 mg jednom dnevno. Kada se prekine terapija vorikonazolom, treba ponovo uvesti početnu početnu dozu efavirenza (videti odeljak Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija).


      Ukoliko se STOCRIN primenjuje istovremeno sa rifampicinom pacijentima koji imaju telesnu masu 50 kg ili veću, može se razmotriti povećanje doze leka STOCRIN se mora povećati na 800 mg na dan (videti odeljak Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija).


      Posebne populacije


      Oštećenje bubrega: farmakokinetika efavirenza nije ispitivana kod pacijenata sa insuficijencijom bubrega; međutim, manje od 1% doze efavirenza se izlučuje urinom u neizmenjenom obliku, pa bi uticaj insuficijencije bubrega na eliminaciju efavirenza trebalo da bude minimalan (videti poglavlje Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).


      Oštećenje jetre: pacijenti sa blagim oboljenjem jetre mogu se lečiti uobičajenom preporučenom dozom efavirenza. Pacijente treba pažljivo pratiti zbog dozno zavisnih neželjenih događaja, naročito zbog simptoma koji se javljaju u nervnom sistemu (videti odeljak Kontraindikacije i Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).


      Broj rešenja: 515-01-05735-13-001 od 29.04.2014. za lek Stocrin® , film tablete, 30 x 600 mg


      Adolescenti i deca (od 3 do 17 godina): u Tabeli 1 je navedena preporučena doza leka STOCRIN u kombinaciji sa PI i/ili NRTI kod pacijenata uzrasta od 3 do 17. STOCRIN tablete se smeju davati samo deci koja su u stanju da progutaju tablete. STOCRIN se ne preporučuje za upotrebu kod dece mlađe od 3 godine ili koja imaju manje od 13 kg jer ne postoje podaci o bezbednosti i efikasnosti u ovoj starosnoj grupi (videti odeljak Farmakodinamski podaci u Sažetku karakteristika leka i Farmakokinetički podaci u Sažetku karakteristika leka).

      Tabela 1

      Pedijatrijska doza koja se primenjuje jednom dnevno


      Telesna masa kg

      STOCRIN

      doza (mg)*

      od 13 do < 15

      200

      od 15 do < 20

      250

      od 20 do < 25

      300

      od 25 do < 32,5

      350

      od 32,5 do < 40

      400

      ≥ 40

      600

      *Postoje film tablete STOCRIN od 50 mg, 200 mg i 600 mg.


      Kontraindikacije

      Preosetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koji ekscipijens naveden u delu Lista pomoćnih supstanci. Efavirenz se ne sme koristiti kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh stepen C)(videti

      odeljak Farmakokinetički podaci u Sažetku karakteristika leka).


      Efavirenz se ne sme davati istovremeno sa terfenadinom, astemizolom, cisapridom, midazolamom, triazolamom, pimozidom, bepridilom ili alkaloidima ergota (na primer ergotamin, dihidroergotamin, ergonovin i metilergonovin) jer bi afinitet efavirenza za CYP3A4 mogao da dovede do inhibicije metabolizma i stvori potencijal za pojavu ozbiljnih i/ili po život opasnih neželjenih efekata [na primer srčane aritmije, produžene sedacije ili respiratorne depresije](videti odeljak Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija).


      U toku uzimanja efavirenza ne smeju se koristiti biljni preparati koji sadrže kantarion (Hypericum perforatum) zbog rizika od povećanih koncentracija efavirenza u plazmi i umanjenih kliničkih efekata efavirenza (videti odeljak Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija).

      Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka


      Efavirenz se ne sme koristiti kao monoterapija za lečenje HIV ili dodavati neuspešnom režimu kao jedini lek. Kao i kod svih drugih nenukleozidnih inhibitora reverzne transkriptaze (NNRTI), rezistentni virus se brzo pojavljuje kada se efavirenz primenjuje kao monoterapija. Pri izboru novog antiretrovirusnog leka/lekova za primenu u kombinaciji sa efavirenzom, treba uzeti u obzir potencijal izazivanja ukrštene rezistencije virusa (videti odeljak 5.1).


      Broj rešenja: 515-01-05735-13-001 od 29.04.2014. za lek Stocrin® , film tablete, 30 x 600 mg


      Ne preporučuje se istovremena primena efavirenza sa tabletom koja sadrži fiksnu kombinaciju efavirenza, emtricitabin i tenofovir disoproksil fumarat, osim ako nije potrebno zbog prilagođavanja doze (npr. sa rifampicinom).


      Prilikom propisivanja lekova istovremeno sa lekom STOCRIN lekari treba da pogledaju odgovarajući sažetak karakteristika leka.


      Pacijentima treba reći da se nije pokazalo da trenutna antiretrovirusna terapija, uključujući i efavirenz, sprečava rizik od prenošenja HIV-a drugim osobama seksualnim kontaktom ili zaraženom krvlju. I dalje treba preduzimati odgovarajuće mere opreza.


      Ukoliko se prekine sa upotrebom nekog antiretrovirusnog leka u kombinovanom režimu zbog sumnje na nepodnošljivost, treba ozbiljno razmotriti istovremeno ukidanje svih antiretrovirusnih lekova. Istovremeno nakon povlačenja simptoma nepodnošljivosti treba nastaviti sa terapijom antiretrovirusnim lekom. Ne preporučuje se intermitentna monoterapija i naknadno ponovno uvođenje terapije antiretrovirusnim lekovima zbog povećanog potencijala selekcije rezistentnog virusa.


      Osip: u kliničkim studijama sa efavirenzom prijavljen je blag do umeren osip, a obično se povlači tokom dalje terapije. Odgovarajući antihistaminici i/ili kortikosteroidi mogu da poboljšaju podnošljivost i ubrzaju povlačenje osipa. Kod manje od 1% pacijenata lečenih efavirenzom prijavljen je ozbiljan osip udružen sa stvaranjem plikova, vlažnom deskvamacijom ili ulceracijom. Incidenca eritema multiforme ili Stevens-Johnson-ovog sindroma iznosila je oko 0,1%. Efavirenz se mora ukinuti kod pacijenata koji dobiju ozbiljan osip udružen sa pojavom plikova, deskvamacijom, zahvaćenošču sluzokože ili groznicom. Ukoliko se ukine terapija efavirenzom, treba razmisliti i o prekidu terapije drugim antiretrovirusnim lekovima kako bi se izbegao razvoj otpornog virusa (videti odeljak Neželjena dejstva leka).


      Iskustvo sa efavirenzom kod pacijenata kod kojih je prekinuta terapija drugim antiretrovirusnim lekovima iz NNRTI grupe je ograničeno (videti odeljak Neželjena dejstva leka). Efavirenz se ne preporučuje kod pacijenata koji su imali neku životno ugrožavajuću reakciju na koži (na primer Stivens-Johnson-ov sindrom) tokom uzimanja drugih NNRTI.


      Psihijatrijski simptomi: kod pacijenata lečenih efavirenzom prijavljene su psihijatrijske neželjene reakcije. Izgleda da su pacijenti sa psihijatrijskim poremećajima u anamnezi bili izloženi većem riziku od pojave ovih ozbiljnih psihijatrijskih neželjenih reakcija. Teška depresija naročito je bila česta kod osoba sa depresijom u anamnezi. Bilo je i postmarketinških izveštaja o teškoj depresiji, okončanju života samoubistvom, deluzijama i ponašanju nalik psihozi. Pacijentima treba savetovati da se odmah obrate svom lekaru ukoliko primete simptome kao što su depresija, psihoza ili suicidalne ideje kako bi se procenila mogućnost veze između ovih simptoma i primene efavirenza, i ako ona postoji – kako bi se utvrdilo da li su rizici nastavka terapije veći od koristi (videti poglavlje Neželjena dejstva leka).


      Simptomi koji se javljaju u nervnom sistemu: simptomi koji obuhvataju ne samo nesvesticu, nesanicu, pospanost, lošu koncentraciju i atipične snove često se u kliničkim studijama prijavljuju kao neželjeni efekti kod pacijenata koji dobijaju efavirenz od 600 mg dnevno (videti odeljak Neželjena dejstva leka). Simptomi koji se javljaju u nervnom sistemu obično počinju u toku prvog ili drugog dana terapije i generalno se povlače nakon prve 2-4 nedelje. Pacijentima treba reći da ako se ovi česti simptomi zaista jave, verovatno će se poboljšati tokom dalje terapije i da ne znače kasniju pojavu nekih manje učestalih psihijatrijskih simptoma.

      Broj rešenja: 515-01-05735-13-001 od 29.04.2014. za lek Stocrin® , film tablete, 30 x 600 mg


      Epi-napadi: kod pacijenata koji dobijaju efavirenz retko su uočavane konvulzije, uglavnom kada su već poznati epi-napadi u anamnezi. Pacijenti koji istovremeno dobijaju antikonvulzive koji se primarno metabolišu u jetri, kao što je fenition, karbamazepin i fenobarbiton, mogu zahtevati periodično praćenje nivoa u plazmi. Koncentracije karbamazepina u plazmi u jednoj studiji interakcije lekova bile su smanjene kada se karbamazepin davao zajedno sa efavirenzom (videti odeljak Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija). Treba biti oprezan sa pacijentima koji imaju epi-napade u anamnezi.


