METHOTREXATE


UPUTSTVO ZA LEK


METHOTREXATE 50 mg/2 ml rastvor za injekciju Pakovanje: bočica plastična, 5 x 2 ml


METHOTREXATE 500 mg/20 ml rastvor za injekciju Pakovanje: bočica plastična, 1 x 20 ml


Proizvođač: Pfizer (Perth) PTY. Limited


Adresa: 15 Brodie Hall Drive, Technology Park, Bentley WA-6102, Australija


Podnosilac zahteva: Yusafarm d.o.o.


Adresa: Neznanog junaka 5, 11000 Beograd, Srbija


METHOTREXATE 50 mg/2 ml rastvor za injekciju METHOTREXATE 500 mg/20 ml rastvor za injekciju metotreksat


Pažljivo pročitajte ovo uputstvo, pre nego što počnete da koristite ovaj lek!

Uputstvo sačuvajte. Može biti potrebno da ga ponovo pročitate.

Ako imate dodatnih pitanja, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu.

Ovaj lek je propisan Vama i ne smete ga davati drugima. Može da im škodi, čak i kada imaju iste znake bolesti kao i Vi.

Ukoliko neko neželjeno dejstvo postane ozbiljno ili primetite neko neželjeno dejstvo koje nije navedeno u ovom Uputstvu, molimo Vas da o tome obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta.


U ovom uputstvu pročitaćete:


  1. Šta je lek METHOTREXATE i čemu je namenjen

  2. Šta treba da znate pre nego što uzmete lek METHOTREXATE

  3. Kako se upotrebljava lek METHOTREXATE

  4. Moguća neželjena dejstva

  5. Kako čuvati lek METHOTREXATE

  6. Dodatne informacije


  1. ŠTA JE LEK METHOTREXATE I ČEMU JE NAMENJEN


    Lek METHOTREXATE je rastvor za injekciju koji sadrži aktivnu supstancu metotreksat. Metotreksat spada u grupu lekova protiv karcinoma (raka) koji se nazivaju antineoplastici. Metotreksat deluje tako što sprečava rast određenih ćelija. Koristi se za lečenje različitih vrsta karcinoma, a takođe i za teške oblike psorijaze (oboljenje kože).


    Lek METHOTREXATE se može koristiti za lečenje drugih stanja koja nisu pomenuta gore. Vaš lekar će Vam reći za koje specifično stanje Vam je ovaj lek propisan.


    Lek METHOTREXATE se koristi u skladu sa preporukama lekara specijaliste.


  2. ŠTA TREBA DA ZNATE PRE NEGO ŠTO UZMETE LEK METHOTREXATE


    Lek METHOTREXATE ne smete koristiti:


Kada uzimate lek METHOTREXATE, posebno vodite računa:


Svi lekovi imaju svoje koristi i rizike. Vaš lekar je procenio rizik primene leka METHOTREXATE po Vas i koristi koje se očekuju da ćete imati od tog leka.


Ovaj lek ćete primati dok ste na klinici ili u bolnici. Ukoliko je moguće, pažljivo pročitajte ovo Uputstvo pre nego što Vam daju ovaj lek. U nekim slučajevima ovo Uputstvo možete dobiti nakon primene ovog leka.


Recite Vašem lekaru:


  1. ukoliko imate alergije na:

  2. ukoliko ste trudni ili nameravate da zatrudnite:

    Ukoliko se primenjuje tokom trudnoće, METHOTREXATE može uticati na plod koji se razvija. Lek

    METHOTREXATE se ne sme koristiti tokom trudnoće.


  3. ukoliko dojite ili nameravate da dojite:

    Lek METHOTREXATE prelazi u mleko dojilja i ne sme se koristiti tokom dojenja.


  4. ukoliko imate ili ste imali neko od sledećih medicinskih stanja:


Vaš lekar će Vas savetovati o nastavku terapije drugim lekovima dok primate metotreksat.


Možda će Vam biti potrebne različite količine ovog leka, ili ćete možda morati da koristite druge lekove. Vaš lekar ili farmaceut će Vas posavetovati.


Uzimanje leka METHOTREXATE sa hranom ili pićima


Uzimanje hrane i pića nije u direktnoj vezi sa primenom leka METHOTREXATE.


Primena leka METHOTREXATE u periodu trudnoće i dojenja


Trudnoća

Lek METHOTREXATE može da ošteti plod tokom trudnoće. Izbegavajte da ostanete trudni dok Vi ili Vaš

partner primate terapiju lekom METHOTREXATE. Ukoliko ste seksualno aktivni, preporučuje Vam se upotreba efikasne metode kontracepcije da biste sprečili trudnoću tokom terapije, bilo da ste muškarac ili žena. Lek može prouzrokovati urođene mane, i zbog toga je važno da saopštite Vašem lekaru ukoliko mislite da ste trudni.