      Hepatički neželjeni događaji: u periodu nakon stavljanja leka u promet zabeleženo je nekoliko slučajeva insuficijencije jetre kod pacijenata koji prethodno nisu imali bolest jetre ili bilo koje identifikovane faktore rizika (videti odeljak Neželjena dejstva leka). Kod pacijenata bez prethodno postojećeg poremećaja funkcije jetre ili prisustva drugih faktora rizika treba razmotriti praćenje vrednosti jetrenih enzima.


      Uticaj hrane: primenom leka STOCRIN sa hranom može se povećati izloženost efavirenzu (videti odeljak Farmakokinetički podaci u Sažetku karakteristika leka) što može dovesti do povećane učestalosti neželjenih efekata. Preporučuje se uzimanje leka STOCRIN na prazan stomak, najbolje pred spavanje.


      Sindrom imune reaktivacije: kod pacijenata inficiranih HIV-om sa teškom imunodeficijencijom u vreme uvođenja kombinovane antiretrovirusne terapije (CART) može se javiti inflamatorna reakcija na asimptomatske ili rezidualne opotrunističke patogene i izazvati ozbiljna klinička stanja ili se može javiti pogoršanje simptoma. Takve reakcije se obično uočavaju u prvih nekoliko nedelja ili meseci od uvođenja kombinovane antiretrovirusne terapije. Primeri za to su citomegalovirusni retinitis, generalizovane i/ili fokalne mikobakterijske infekcije i pneumonija izazvana Pneumocystis carinii. Treba izvršiti procenu svih inflamatornih simptoma i po potrebi uvesti terapiju. Svaki simptom upale mora se proceniti i po potrebi započeti lečenje. Autoimuni poremećaji (kao što je Graves-ova bolest) su takođe primećeni u okviru imunske reaktivacije; međutim, vreme kada će se bolest javiti je promenjivo i ovi događaji se mogu javiti nekoliko meseci posle početka terapije.


      Lipodistrofija i metaboličke abnormalnosti: kombinovana antiretrovirusna terapija dovodi se u vezu sa redistribucijom naslaga sala na telu (lipodistrofija) kod pacijenata sa HIV-om. Dugoročne posledice ovih događaja trenutno nisu poznate. Znanje o ovom mehanizmu je nepotpuno. Pretpostavlja se veza između visceralne lipomatoze i inhibitora proteaze, i lipoatrofije i NRTI. Veći rizik od lipodistrofije dovodi se u vezu sa individualnim faktorima kao što su starije životno doba i sa faktorima u vezi sa lekom kao što su duže trajanje antiretrovirusne terapije i udruženih metaboličkih poremećaja.

      Kliničko ispitivanje bi trebalo da obuhvati procenu fizičkih znakova redistribucije naslaga sala. Potrebno je meriti lipide u serumu i glukoze u krvi našte. Poremećaje lipida treba lečiti na odgovarajući klinički način (videti odeljak Neželjena dejstva leka).


      Osteonekroza: iako se smatra da je etiologija višefaktorska (uključujući i upotrebu kortikosteroida, konzumiranje alkohola, tešku imunosupresiju, viši indeks telesne mase), slučajevi osteonekroze prijavljeni su naročito kod pacijenata sa uznapredovalim HIV oboljenjem i/ili dugotrajnom izloženošću kombinovanoj antiretrovirusnoj terapiji (CART). Pacijentima treba reći da potraže medicinski savet ukoliko primete blage bolove i bolove u zglobovima, ukočenost zglobova ili otežano kretanje.


      Posebne populacije:


      Broj rešenja: 515-01-05735-13-001 od 29.04.2014. za lek Stocrin® , film tablete, 30 x 600 mg


      Obolj enje jetre: efavirenz je kontraindikovan kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre (videti delove Kontraindikacije i Farmakokinetički podaci u Sažetku karakteristika leka) i ne preporučuje se kod pacijenata sa umerenim oštećenjem jetre zbog toga što nema dovoljno podataka koji bi utvrdili da li je potrebno prilagođavanje doze. Treba biti oprezan prilikom primene efavirenza kod pacijenata sa blagim oboljenjem jetre zbog intenzivnog metabolizma efavirenza posredovanog citohromom P450 i ograničenog kliničkog iskustva sa pacijentima sa hroničnim oboljenjem jetre. Pacijente treba pažljivo pratiti zbog dozno zavisnih neželjenih događaja, naročito zbog simptoma koji se javljaju u nervnom sistemu. Treba uraditi laboratorijske testove da bi se periodično izvršila procena njihovog oboljenja jetre (videti odeljak Doziranje i način primene leka).


      Bezbednost i efikasnost efavirenza nije utvrđena kod pacijenata sa znatnim osnovnim poremećajima jetre. Pacijenti sa hroničnim hepatitisom B ili C koji se leče kombinovanom antiretrovirusnom terapijom izloženi su povećanom riziku od teških i potencijalno fatalnih neželjenih hepatičkih događaja. Pacijenti sa postojećom disfunkcijom jetre uključujući i hronični aktivni hepatitis imaju povećanu učestalost funkcionalnoh abnormalnosti jetre u toku kombinovane antiretrovirusne terpije i treba ih pratiti u skladu sa standardnom praksom. Ukoliko bude dokaza o pogoršanju oboljenja jetre ili upornih povećanja transaminaza u serumu više od pet puta od gornje granice normalnog raspona vrednosti, korist od nastavka terapije efavirenzom treba uporediti sa potencijalnim rizikom od znatne toksičnosti po jetru. Kod takvih pacijenata treba razmotriti ukidanje ili prekid terapije (videti odeljak Neželjena dejstva leka).


      Praćenje enzima jetre preporučuje se i kod pacijenata lečenih drugim lekovima koji se dovode u vezu sa toksičnošću po jetru. U slučaju konkomitantne antivirusne terapije za hepatitis B ili C potražiti i odgovarajuće informacije o tim lekovima.


      Bubrežna insuficijencija: farmakokinetika efavirenza nije proučavana kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom; međutim, manje od 1% doze efavirenza izlučuje se urinom u nepromenjenom obliku, pa bi uticaj oštećenja bubrega na eliminaciju efavirenza trebalo da bude minimalan (videti odeljak Doziranje i način primene). Nema iskustva sa pacijentima sa teškim oštećenjem jetre, pa se kod ove populacije preporučuje pažljivo praćenje bezbednosti.


      Stariji pacijenti: u kliničkim studijama je izvršena evaluacija nedovoljnog broja starijih pacijenata da bi se utvrdilo da li oni reaguju drugačije od mlađih pacijenata.


      Deca: evaluacija efavirenza nije izvršena kod dece mlađe od 3 godine ili kod dece koja imaju manje od 13 kg. Dakle, efavirenz ne treba davati deci mlađoj od 3 godine.


      Osip je prijavljen kod 26 od 57 dece (46%) lečene efavirenzom tokom perioda od 48 nedelja, a kod tri pacijenta je poprimio ozbiljan oblik. Može se razmotriti profilaksa odgovarajućim antihistaminicima pre uvođenja terapije efavirenzom kod dece.


      Laktoza: Ovaj lek ne treba da uzimaju pacijenti sa retkim naslednim problemima nepodnošljivosti galaktoze, deficitom Lapp laktaze ili malapsopcijom glukoze-galaktoze. Osobe sa ovim stanjima mogu uzeti oralni rastvor efavirenza koji ne sadrži laktozu.


      Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija


      Broj rešenja: 515-01-05735-13-001 od 29.04.2014. za lek Stocrin® , film tablete, 30 x 600 mg


      Efavirenz je in vivo induktor CYP3A4, CYP2B6 i UGT1A1. Druga jedinjenja koja su supstrati ovih enzima mogu imati smanjene koncentracije u plazmi kada se daju zajedno sa efavirenzom. Efavirenz može indukovati CYP2C19 i CYP2C9; međutim inhibicija je zabeležena in vitro i ukupan efekat istovremene primene sa substratima ovih enzima nije jasan (videti deo 5.2.Farmakokinetički podaci u Sažetku karakteristika leka.


      Izloženost efavirenzu može se povećati kada se on daje sa lekovima (npr. ritonavir) ili hranom (na primer sa sokom grejpfruta) koji inhibiraju CYP3A4 ili CYP2B6. Jedinjenja koja indukuju ove enzime mogu dovesti do smanjenih koncentracija efavirenza u plazmi.


      Pedijatrijska populacija


      Studije interakcija su sprovedene samo na odraslim pacijentima.


      Kontraindikacije pri istovremenoj primeni:

      Efavirenz se ne sme davati istovremeno sa terfenadinom, astemizolom, cisapridom, midazolamom, triazolamom, pimozidom, bepridilom ili alkaloidima ergota (na primer ergotamin, dihidroergotamin, ergonovin i metilergonovin) pošto inhibicija njihovog metabolizma može dovesti do ozbiljnih, po život opasnih događaja (videti poglavlje Kontraindikacije).


      Kantarion (Hypericum perforatum): istovremena primena efavirenza biljnih preparata kantariona (Hypericum perforatum) je kontraindikovana. Nivo efavirenza u plazmi može se smanjiti istovremenom primenom biljnih preparata kantariona (Hypericum perforatum). Ukoliko pacijent već uzima kantaron, prekinuti uzimanje kantariona, proveriti nivoe virusa i moguće nivoe efavirenza. Pri prestanku upotrebe biljnih preparata kantariona može doći do povišenja nivoa efavirenza i može biti potrebno podešavanje doze efavirenza. Induktivni efekat kantariona može da potraje najmanje 2 nedelje nakon prekida terapije (videti odeljak Kontraindikacije).


      Ostale interakcije

      Interakcije efavirenza i inhibitora proteaze, drugih antiretroviralnih agenasa i drugih ne- antiretroviralnih medicinskih proizvoda su prikazane u Tabeli 2 ispod (povećanje je prikazano kao “↑”, smanjenje kao “↓”, bez promene kao “↔”, a jednom na svakih 8 do 12 sati kao "q8h" ili "q12h"). Ako su poznati, nivoi pouzdanosti 90% ili 95% su prikazani u zagradama. Studije su sprovedene na

      zdravim dobrovoljcima, ako nije drugačije naglašeno. Studije interakcija su vršene samo na odraslim

      pacijentima.


      Tabela 2: Interakcije efavirenza i drugih medicinskih proizvoda kod odraslih


      Lekovi prema terapijskim

      oblastima (doze)

      Efekti na nivo leka

      Srednja procentualna promena u PIK,

      Cmax, Cmin sa nivoima pouzdanosti, ukoliko su poznatia

      (mehanizam)

      Preporuka u vezi istovremene

      primene sa efavirenzom

      ANTIINFEKTIVI

      Lekovi za lečenje HIV


      Broj rešenja: 515-01-05735-13-001 od 29.04.2014. za lek Stocrin® , film tablete, 30 x 600 mg


      infekcije

      Inhibitori proteaze (IP)

      Atazanavir/ritonavir/Efavirenz

      (400 mg jednom dnevno/100 mg jednom dnevno/600 mg jednom dnevno, uzeti sa hranom)

      Atazanavir (pm):

      PIK: ↔* (↓9 do ↑10) Cmax: ↑17%* (↑8 do ↑27) Cmin: ↓42%* (↓31 do ↓51)

      Istovremena primena efavirenza sa

      atazanavir/ritonavir kombinacijom nije preporučljiva. Ako je istovremena primena atazanavira sa NNRTI neophodna, povećanje doze i atazanavira i ritonavira

      na 400 mg i 200 mg, redom,

      u kombinaciji sa efavirenzom može biti razmotreno uz detaljniji klinički monitoring.

      Atazanavir/ritonavir/Efavirenz

      (400 mg jednom dnevno/200 mg

      jednom dnevno/600 mg jednom dnevno, uzeti sa hranom)

      Atazanavir (pm):

      PIK: ↔*/** (↓10 do ↑26)

      Cmax: ↔*/** (↓5 do ↑26) Cmin: ↑ 12%*/** (↓16 do ↑49) (CYP3A4 indukcija).

      * Pri poređenju sa atazanavirom 300 mg/ritonavirom 100 mg jednom dnevno uveče bez efavirenza. Ovo smanjenje

      Cmin atazanavira može imati

      negativan uticaj na atazanavir.

      ** bazirano na istorijskim poređenjima

      Darunavir/ritonavir/efavirenz

      (300 mg dva puta dnevno*/ 100 mg dva puta dnevno/ 600 mg jednom dnevno)

      *manje od preporučene doze, slični nalazi su očekivani sa preporučenim dozama

      Darunavir:

      PIK: ↓ 13%

      Cmin: ↓ 31%

      Cmax: ↓ 15% (indukcija CYP3A4) Efavirenz:

      PIK: ↑21%

      Cmin: ↑17% Cmax: ↑15%

      (inhibicija CYP3A4)

      Efavirenz u kombinaciji sa

      darunavirom/ritonavirom 800/100 mg jednom dnevno mogu dovesti do suboptimalnih Cmin darunavira. Ako se efavirenz primenjuje u kombinaciji sa darunavir/ritonavir 600/100 mg režim doziranje treba da bude dva puta dnevno. Ova kombinacija treba da se primenjuje uz oprez.

      Videti donji red o ritonaviru.

      Fosamprenavir/ritonavir/

      Efavirenz

      (700 mg dva puta dnevno/100 mg dva puta dnevno/600 mg jednom dnevno)

      Nema klinički značajne

      farmakokinetičke interakcije.

      Nije potrebno prilagođavanje doze

      za bilo koji od ovih medicinskih proizvoda.

      Takođe vidi ritonavir ispod.

      Fosamprenavir/Nelfinavir/

      Efavirenz

      Interakcije nisu proučavane.

      Nije potrebno prilagođavanje doze

      ni za jedan od ovih medicinskih proizvoda.

      Fosamprenavir/Sakvinavir/

      Efavirenz

      Interakcije nisu proučavane.

      Nije preporučljivo, jer se očekuje

      da izloženost prema oba IP bude

      značajno smanjena.


      Broj rešenja: 515-01-05735-13-001 od 29.04.2014. za lek Stocrin® , film tablete, 30 x 600 mg


      Indinavir/Efavirenz

      (800 mg q8h/200 mg jednom dnevno)

      Indinavir:

      PIK : ↓ 31% (↓ 8 do ↓ 47)

      Cmin : ↓ 40%

      Slično smanjenje izloženosti indinaviru je primećeno kada je

      indinavir 1000 mg q8h bio dat sa efavirenz 600 mg dnevno. (CYP3A4 indukcija) Efavirenz: Nema klinički značajne farmakokinetičke interakcije.

      Doke se ne ustanovi klinički značaj smanjene koncentracije indinavira, magnituda praćenih farmakokinetičkih interakcija se mora uzeti u obzir pri izboru terapije koja sadrži i

      efavirenz i indinavir.


      Nije potrebno prilagođavanje doze za efavirenz kada se daje sa indinavirom ili indinavir/ritonavir kombinacijom.


      Takođe vidi ritonavir ispod.

      Indinavir/ritonavir/Efavirenz

      (800 mg dva puta dnevno/100 mg dva puta dnevno/600 mg

      jednom dnevno)

      Indinavir:

      PIK: ↓ 25% (↓ 16 do ↓ 32)b Cmax: ↓ 17% (↓ 6 do ↓ 26)b

      Cmin: ↓ 50% (↓ 40 do ↓ 59)b Efavirenz:

      Nema klinički značajne farmakokinetičke interakcije. Geometrijska sredina Cmin za indinavir (0.33 mg/l) kada se daje sa ritonavirom i efavirenzom bila je veća nego

      istorijska sredina Cmin (0.15 mg/l) kada je indinavir dat sam 800 mg q8h. Kod pacijenata inficiranih HIV-1 (n = 6), farmakokinetika indinavira i efavirenza je generalno odgovarala podacima dobijenim od neinficiranih dobrovoljaca.

      Lopinavir/ritonavir meke capsule

      ili oralni rastvor/Efavirenz


      Lopinavir/ritonavir tablete/ Efavirenz


      (400/100 mg dva putadnevno/600 mg jednom dnevno)


      (500/125 mg dva puta dnevno/600 mg jednom dnevno)

      Suštinsko smanjenje izloženosti

      lopinaviru.


      Lopinavir koncentracije: ↓30- 40%


      Lopinavir koncentracije slično lopinavir/ritonavir kombinaciji 400/100 mg dva puta dnevno bez efavirenz-a

      Sa efavirenzom, povećanje

      koncentracije doze lopinavir/ritonavir mekih kapsula ili oralnog rastvora za 33% se

      treba razmotriti (4 kapsule/~6.5 ml dva puta dnevno umesto 3 kapsule/5 ml dva puta dnevno).

      Potreban je oprez s obzirom da ovo podešavanje doze može biti

      nedovoljno kod nekih pacijenata. Doza lopinavir/ritonavir tableta bi trebalo da se poveća na 500/125 mg dva outa dnevno kada se istovremeno primenjuje sa efavirenzom 600 mg jednom dnevno.

      Takođe vidi ritonavir ispod.


      Broj rešenja: 515-01-05735-13-001 od 29.04.2014. za lek Stocrin® , film tablete, 30 x 600 mg


      Nelfinavir/Efavirenz

      (750 mg q8h/600 mg jednom dnevno)

      Nelfinavir:

      PIK: ↑ 20% (↑ 8 do ↑ 34)

      Cmax: ↑ 21% (↑ 10 do ↑ 33) Ova kombinacija se uopšteno dobro podnosila.

      Nije potrebno podešavanje doze ni za jedan medicinski proizvod.

      Ritonavir/Efavirenz (500 mg dva

      Ritonavir:

      Kada se efavirenz primenjuje

      puta dnevno/600 mg jednom

      Jutarnji PIK: ↑ 18% (↑ 6 do ↑

      zajedno sa niskim dozama

      dnevno)

      33)

      ritonavira, potrebno je razmotriti

      Večernji PIK: ↔

      mogućnost povećanja incidence

      Jutranji Cmax: ↑ 24% (↑ 12 do

      neželjenih događaja povezanih sa

      ↑ 38)

      efavirenzom, usled mogućih

      Večernji Cmax: ↔

      farmakodinamičkih interakcija.

      Jutarnji Cmin: ↑ 42% (↑ 9 do ↑

      86)b

      Večernji Cmin: ↑ 24% (↑ 3 do ↑

      50)b

      Efavirenz:

      PIK: ↑ 21% (↑ 10 do ↑ 34)

      Cmax: ↑ 14% (↑ 4 do ↑ 26)

      Cmin: ↑ 25% (↑ 7 do ↑ 46)b

      (inhibicija oksidativnim

      metabolizmom posredovanim

      CYP-om)

      Kada se efavirenz davao sa

      ritonavirom 500 mg ili 600 mg

      dva puta dnevno, kombinacija

      se nije dobro podnosila (na

      primer javljali su se:

      vrtoglavica, mučnina,

      parestezija i povišeni enzimi

      jetre). Nije dostupna dovoljna

      količina podataka o

      podnošljivosti efavirenza sa

      niskim dozama ritonavira (100

      mg, jednom ili dva puta

      dnevno).