Dojenje

Ne trebate da dojite dete dok primate lek METHOTREXATE. Pre nego što počnete terapiju ovim lekom

potrebno je da prestanete da dojite, pošto deo leka može dospeti u mleko i može naškoditi Vašem detetu.


I Vi i Vaš partner morate koristiti pouzdan metod kontracepcije (kontrole rađanja) tokom terapije lekom METHOTREXATE. Pitajte Vašeg lekara ili farmaceuta za savet pre nego što uzmete bilo koji lek.


Uticaj leka METHOTREXATE na upravljanje motornim vozilima i rukovanje mašinama


Lek METHOTREXATE može prouzrokovati vrtoglavicu ili zamor kod nekih osoba i stoga može uticati na budnost. Nemojte upravljati motornim vozilom, niti rukovati mašinama dok ne ustanovite kako lek METHOTREXATE utiče na Vas.


  1. KAKO SE UPOTREBLJAVA LEK METHOTREXATE


    Lek METHOTREXATE se daje putem injekcije u venu, mišić ili direktno u tečnost oko kičmene moždine. METOTREKSAT sme davati samo lekar ili medicinska sestra sa iskustvom u primeni ove vrste lekova.


    Vaš lekar će odlučiti koju dozu, koliko često i koliko dugo ćete primati lek. Ovo zavisi od Vašeg stanja i drugih faktora, kao što je Vaša telesna masa, starost, rezultati analize krvi, funkcije bubrega i jetre i da li istovremeno primate druge lekove ili ne.


    Tokom terapije lekom METHOTREXATE:


    Odmah proverite sa Vašim lekarom ukoliko mislite da imate infekciju ili ukoliko dobijete groznicu, nazeb,

    kašalj, promuklost, bol u donjem delu leđa, bolno ili otežano mokrite.


    Ako ste uzeli više leka METHOTREXATE nego što je trebalo

    Ovo se retko događa zbog toga što se lek METHOTREXATE primenjuje pod nadzorom veoma obučenog lekara. Međutim, ukoliko dobijete previše leka, možete osetiti neko od dejstava navedenih u odeljku Moguća neželjena dejstva.

    Vaš lekar ima informacije o tome kako da prepozna i leči predoziranje. Ukoliko imate bilo kakvih pitanja, pitajte Vašeg lekara.

    Ukoliko osetite teška neželjena dejstva odmah to recite Vašem lekaru ili idite u najbliže odeljenje hitne pomoći.


    Ako ste zaboravili da uzmete lek METHOTREXATE


    Vaš lekar ili medicinska sestra će se pobrinuti da redovno dobijete lek, tako da nije verovatno da će neka doza biti izostavljena. Međutim, recite Vašem lekaru ili bolničkom farmaceutu ako mislite da su zaboravili da Vam daju dozu leka.


    Ako naglo prestanete da uzimate lek METHOTREXATE


    Lek METHOTREXATE ćete primati isključivo u zdravstvenoj ustanovi koja ima obučeno osoblje i neophodne uslove za primenu leka. Vaš lekar će izračunati neophodnu dozu leka i vreme primene, a u skladu sa Vašim stanjem.


  2. MOGUĆA NEŽELJENA DEJSTVA


    Recite Vašem lekaru ili medicinskoj sestri što je pre moguće ukoliko se ne osećate dobro dok primate lek METHOTREXATE.


    Kao i drugi lekovi, metotreksat može prouzrokovati neka neželjena dejstva. Ukoliko se ona jave, najverovatnije će biti neznatna ili privremena. Međutim, neka mogu biti ozbiljna i mogu zahtevati medicinsko zbrinjavanje.


    Pitajte Vašeg lekara ili medicinsku sestru da Vam odgovore na sva pitanja koja možete imati.

    Neka Vas ne zaplaši ovaj spisak mogućih neželjenih dejstava. Ni jedno od ovih dejstava ne mora se javiti kod Vas.


    Ukoliko se javi bilo šta od sledećeg, odmah recite Vašem lekaru ili medicinskoj sestri, ili idite do odeljenja hitne pomoći najbliže bolnice:

  3. KAKO ČUVATI LEK METHOTREXATE


    Rok upotrebe

    Dve (2) godine.

    Ne koristiti nakon isteka roka upotrebe. Rok upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.