      Saquinavir/ritonavir/Efavirenz

      Interakcija nije proučavana.

      Nisu dostupni podaci da bi se

      napravila preporuka doze. Takođe

      vidi ritonavir iznad. Upotreba efavirenza u kombinaciji sa sakvinavirom kao jedinim inhibitorom protease nije preporučljiva.

      Antagonisti CCR5

      Maravirok/efavirenz

      (100 mg dva puta dnevno/600 mg jednom dnevno)

      Maravirok:

      PIK12:↓ 45% (↓38 do ↓51)

      Cmax: ↓ 51% (↓ 37 do ↓ 62)

      Nisu merene koncentracije

      efavirenza, ne očekuje se

      nikakav efekat.

      Pročitati Sažetak karakteristika

      leka za lekove koji sadrže maravirok.

      Inhibitor integracije provirusne DNK u DNK ćelije domaćina (“strand transfer”)


      Broj rešenja: 515-01-05735-13-001 od 29.04.2014. za lek Stocrin® , film tablete, 30 x 600 mg


      Raltegravir/efavirenz

      (400 mg pojedinačna doza/-)

      Raltegravir: PIK:↓ 36%

      C12: ↓ 21%

      Cmax: ↓ 36%

      (indukcija UGT1A1)

      Nije potrebno prilagođavanje doze za raltegravir.

      NRTI i NNRTI

      NRTI/Efavirenz

      Specifične studije interakcija

      nisu sprovođene sa efavirenzom i NRTI osim lamivudina, zidovudina, i tenofovir disoproksil fumarata. Klinički značajne interakcije se ne očekuju jer se NRTI metabolišu drugim metaboličkim putem u odnosu na efavirenz i ne očekuje se da se takmiče za iste metaboličke enzime i puteve eliminacije.

      Nije potrebno podešavanje doze ni

      za jedan medicinski proizvod.

      NNRTI/Efavirenz

      Interakcije nisu proučavane.

      Kako se upotreba dva NNRTI

      pokazala kao nedovoljno efikasna i bezbedna, istovremena primena efavirenza i drugih NNRTI se ne preporučuje.

      Lekovi za lečenje hepatitisa C

      Boceprevir/Efavirenz

      (800 mg tri puta dnevno/600 mg jednom dnevno)

      Boceprevir:

      PIK: ↔ 19%*

      Cmax: ↔8% Cmin: ↓44% Efavirenz: PIK: ↔ 20%

      Cmax: ↔11%

      (CYP3A4 indukcija – efekat na boceprevir)

      *0-8 sati

      Bez efekta (↔) je smanjenje procene srednjeg odnosa vrednosti za ≤ 20% ili povećanje procene srednjeg odnosa vrednosti za ≤ 25%.

      Plazma koncentracije boceprevira

      su smanjene kada se primenjuje zajedno sa efavirenzom. Klinički ishod ovog posmatranog smanjenja koncentracije boceprevira nije direktno procenjena.

      Telaprevir/Efavirenz

      (1125 mg q8h/600 mg jednom dnevno)

      Telaprevir (u odnosu na 750 mg

      svakih 8h ):

      PIK: ↓18% (↓8 do ↓27)

      Cmax: ↓14%(↓3 do ↓24) Cmin: ↓25%(↓14 do ↓34)% Efavirenz:

      PIK: ↓18% (↓10 do ↓26)

      Cmax: ↓24%(↓15 do ↓32) Cmin: ↓10%(↑1 do ↓19)% (indukcija CYP3A efavrienzom)

      Ukoliko se istovremeno

      primenjuju efavirenz i telaprevir, mora se koristiti doza telaprevira

      od 1125 mg na svakih 8 sati.

      Antibiotici


      Broj rešenja: 515-01-05735-13-001 od 29.04.2014. za lek Stocrin® , film tablete, 30 x 600 mg


      Azitromicin/Efavirenz (600 mg pojedinačna doza/400 mg jednom dnevno)

      Nema klinički značajne farmakokinetičke interakcije.

      Nije potrebno podešavanje doze ni za jedan medicinski proizvod.

      Klaritromicin/Efavirenz (500 mg

      q12h/400 mg jednom dnevno)

      Klaritromicin:

      PIK: ↓ 39% (↓ 30 do ↓ 46)

      Cmax: ↓ 26% (↓ 15 do ↓ 35)

      Klaritromicin 14- hidroksimetabolit:

      PIK: ↑ 34% (↑ 18 do ↑ 53)

      Cmax: ↑ 49% (↑ 32 do ↑ 69) Efavirenz:

      PIK: ↔

      Cmax: ↑ 11% (↑ 3 do ↑ 19) (CYP3A4 indukcija)

      Osip se javio kod 46 %

      neinficiranih dobrovoljaca koji su primali efavirenz i klaritromicin.

      Klinički značaj promena u plazma

      nivoima klaritromicina nije poznat.

      Alternativa klaritromicinu (npr.

      azitromicin) se može razmotriti. Nije potrebno podešavanje doze za efavirenz.


      Ostali makrolidni antibiotici (npr. eritriomicin)/Efavirenz


      Interakcije nisu proučavane.


      Nisu dostupni podaci da bi se napravila preporuka doze.

      Antimikobakterici (tuberkulostatici)

      Rifabutin/Efavirenz (300 mg

      jednom dnevno/600 mg jednom dnevno)

      Rifabutin:

      PIK: ↓ 38% (↓ 28 do ↓ 47)

      Cmax: ↓ 32% (↓ 15 do ↓ 46)

      Cmin: ↓ 45% (↓ 31 do ↓ 56) Efavirenz:

      PIK: ↔

      Cmax: ↔

      Cmin: ↓ 12% (↓ 24 do ↑ 1) (CYP3A4 indukcija)

      Kada se primenjuje istovremeno sa

      efavirenzom potrebno je povećati dnevnu dozu rifabutina za 50 %. Razmotriti udvostručavanje doze rifabutina u režimima gde se rifabutin daje 2 do 3 puta nedeljno u kombinaciji sa efavirenzom. Klinički efekat ovog prilagođavanja doze nije adekvatno procenjen. Kod prilagođavanja doze mora se uzeti u obzir podnošljivost i virološki odgovor kod svakog pacijenta

      pojedinačno (videti deo 5.2).

      Rifampicin/Efavirenz (600 mg

      jednom dnevno/600 mg jednom dnevno)

      Efavirenz:

      PIK: ↓ 26% (↓ 15 do ↓ 36)

      Cmax: ↓ 20% (↓ 11 do ↓ 28)

      Cmin: ↓ 32% (↓ 15 do ↓ 46) (CYP3A4 and CYP2B6

      indukcija)

      Kada se uzima sa rifampicinom

      kod pacijenata koji imaju telesnu masu 50 kg ili veću, povećanje dnevne doze efavirenza na 800 mg može da dovede do izloženosti sličnoj dnevnoj dozi od 600 mg, kada se uzima bez rifampicina. Klinički efekat ovog podešavanja doze nije adekvatno procenjeno. Individualnu podnošljivost i virološki odgovor bi trebalo razmotriti prilikom podešavanja doze (videti deo 5.2). Nije potrebno prilagođavanje doze za rifampicin.

      Antimikotici

      Broj rešenja: 515-01-05735-13-001 od 29.04.2014. za lek Stocrin® , film tablete, 30 x 600 mg


      Itrakonazol/Efavirenz (200 mg q12h/600 mg jednom dnevno)

      Itrakonazol:

      PIK: ↓ 39% (↓ 21 do ↓ 53)

      Cmax: ↓ 37% (↓ 20 do ↓ 51)

      Cmin: ↓ 44% (↓ 27 do ↓ 58) (smanjenje koncentracija itrakonazola: CYP3A4 indukcija) Hidroksiitrakonazol:

      PIK: ↓ 37% (↓ 14 do ↓ 55)

      Cmax: ↓ 35% (↓ 12 do ↓ 52)

      Cmin: ↓ 43% (↓ 18 do ↓ 60) Efavirenz:

      Bez značajne farmakokinetičke

      promene.

      S obzirom da se ne mogu dati nikakve preporuke za dozu itrakonazola, treba razmotriti alternativni antimikotički tretman.

      Posakonazol/efavirenz

      --/400 mg jednom dnevno

      Posakonazol:

      AUC:↓ 50%

      Cmax: ↓ 45% (indukcija UDP-G)

      Treba izbegavati istovremenu

      primenu posakonazola i efavirenza, osim u slučajevima kada je korist terapije za pacijenta veća od njenog rizika.

      Vorikonazol/Efavirenz

      (200 mg dva puta dnevno/400 mg jednom dnevno)


      Vorikonazol/Efavirenz

      (400 mg dva puta dnevno/300 mg jednom dnevno)

      Vorikonazol:

      PIK: ↓ 77%

      Cmax: ↓ 61%

      Efavirenz: PIK: ↑ 44%

      Cmax: ↑ 38%


      Vorikonazol:

      PIK: ↓ 7% (↓ 23 do ↑ 13)* Cmax: ↑ 23% (↓ 1 do ↑ 53)* Efavirenz:

      PIK: ↑ 17% (↑ 6 do ↑ 29)**

      Cmax: ↔**

      *u poređenju sa 200 mg dva

      puta dnevno sam

      ** u poređenju sa 600 mg jednom dnevno sam (kompetitivna inhibicija oksidativnog metabolizma)

      Kada se efavirenz istovremeno

      primenjuje sa vorikonazolom, doza održavanja vorikonazola se mora povećati na 400 mg dva puta dnevno, a doza efavirenz-a se mora smanjiti za 50%, t.j., na 300 mg jednom dnevno.

      Kada se terapija vorikonazolom

      prekine, inicijalna doza efavirenz se mora vratiti.

      Flukonazol/Efavirenz

      (200 mg jednom dnevno/400 mg jednom dnevno)

      Bez klinički značajne

      farmakokinetičke interakcije.

      Nije potrebno podešavanje doze ni

      za jedan medicinski proizvod.

      Ketokonazol i ostali antimikotici

      - derivati imidazola


      Interakcija nije proučavana.

      Nisu dostupni podaci da bi se

      napravila preporuka doze.


      ANTIMALARICI

      Artemeter/lumefantrin/


      Efavirenz(20/120 mg tableta, 6 doza od po 4 tablete svaka tri

      Artemeter:

      PIK: ↓ 51%

      Cmax: ↓ 21%

      Kod istovremene primene

      efavirenza i artemeter/ lumefantrin tableta, potreban je oprez jer

      snižene koncentracije artemetera,

      Broj rešenja: 515-01-05735-13-001 od 29.04.2014. za lek Stocrin® , film tablete, 30 x 600 mg


      dana/600 mg jednom dnevno)

      Dihidroartemisinin:

      dihidroartemisinina ili

      lumefantrina mogu dovesti do

      PIK: ↓ 46 %

      smanjene antimalarijske

      Cmax: ↓ 38%

      efiksanosti ovih lekova.

      Lumefantrin:

      PIK: ↓ 21%

      Cmax: ↔

      Efavirenz

      PIK: ↓ 17%

      Cmax: ↔

      (CYP3A4 indukcija)


      Atovakon i progvanil hidrohlorid/ Efavirenz (250/100 mg pojedinična doza/600 mg jednom dnevno)

      Atovakon:

      PIK: ↓ 75% (↓ 62 do ↓ 84)

      Cmax: ↓ 44% (↓ 20 do ↓ 61)


      Progvanil:

      PIK: ↓ 43% (↓ 7 do ↓ 65)

      Cmax: ↔


      Istovremena primena atovakona/progvanila sa efavirenzom treba da se izbegne kad god je to moguće.

      ANTACIDI

      Aluminijum hidroksid-

      magnezijum hidroksid-simetikon

      antacid/Efavirenz (30 mL pojedinačna doza/400 mg pojedinačna doza)

      Famotidin/Efavirenz

      (40 mg pojedinačna doza/400 mg pojedinačna doza)

      Ni aluminijum/magnezijum

      hidroksid antacidi i famotidin ne utiču na resorpciju

      efavirenza.

      Istovremena primena efavirenza sa

      medicinskim proizvodima koji menjaju želudačni pH ne bi trebalo

      da utiče na resorpciju efavirenza.

      ANKSIOLITICI

      Lorazepam/Efavirenz

      (2 mg pojedinačna doza/600 mg jednom dnevno)

      Lorazepam:

      PIK: ↑ 7% (↑ 1 do ↑ 14)

      Cmax: ↑ 16% (↑ 2 do ↑ 32)

      Ove promene se ne smatraju klinički značajnim.

      Nije potrebno podešavanje doze ni

      za jedan medicinski proizvod.

      ANTIKOAGULANSI

      Varfarin/efavirenz

      Acenokumarol/efavirenz

      Interakcije nisu ispitivane.

      Moguće je da efavirenz može da poveća ili smanji koncentracije u plazmi i efekte varfarina ili acenokumarola.

      Može da bude potrebno da se

      prilagodi doza varfarina ili acenokumarola.

      ANTIKONVULZIVI


      Broj rešenja: 515-01-05735-13-001 od 29.04.2014. za lek Stocrin® , film tablete, 30 x 600 mg


      Karbamazepin/Efavirenz

      (400 mg jednom dnevno/600 mg jednom dnevno)

      Karbamazepin:

      PIK: ↓ 27% (↓ 20 do ↓ 33)

      Cmax: ↓ 20% (↓ 15 do ↓ 24)

      Cmin: ↓ 35% (↓ 24 do ↓ 44) Efavirenz:

      PIK: ↓ 36% (↓ 32 do ↓ 40)

      Cmax: ↓ 21% (↓ 15 do ↓ 26)

      Cmin: ↓ 47% (↓ 41 do ↓ 53) (smanjenje koncentracija karbamazepina: CYP3A4 indukcija; smanjenje koncentracija efavirenza: CYP3A4 i

      CYP2B6 indukcija)

      PIK, Cmax and Cmin u stanju ravnoteže aktivnog metabolita karbamazepin epoksida su

      ostali nepromenjeniIstovremena primena visokih doza bilo efavirenz-a ili

      karbamazepina nije proučavana.

      Ne može se dati dozna preporuka. Može se razmotriti alternativni antikonvulziv.

      Potrebno je periodično pratiti plazma nivoe karbamazepina.

      Fenitoin, fenobarbiton i ostali

      antikonvulzivi koji su substrati

      CYP450 izoenzima

      Interakcije nisu proučavane.

      Postoji potencijal za smanjenje

      ili povećanje plazma koncentracija fenitoina, fenobarbitona i ostalih antikonvulziva koji su substrati CYP450 izoenzima a pri istovremenoj primeni sa efavirenzom.

      Kada se efavirenz istovremeno

      primenjuje sa antikonvulzivima

      koji su substrati CYP450 izoenzima, mora se sprovoditi periodični monitoring antikonvulziva.

      Valproinska kiselina/efavirenz

      (250 mg dva puta dnevno /600

      mg jednom dnevno)

      Nema klinički značajnog efekta

      na farmakokinetiku efavirenza.

      Ograničeni podaci ukazuju na to da nema klinički značajnog efekta na farmakokinetiku valproinske kiseline.

      Nije potrebno prilagođavanje doze

      za efavirenz. Pacijente treba pratiti

      zbog kontrole epileptičkih napada.

      Vigabatrin/Efavirenz

      Gabapentin/Efavirenz

      Interakcije nisu proučavane.

      Klinički značajne interakcije se ne očekuju jer vigabatrin i gabapentin se posebno eliminišu nepromenjeni u urinu

      i ne takmiče se za iste metaboličke enzime i puteve eliminacije kao efavirenz.

      Nije potrebno podešavanje doze ni

      za jedan medicinski proizvod.

      ANTIDEPRESIVI

      Selektivni Inhibitori Ponovnog Preuzimanja Serotonina (SSRI)


      Broj rešenja: 515-01-05735-13-001 od 29.04.2014. za lek Stocrin® , film tablete, 30 x 600 mg


      Sertralin/Efavirenz

      (50 mg jednom dnevno/600 mg jednom dnevno)

      Sertralin:

      PIK: ↓ 39% (↓ 27 do ↓ 50)

      Cmax: ↓ 29% (↓ 15 do ↓ 40)

      Cmin: ↓ 46% (↓ 31 do ↓ 58) Efavirenz:

      PIK: ↔

      Cmax: ↑ 11% (↑ 6 do ↑ 16)

      Cmin: ↔

      (CYP3A4 indukcija)

      Povećanje doze sertralina treba da bude vođeno kliničkim odgovorom.

      Nije potrebno podešavanje doze za efavirenz.

      Paroksetin/Efavirenz

      (20 mg jednom dnevno/600 mg

      jednom dnevno)

      Bez klinički značajne

      farmakokinetičke interakcije.

      Nije potrebno podešavanje doze ni

      za jedan medicinski proizvod.

      Fluoksetin/Efavirenz

      Interakcije nisu proučavane.

      Pošto fluoksetin deli sličan metabolički put sa paroksetinom, t.j. ima jak CYP2D6 inhibitorni efekat, slično odsustvo

      interakcije se očekuje i za fluoksetin.

      Nije potrebno podešavanje doze ni

      za jedan medicinski proizvod.

      Inhibitori preuzimanja adrenalina i dopamina

      Bupropion/Efavirenz

      [150 mg pojedinačna doza (produženo oslobađanje)/ 600 mg jednom dnevno]

      Bupropion:

      PIK: ↓ 55% (↓ 48 do ↓ 62)

      Cmax: ↓ 34% (↓ 21 do ↓ 47) Hidroksibupropion:

      PIK: ↔

      Cmax: ↑ 50% (↑ 20 do ↑ 80) (indukcija CYP2B6)

      Povećanje doze bupropiona treba

      da bude u skladu sa kliničkim odgovorom, ali maksimalna prepoučena doza bupropiona ne treba da se prekoračuje. Nije potrebno podešavanje doze za efavirenz.

      ANTIHISTAMINICI

      Cetirizin/Efavirenz

      (10 mg pojedinačna doza/600 mg jednom dnevno)

      Cetirizin:

      PIK: ↔

      Cmax: ↓ 24% (↓ 18 do ↓ 30) Ove promene se ne smatraju klinički značajnim. Efavirenz:

      Bez klinički značajne

      farmakokinetičke interakcije.

      Nije potrebno podešavanje doze ni

      za jedan medicinski proizvod.