    Čuvanje

    Čuvati na temperaturi do 25 °C. Bočicu treba čuvati u originalnom pakovanju, zaštićeno od svetlosti. Rokupotrebenakonprvogotvaranjapakovanja:

    Rastvor treba upotrebiti odmah nakon otvaranja.


    METHOTREXATE rastvor za injekciju ne sadrži konzervans niti bakteriostatski agens.

    Zato, sa mikrobiološke tačke gledišta, ovaj proizvod treba iskoristiti odmah nakon prve penetracije gumenog zatvarača. Ukoliko se ne iskoristi odmah, vreme i uslovi čuvanja tokom upotrebe predstavljaju odgovornost korisnika.


    Bočice su namenjene samo za jednokratnu upotrebu. Neupotrebljen rastvor leka treba baciti.


  4. DODATNE INFORMACIJE


Šta sadrži lek METHOTREXATE


Sadržaj aktivne supstance:


Sadržaj pomoćnih supstanci:


Jedna plastična bočica od 2 ml sadrži 50 mg metotreksata. Jedna plastična bočica od 20 ml sadrži 500 mg metotreksata.


Natrijum-hlorid, natrijum-hidroksid, hlorovodonična kiselina i voda za injekcije.


Kako izgleda lek METHOTREXATE i sadržaj pakovanja


METHOTREXATE 50 mg/2 ml i 500 mg/20 ml rastvor za injekciju je bistar rastvor žute boje, bez vidljivih čestica.


Bočice su od polipropilena, sa gumenim čepom (halobutil guma ili EPDM), aluminijumskom kapicom i plastičnim flip-off poklopcem.


U složivu kartonsku kutiju sa Uputstvom za pacijenta spakovano je 5 bočica od 2 ml sa 50 mg metotreksata ili jedna bočica od 20 ml sa 500 mg metotreksata.


Nosilac dozvole i Proizvođač


Nosilac dozvole: Yusafarm d.o.o. Neznanog junaka 5, 11000 Beograd, Srbija


Proizvođač: Pfizer (Perth) PTY. Limited, 15 Brodie Hall Drive, Technology Park, Bentley WA-6102, Australija


Ovo uputstvo je poslednji put odobreno


Jul 2011.


Režim izdavanja leka:


Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.


Broj i datum dozvole:


Broj i datum dozvole za puštanje u promet za lek METHOTREXATE 50 mg/2 ml i METHOTREXATE 500 mg/20 ml rastvor za injekciju:

515-01-0213-11-001 od 19.08.2011.

515-01-0216-11-001 od 19.08.2011.


-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------


Sledeće informacije namenjene su samo zdravstvenim radnicima:


Terapijske indikacije


Antineoplastična hemoterapija


Lečenje karcinoma dojke, gestacionih horiokarcinoma, pacijenata sa chorioadenoma destruens (invazivna mola) i hidatiformnom molom. Koristi se za palijativnu terapiju akutne i subakutne limfocitne leukemije i meningealnih formi leukemije. Najbolji efekti su zabeleženi u palijativnoj terapiji akutne limfoblaste leukemije. U kombinaciji sa kortikosteroidima, metotreksat se može primenjivati za indukciju remisije, ali se danas najčešće koristi za održavanje indukovane remisije. Metotreksat je takođe efikasan u lečenju uznapredovalih stadijuma (III i IV, prema Petersovoj klasifikaciji) limfosarkoma, posebno kod dece kao i kod uznapredovalih slučajeva mycosis fungoides.


Terapija visokim dozama


Upotreba veoma visokih doza je moguća kada se koriste bočice koje sadrže 500 odnosno 1000 mg metotreksata (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka). Bolesti koje se leče ovim dozama (koje se primenjuju u vidu monoterapije ili kombinovane terapije), uključuju osteogeni sarkom, akutnu leukemiju, bronhogeni karcinom i epidermoidni karcinom glave i vrata.


Hemoterapija psorijaze (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka)


Zbog visokog rizika koji je udružen sa njihovom upotrebom, injekcije metotreksata se primenjuju samo za simptomatsku kontrolu teških, progredirajućih formi psorijaze koja ne reaguje na druge oblike terapije, a i to samo nakon što kvalifikovan specijalista postavi dijagnozu, najbolje uz potvrdu biopsijom.


Doziranje i način primene


Zbog potencijala leka da izazove ozbiljne neželjene efekte terapija metotreksatom iziskuje strog nadzor, a posebna pažnja je potrebna kako bi se razlikovali dnevni i nedeljni režimi doziranja. Da bi se izbegla zabuna


najbolje je da se navede tačan dan primene leka u okviru nedeljnih režima doziranja metotreksata.