      KARDIOVASKULARNI AGENSI

      Blokatori Kalcijumovih Kanala


      Broj rešenja: 515-01-05735-13-001 od 29.04.2014. za lek Stocrin® , film tablete, 30 x 600 mg


      Diltiazem/Efavirenz

      (240 mg jednom dnevno/600 mg jednom dnevno)

      Diltiazem:

      PIK: ↓ 69% (↓ 55 do ↓ 79)

      Cmax: ↓ 60% (↓ 50 do ↓ 68)

      Cmin: ↓ 63% (↓ 44 do ↓ 75) Dezacetil diltiazem:

      PIK: ↓ 75% (↓ 59 do ↓ 84)

      Cmax: ↓ 64% (↓ 57 do ↓ 69)

      Cmin: ↓ 62% (↓ 44 do ↓ 75) N-monodesmethil diltiazem: PIK: ↓ 37% (↓ 17 do ↓ 52)

      Cmax: ↓ 28% (↓ 7 do ↓ 44)

      Cmin: ↓ 37% (↓ 17 do ↓ 52) Efavirenz:

      PIK: ↑ 11% (↑ 5 do ↑ 18)

      Cmax: ↑ 16% (↑ 6 do ↑ 26)

      Cmin: ↑ 13% (↑ 1 do ↑ 26) (CYP3A4 indukcija) Povećanje farmakokinetičkih parametara efavirenza se ne smatra klinički značajnim.

      Podešavanje doze diltiazema treba da bude vođeno kliničkim odgovorom (videti SPC diltiazema). Nije potrebno podešavanje doze ni za jedan medicinski proizvod.

      Verapamil, Felodipin, Nifedipin

      i Nikardipin

      Interakcije nisu proučavane.

      Kada se efavirenz istovremeno primenjuje sa blokatorima kalcijumovih kanala koji su substrat CYP3A4 enzima, može doći do smanjenja plazma koncentracije blokatora kalcijumovih kanala.

      Podešavanje doze blokatora

      kalcijumovih kanala treba da bude vođeno kliničkim odgovorom (videti SPC blokatora kalcijumovih kanala).

      LEKOVI ZA SMANJENJE KONCENTRACIJE LIPIDA

      Inhibitori HMG Co-A Reduktaze

      Atorvastatin/Efavirenz

      (10 mg jednom dnevno/600 mg jednom dnevno)

      Atorvastatin:

      PIK: ↓ 43% (↓ 34 do ↓ 50)

      Cmax: ↓ 12% (↓ 1 do ↓ 26) 2-hidroksi atorvastatin: PIK: ↓ 35% (↓ 13 do ↓ 40)

      Cmax: ↓ 13% (↓ 0 do ↓ 23)

      4- hidroksi atorvastatin:

      PIK: ↓ 4% (↓ 0 do ↓ 31)

      Cmax: ↓ 47% (↓ 9 do ↓ 51) Ukupni aktivni inhibitori HMG Co-A reduktaze:

      PIK: ↓ 34% (↓ 21 do ↓ 41)

      Cmax: ↓ 20% (↓ 2 do ↓ 26)

      Nivo holesterola treba povremeno

      pratiti. Podešavanje doze atorvastatina može biti potrebno (videti SPC atorvastatina). Nije potrebno podešavanje doze za efavirenz.


      Broj rešenja: 515-01-05735-13-001 od 29.04.2014. za lek Stocrin® , film tablete, 30 x 600 mg


      Pravastatin/Efavirenz

      (40 mg jednom dnevno/600 mg jednom dnevno)

      Pravastatin:

      PIK: ↓ 40% (↓ 26 do ↓ 57)

      Cmax: ↓ 18% (↓ 59 do ↑ 12)

      Nivo holesterola treba povremeno pratiti. Podešavanje doze pravastatina može biti potrebno (videti SPC pravastatina). Nije potrebno podešavanje doze za efavirenz.

      Simvastatin/Efavirenz

      (40 mg jednom dnevno/600 mg jednom dnevno)

      Simvastatin:

      PIK: ↓ 69% (↓ 62 do ↓ 73)

      Cmax: ↓ 76% (↓ 63 do ↓ 79) Simvastatin kiselina:

      PIK: ↓ 58% (↓ 39 do ↓ 68)

      Cmax: ↓ 51% (↓ 32 do ↓ 58) Ukupni aktivni inhibitori HMG Co-A reduktaze:

      PIK: ↓ 60% (↓ 52 do ↓ 68)

      Cmax: ↓ 62% (↓ 55 do ↓ 78) (CYP3A4 indukcija) Istovremena primena efavirenza sa atorvastatinom,

      pravastatinom, ili simvastatinom nije uticala na PIK ili Cmax vrednosti efavirenza.

      Nivo holesterola treba povremeno

      pratiti. Podešavanje doze simvastatina može biti potrebno (videti SPC simvastatina). Nije potrebno podešavanje doze za

      efavirenz.

      Rosuvastatin/efavirenz

      Interakcije nisu ispitivane. Ne

      očekuju se interakcije sa efavirenzom pošto se rozuvastatin uglavnom eliminiše u nepromenjenom

      obliku u fecesu.

      Nije potrebno prilagođavanje doze

      ni za jedan od ovih lekova.

      HORMONSKI KONTRACEPTIVI

      Oralni:

      Etinilestradiol+norgestimat/ efavirenz

      (0,035 mg+0,25 mg jednom dnevno/600 mg jednom dnevno)

      Etinilestradiol:

      PIK: ↔

      Cmax: ↔

      Cmin: ↓8% (↑ 14 do ↓ 25)

      Norelgestromin (aktivni metabolit):

      PIK:↓ 64% (↓62 do ↓67)

      Cmax: ↓ 46% (↓ 39 do ↓ 52)

      Cmin: ↓ 82% (↓ 79 do ↓ 85)

      Levonorgestrel (aktivni

      metabolit):

      PIK:↓ 83% (↓79 do ↓87)

      Cmax: ↓ 80% (↓ 77 do ↓ 83)

      Cmin: ↓ 86% (↓ 80 do ↓ 90)

      (indukcija metabolizma)

      Efavirenz: nema klinički značajnih interakcija. Klinički značaj ovih efekata nije poznat.

      Pouzdan metod fizičke barijere

      kao kontracepcije se mora koristiti kao dodatak oralnim

      kontraceptivima (videti deo 4.6).


      Broj rešenja: 515-01-05735-13-001 od 29.04.2014. za lek Stocrin® , film tablete, 30 x 600 mg


      Injekcija: Depo- medroksiprogesteron acetat (DMPA)/efavirenz

      (150 mg IM pojedinačna doza DMPA)

      U jednom tro-mesečnom ispitivanju interakcija između lekova nisu uočene nikakve značajne razlike u farmakokinetičkim parametrima MPA između ispitanika koji su primali antiretrovirusnu terapiju koja je uključivala efavirenz i ispitanika koji nisu primali

      antiretrovirusnu terapiju. I drugi

      istraživači su dobili slične rezultate, mada su koncentracije

      MPA u plazmi više varirale u drugoj studiji. U obe studije, koncentracije progesterona u plazmi kod ispitanika koji su primali efavirenz i DMPA bile su na niskom nivou što je konzistentno sa supresijom ovulacije.

      Zbog toga što su na raspolaganju ograničene informacije, pored hormonskih kontraceptiva, mora da se koristi i pouzdani metod barijerne kontracepcije (videti deo 4.6).

      Implantat: Etonogestrel/efavirenz

      Interakcije nisu ispitivane.

      Može da se očekuje smanjena

      izloženost etonogestrelu (indukcija CYP3A4). U postmarketinškom praćenju zabeleženi su povremeni slučajevi neuspeha kontracepcije etonogestrelom kod pacijenata koji su bili izloženi efavirenzu.

      Pored hormonskih kontraceptiva

      mora da se koristi i pouzdani

      metod barijerne kontracepcije (videti deo 4.6).

      IMUNOSUPRESIVI

      Imunosupresivi koji se

      metabolišu preko CYP3A4 (npr. ciklosporin, takrolimus, sirolimus)/Efavirenz

      Interakcije nisu proučavane.

      Može se očekivati smanjena izloženost imunosupresivima (CYP3A4 indukcija).

      Za ove imunosupresive se ne smatra da mogu uticati na izloženost efavirenzu.

      Može biti potrebno podešavanje

      doze imunosupresiva.

      Detaljan monitoring koncentracije imunosupresiva u poslednje 2 nedelje (do postizanja stabilnih koncentracija) se preporučuje pri počinjanju ili prestanku terapije efavirenzom.

      OPIOIDI

      Metadon/Efavirenz

      (stabilno održavanje, 35-100 mg jednom dnevno/600 mg jednom dnevno)

      Metadon:

      PIK: ↓ 52% (↓ 33 do ↓ 66)

      Cmax: ↓ 45% (↓ 25 do ↓ 59) (CYP3A4 indukcija)

      U studiji sa pacijentima

      inficiranim HIV koji su intravenski koristili droge, istovremena primena efavirenza sa metadonom je rezultirala smanjenim plazma nivoima metadona i znacima povlačenja

      Pacijente treba pratiti na znake

      povlačenja i povećati njihove doze metadona prema potrebi da bi se ublažili simptomi povlačenja.


      Broj rešenja: 515-01-05735-13-001 od 29.04.2014. za lek Stocrin® , film tablete, 30 x 600 mg


      opijata. Doza metadona je povećana za 22% da bi se ublažili simptomi povlačenja.

      Buprenorfin/nalokson/efavirenz

      Buprenorfin:

      AUC:↓ 50%

      Norbuprenorfin: AUC:↓ 71%

      Efavirenz:

      Nema klinički značajnih farmakokinetičkih interakcija.

      Uprkos smanjenju izloženosti

      buprenorfinu, ni kod jednog pacijenta nisu uočeni simptomi apstinencije. Prilikom istovremene primene možda nije potrebno da se prilagođavaju doze buprenorfina ili efavirenza.

      a 90% intervali pouzdanosti, ako nije drugačije naglašeno.

      b 95% intervali pouzdanosti.


      Pedijatrijska populacija

      Studije interakcija rađene su samo na odraslim osobama.


      Primena u periodu trudnoće i dojenja


      Žene u reproduktivnom periodu: videti u daljem tekstu i delu Pretklinički podaci o bezbednosti leka u Sažetku karakteristika leka. Efavirenz ne treba koristiti u toku trudnoće osim ako nema drugih odgovarajućih terapijskih rešenja. Pre započinjanja terapije efavirenzom, žene u reproduktivnom periodu treba da urade test na trudnoću.


      Kontracepcija kod muškaraca i žena: Uvek treba koristiti mehanička kontracepcijska sredstva u kombinaciji sa drugim metodama kontracepcije (na primer sa oralnim ili drugim hormonskim kontraceptivima, videti odeljak Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija). Zbog dugog poluvremena eliminacije efavirenza, preporučuje se primena adekvatnih mera kontracepcije 12 nedelja po obustavi terapije efavirenzom.


      Primena u trudnoći: od jula 2010. godine, Registar trudnica koje su uzimale antiretrovirusne lekove (APR) je dobio prospektivne izveštaje o 718 trudnoća kod kojih su trudnice, tokom prvog trimestra trudnoće, bile izložene terapijskom režimu koji je uključivao efavirenz, a ove trudnoće su rezultirale sa 604 živorođena deteta. Kod jednog deteta zabeležen je defekt neuralne cevi, a učestalost i vrsta

      drugih defekata na rođenju bili su slični kao i kod dece čije majke nisu uzimale terapijski režim koji je uključivao efavirenz, kao i kod dece u kontrolnoj grupi u kojoj su bile HIV-negativne trudnice. Incidenca defekta neuralne cevi u opštoj populaciji je 0,5 do 1 slučaj na 1.000 živorođene dece. Sveukupno je bilo šest retrospektivnih izveštaja u kojima su nalazi bili konzistentni sa defektom neuralne cevi, uključujući meningomijelokelu, a svi su zabeleženi kod majki koje su, tokom prvog trimestra trudnoće, bile izložene terapijskom režimu koji je uključivao efavirenz. Uzročno-posledična povezanost ovih događaja sa primenom efavirenza nije utvrđena, a denominator je nepoznat. Budući da se defekti neuralne cevi dešavaju u vremenu od prve 4 nedelje razvoja fetusa (posle toga se neuralne cevi zatvaraju), ovaj mogući rizik bi se odnosio na trudnice koje su izložene efavirenzu tokom prvog trimestra trudnoće.

      Broj rešenja: 515-01-05735-13-001 od 29.04.2014. za lek Stocrin® , film tablete, 30 x 600 mg


      Kod majmuna koji su primali efavirenz uočene su malformacije fetusa (videti odeljak Pretklinički podaci o bezbednosti leka u Sažetku karakteristika leka).


      Laktacija: efavirenz se izlučuje u majčinom mleku kod ljudi. Nema dovoljno podataka o uticaju efavirenza na novorođenčad/odojčad. Ne može da se isključi rizik za odojče. Tokom terapije lekom STOCRIN treba prekinuti dojenje. Preporučuje se da žene inficirane HIV-om ni u kom slučaju ne doje kako bi se izbeglo prenošenje HIV-a.


      Fertilitet: Uticaj efavirenza na fertilitet kod mužjaka i ženki pacova ispitivan je samo kada je lek primenjivan u dozama kojima se postizala sistemska izloženost leku jednaka onoj ili ispod one koja se postiže kod ljudi kada se efavirenz primenjuje u preporučenim dozama. U ovim studijama efavirenz nije imao negativan uticaj na parenje ili fertilitet mužjaka ili ženki pacova (u dozama do 100 mg/kg/dva puta dnevno) i nije uticao na spermu ili potomstvo lečenih mužjaka pacova (u dozama do 200 mg/kg/dva puta dnevno). Reproduktivna performansa potomstva ženki pacova koje su primale efavirenz nije bila oštećena.

      Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama


      Efavirenz može izazvati nesvesticu, lošu koncentraciju i/ili pospanost. Pacijentima treba reći da izbegavaju potencijalno opasne zadatke kao što je upravljanje motornim vozilom ili rukovanje mašinama ukoliko primete ove simptome.


      Neželjena dejstva


      1. Sažetak bezbednosnog profila


Efavirenz je ispitivan kod više od 9.000 pacijenata. Najčešće prijavljivana terapijsko zavisna neželjena dejstva najmanje umerenog intenziteta u podgrupi od 1.008 pacijenata koji su dobijali 600 mg efavirenza dnevno u kombinaciji sa PI i/ili NRTI u kontrolisanim kliničkim studijama kod najmanje 5% pacijenata bila su osip (11,6%), nesvestica (8,5%), mučnina (8,0%), glavobolja (5,7%) i umor (5,5%). Najuočljivija neželjena dejstva koja se dovode u vezu sa efavirenzom jesu osip i simptomi koji se javljaju u nervnom sistemu. Simptomi nervnog sistema obično se javljaju ubrzo nakon započinjanja terapije, i uglavnom nestaju nakon prve 2 do 4 nedelje terapije. Ozbiljne reakcije na koži, poput Stivens-Johnson-ovog sindroma ili erythema multiforme, psihijatrijske neželjene reakcije, uključujući tešku depresiju, smrt samoubistvom i psihotično ponašanje, i epileptični napadi, su zabeleženi kod pacijenata koji su primali efavirenz.Davanjem STOCRIN-a sa hranom može se povećati izloženost efavirenzu i to može da dovede do povećanja učestalosti neželjenih dejstava (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).


Profil dugoročne bezbednosti režima koji sadrže efavirenz ocenjen je u kontrolisanom ispitivanju (006) u kojem su pacijenti dobijali efavirenz+zidovudin+lamivudin (n=412, prosečno trajanje 180 nedelja), efavirenz+indinavir (n=415, prosečno trajanje 102 nedelje) ili indinavir+zidovudin+lamivudin (n=401, prosečno trajanje 76 nedelja). Dugotrajna primena efavirenza u ovoj studiji nije se dovodila u vezu sa novim pitanjima bezbednosti.


b. Tabelarni prikaz neželjenih reakcija


Broj rešenja: 515-01-05735-13-001 od 29.04.2014. za lek Stocrin® , film tablete, 30 x 600 mg




neželjena dejstva. U kontrolisanim ispitivanjima učestalost specifičnih ozbiljnih psihijatrijskih reakcija je:


režim sa efavirenzom (n=1008)

kontrolni režim (n=635)


Izgleda da su pacijenti sa psihijatrijskim poremećajima u anamnezi izloženi većem riziku da razviju ove teške psihijatrijske neželjene reakcije, a učestalost svake gorepomenute reakcije je u rasponu od 0,3% kod maničnih reakcija do 2,0% i kod teške depresije i kod suicidalne ideacije. Postmarketinški su prijavljeni slučajevi smrti usled samoubistva, deluzije i ponašanja nalik psihozi.


Simptomi koji se javljaju u nervnom sistemu: često prijavljivana neželjena dejstva u kliničkim kontrolisanim ispitivanjima kod pacijenata koji su dobijali 600 mg efavirenza sa drugim antiretrovirusnim lekovima obuhvatala su, ali nisu bila ograničena samo na: nesvesticu, nesanicu, pospanost, lošu koncentraciju i atipične snove. Simptome koji se javljaju u nervnom sistemu umerenog do jakog intenziteta primetilo je 19% (ozbiljne 2%) pacijenata u poređenju sa 9,0% (ozbiljne 1%) pacijenata koji su bili na kontrolnom režimu. U kliničkim ispitivanjima je 2% pacijenata lečenih sa 600 mg efavirenza prekinulo terapiju zbog simptoma koji se javljaju u nervnom sistemu.


Simptomi koji se javljaju u nervnom sistemu obično počinju tokom prvih dan-dva od uvođenja terapije i obično se povlače nakon prve 2 do 4 nedelje. Reprezentativni simptom koji se javlja u nervnom sistemu u studiji na neinficiranim dobrovoljcima imao je srednje vreme do pojave od 1 sata nakon doze i srednje trajanje od 3 sata. Simptomi koji se javljaju u nervnom sistemu mogu se češće javiti kada se efavirenz uzima uz obroke, verovatno usled povišenog nivoa efavirenza u plazmi (videti odeljak 5.2). Izgleda da se podnošljivost ovih simptoma poboljšava uzimanjem doze pred spavanje i to se može preporučiti u toku prvih nedelja terapije i pacijentima koji i dalje imaju ove simptome (videti poglavlje Doziranje i način primene leka). Pokazalo se da nema koristi od smanjenja doze ili deljenja dnevne doze.


Analiza dugoročnih podataka pokazala je da su incidence novih simptoma koji se javljaju u nervnom sistemu među pacijentima lečenim efavirenzom nakon 24 nedelje terapije slične incidencama u kontrolnom kraku.


Insuficijencija jetre: Nekoliko postmarketinških prijava o insuficijenciji jetre, uključujući slučajeve kod pacijenata bez bolesti jetre u anamnezi ili bez prisustva drugih identifikovanih faktora rizika, pokazale su da je bolest imala fulminantan tok, i, u nekim slučajevima napredovala do potrebe za transplantacijom ili do smrtnog ishoda.


Sindrom imune reaktivacije: kod pacijenata inficiranih HIV-om sa teškom imunodeficijencijom u vreme uvođenja kombinovane antiretrovirusne terapije (CART) može se javiti inflamatorna reakcija na asimptomatske ili rezidualne opotrunističke patogene. Prijavljeni su i autoimuni poremećaji (kao npr.


Broj rešenja: 515-01-05735-13-001 od 29.04.2014. za lek Stocrin® , film tablete, 30 x 600 mg


Gravesova bolest); međutim, prijavljeno vreme do pojave je različito i ti se događaji mogu javiti više meseci nakon uvođenja terapije (videti poglavlje Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).


Lipodistrofija i metaboličke abnormalnosti: kombinovana antiretrovirusna terapija dovodi se u vezu sa redistribucijom naslaga sala na telu (lipodistrofija) kod pacijenata sa HIV-om uključujući i gubitak perifernih i potkožnih naslaga sala na licu, povećanja intraabdominalnih i visceralnih naslaga sala, hipertrofiju grudi i akumulaciju dorzocervikalnih naslaga sala (grba).


Kombinovana antiretrovirusna terapija dovodi se u vezu sa metaboličkim abnormalnostima kao što su hipertrigliceridemija, hiperholesterolemija, insulinska rezistencija, hiperglikemija i hiperlaktatemija (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).


Osteonekroza: prijavljeni su slučajevi osteonekroze, naročito kod pacijenata sa generalno priznatim faktorima rizika, uznapredovalim HIV oboljenjem ili dugotrajnom izloženošću kombinovanoj antiretrovirusnoj terapiji (CART). Učestalost osteonekroze nije poznata (videti poglavlje Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).


Odstupanja laboratorijskih testova:


Enzimi jetre: kod 3% pacijenata od 1.008 pacijenata lečenih sa 600 mg efavirenza (5-8% nakon dugotrajne terapije u studiji 006) primećena su povišenja aspartat aminotransferaze (AST) i alanin aminotransferaze (ALT) više od pet puta iznad gornje granice normalnog raspona vrednosti (ULN). Slična povišenja su primećena kod pacijenata lečenih kontrolnim režimima (5% nakon dugotrajne terapije). Povišenje gama-glutamiltransferaze (GGT) više od pet puta iznad ULN uočeno je kod 4% od svih pacijenata lečenih sa 600 mg efavirenza i kod 1,5-2% pacijenata lečenih kontrolnim režimima (7% pacijenata lečenih efavirenzom i 3% pacijenata lečenih kontrolnim režimom nakon dugotrajne terapije). Pojedinačna povišenja GGT kod pacijenata koji dobijaju efavirenz mogu odražavati indukciju enzima. U dugoročnoj studiji (006) 1% pacijenata u svakom terapijskom kraku prekinuo je terapiju zbog poremećaja jetre ili bilijarnog sistema.


Amilaza: asimptomatska povećanja koncentracije amilaze u serumu u podgrupi kliničkog ispitivanja na 1008 pacijenata koja su 1,5 puta veća od gornje normalne granice primećena su kod 10% pacijenata lečenih efavirenzom i kod 6% pacijenata lečenih kontrolnim režimima. Nije poznat klinički značaj asimptomatskih povišenja amilaze u serumu.


Lipidi: kod nekih neinficiranih dobrovoljaca koji primaju efavirenz primećeno je povećanje ukupnog holesterola od 10-20%. Ukupni holesterol, HDL holesterol i trigliceridi povišeni su za 48 nedelja terapije (za 21-31%, 23-34% i 23-49%) u kliničkim ispitivanjima raznih režima koji sadrže efavirenz na prethodno nelečenim pacijentima. Bio je nepromenjen procenat pacijenata sa količnikom ukupnog holesterola/HDL holesterola većim od 5. Na opseg promene koncentracije lipida mogu uticati faktori kao što su dužina trajanja terapije i primena drugih lekova u sklopu antiretrovirusnog režima.


Interakcijakanabinoidnihtestova: efavirenz se ne vezuje za kanabinoidne receptore. Kod neinficiranih dobrovoljaca koji su dobijali efavirenz prijavljeni su lažno pozitivni rezultati analize prisustva kanabinoida u mokraći. Lažno pozitivni rezultati testa primećeni su samo kod testa CEDIA DAU Multi-Level THC, koji se koristi za skrining, i nisu primećeni kod drugih korišćenih kanabinoidnih testova uključujući i testove koji se koriste za potvrdu pozitivnih rezultata.


  1. Pedijatrijska populacija

    Broj rešenja: 515-01-05735-13-001 od 29.04.2014. za lek Stocrin® , film tablete, 30 x 600 mg


    Neželjena dejstva kod dece generalno su bila slična neželjenim dejstvima kod odraslih pacijenata. Osip je češće prijavljivan kod dece (raš je prijavljen kod 46% pacijenata u kliničkoj studiji koja je obuhvatala 57 dece koja su dobijala efavirenz u periodu od 48 nedelja) i češće je bio većeg stepena nego kod odraslih (ozbiljan raš je prijavljen kod 5,3% dece). Može se razmotriti profilaksa odgovarajućim antihistaminicima pre uvođenja terapije efavirenzom kod dece. Iako je maloj deci teško da prijave simptome koji se javljaju u nervnom sistemu, izgleda da su oni manje učestali kod dece i generalno su bili blagi. Simptome koji se javljaju u nervnom sistemu umerenog intenziteta, uglavnom nesvesticu, primetilo je 3,5% pacijenata u studiji sa 57 dece. Nijedno dete nije imalo ozbiljne

    simptome niti je moralo da prekine terapiju zbog simptoma koji se javljaju u nervnom sistemu.


  2. Ostale posebne populacije


Jetreni enzimi kod pacijenata sa koinfekcijom virusom hepatitisa B ili hepatitisa C: U setu podataka iz dugoročne terapije iz studije 006, 137 pacijenata koji su dobijali terapijski režim koji je uključivao efavirenz (srednja dužina terapije 68 nedelja) i 84 pacijenta koji su primali kontrolni režim terapije (srednja dužina trajanja terapije 56 nedelja) bili su seropozitivni na skriningu za hepatitis B (pozitivan površinski antigen) i/ili hepatitis C (pozitivna antitela na hepatitis C). Kod pacijenata sa koinfekcijom u studiji 006, povećanje vrednosti AST više od pet puta iznad gornje granice normale zabeleženo je kod 13% pacijenata koji su lečeni efavirenzom i kod 7% pacijenata u kontrolnoj grupi, a povećanje vrednosti ALT više od pet puta iznad gornje granice normale zabeleženo je kod 20%, odnosno 7% ovih pacijenata. Od koinficiranih pacijenata, 3% pacijenata koji su primali efavirenz i 2% pacijenata u kontrolnoj grupi prekinuli su lečenje zbog poremećaja funkcije jetre (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).


Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije


Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):


Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Predoziranje


Neki pacijenti koji su slučajno uzimali 600 mg dvaput dnevno prijavili su pojačane simptome koji se javljaju u nervnom sistemu. Jedan pacijent je imao nevoljno grčenje mišića.


Terapija predoziranja efavirenzom trebalo bi da se sastoji od opštih pomoćnih mera, uključujući i praćenje vitalnih znakova i kliničkog statusa pacijenta. Može se primeniti aktivni ugalj kao pomoćno sredstvo za odstranjivanje neapsorbovanog efavirenza. Ne postoji specifični antidot za predoziranje efavirenzom. Pošto se efavirenz u velikoj meri vezuje za proteine, dijalizom se verovatno neće

Broj rešenja: 515-01-05735-13-001 od 29.04.2014. za lek Stocrin® , film tablete, 30 x 600 mg


odstraniti znatne količine ovog leka iz krvi.


Lista pomoćnih supstanci


Jezgro tablete kroskarmeloza-natrijum mikrokristalna celuloza natrijum-laurilsulfat hidroksipropilceluloza laktoza, monohidrat magnezijum-stearat


Film

karnauba vosak

Opadry Yellow 03 B 12896 , sastava: hipromeloza (E464)

titanijum-dioksid (E171) makrogol 400

gvožđe (III)-oksid, žuti (E172)

Inkompatibilnost


Nije primenljivo.


Rok upotrebe


3 godine.


Posebne mere upozorenja pri čuvanju


Čuvati na temperaturi do 30°C u originalnom pakovanju, zaštićeno od svetlosti.


Priroda i sadržaj kontaktne ambalaže


Bela, neprovidna HDPE bočica (75 ml) koja se zatvara aluminijumskom folijom, polistirenskim filmom i belim sigurnosnim zatvaračem od polipropilena. Bočica sadrži 30 film tableta.


Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka


Svu neiskorišćenu količinu proizvoda treba ukloniti bezbedno u skladu sa lokalnim uputstvima. Lekove ne treba bacati u otpadne vode ili u otpad iz domaćinstva.


Broj rešenja: 515-01-05735-13-001 od 29.04.2014. za lek Stocrin® , film tablete, 30 x 600 mg


Broj rešenja: 515-01-05735-13-001 od 29.04.2014. za lek Stocrin® , film tablete, 30 x 600 mg

Početna stranica


A   B   C   D   E   F   G   H   I   J   K   L   M   N   O   P   Q   R   S   T   U   V   W   X   Y   Z