Antineoplastična hemoterapija

Metotreksat se može primenjivati intramuskularnim, intravenskim ili intratekalnim putem.


Za intratekalnu primenu injekcije metotreksata treba razblažiti do jačine od 1 mg po ml u 0,9% rastvoru natrijum-hlorida za infuziju koji ne sme da sadrži konzervans.


Za konverziju mg/kg telesne mase u mg/m2 telesne površine ili obrnuto, kao smernica je dat odnos 1:30. Ovaj faktor konverzije varira između 1:20 i 1:40, u zavisnosti od starosti i telesne građe.


Karcinom dojke

Produžena kombinovana hemoterapija sa ciklofosfamidom, metotreksatom i fluorouracilom je dala dobre rezultate kada je korišćena kao adjuvantna terapija uz radikalnu mastektomiju kod primarnog karcinoma dojke sa pozitivnim aksilarnim limfnim čvorovima. Doza metotreksata od 40 mg/m2 primenjivana je intravenski samo prvog i osmog dana terapije.


Horiokarcinom i slična oboljenja trofoblasta

Metotreksat se primenjuje intramuskularno u dozama od 15-30 mg/dan, tokom petodnevne terapije. Takvi ciklusi se obično ponavljaju tri do pet puta u zavisnosti od potrebe, uz period odmora od nedelju ili više dana između ciklusa, sve dok se sve manifestacije toksičnih simptoma ne povuku. Efikasnost terapije se obično procenjuje kvantitativnom analizom 24-časovnog urina na prisustvo hormona horionskog gonadotropina (HCG), koji treba da se vrati na normalnu vrednost ili vrednost manju od 50 jedinica/24 sata, obično posle trećeg ili četvrtog ciklusa terapije, a što je obično praćeno i potpunim povlačenjem merljivih lezija u roku od 4 do 6 nedelja. Obično se preporučuje jedan do dva ciklusa metotreksata posle normalizacije HCG. Pre svakog ciklusa mora se obaviti pažljiva klinička evaluacija. Periodična kombinovana terapija metotreksatom sa drugim antineoplasticima se pokazala korisnom. S obzirom da hidatiformnim molama mogu da prethode ili one mogu da budu praćene pojavom horiokarcinoma, preporučuje se profilaktička primena metotreksata. Chorioadenoma destruens se smatra invazivnim oblikom hidatiformne mole. Metotreksat se kod ovih stanja daje u dozama koje su slične onima koje se preporučuju kod samog horiokarcinoma.


Leukemija

Akutna limfatična (limfoblastna) leukemija kod dece i mladih adolescenata najbolje reaguje na hemoterapiju. Kod mlađih odraslih i starijih pacijenata klinička remisija se teže postiže, a rani recidiv je češći. Kod hronične limfatične leukemije, adekvatan odgovor je mnogo manje verovatan. Sam metotreksat, ili u kombinaciji sa steroidima je inicijalno korišćen za indukciju remisije kod limfoblastne leukemije. Međutim, u novije vreme kortikosteroidna terapija u kombinaciji sa drugim antineoplasticima ili terapijski protokoli koji uključuju metotreksat su dovodili do brže i efikasnije remisije. Kada se koristi za indukciju, u dozama od 3,3 mg/m2 u kombinaciji sa prednizolonom 60 mg/m2 na dan, remisija se javila kod 50% tretiranih pacijenata, obično u roku od 4 do 6 nedelja.


Metotreksat primenjen kao monoterapija ili u kombinaciji sa drugim lekovima se pokazao kao lek izbora za održavanje remisije izazvane lekom. Kada se remisija postigne, a palijativna terapija dovede do opšteg kliničkog poboljšanja, započinje se terapija održavanja primenom metotreksata dva puta nedeljno, intramuskularno, u dozama od 30 mg/m2. On se takođe daje u dozama od 2,5 mg/kg, intravenski, svakih 14


dana. Ukoliko i kada dođe do recidiva, ponovno uvođenje u remisiju se obično može postići ponavljanjem inicijalnog režima za indukciju.


Meningealna leukemija

Kod pacijenata sa leukemijom može doći do širenja bolesti na centralni nervni sistem. To se može manifestovati karakterističnim znacima ili simptomima, ili može biti bez njih, kada se dijagnostikuje tek pri ispitivanju cerebrospinalne tečnosti koja sadrži leukemijske ćelije. Stoga, cerebrospinalnu tečnost (CST) treba ispitati kod svih pacijenata sa leukemijom. Pošto je prelazak metotreksata iz krvi u likvor minimalan, radi adekvatne terapije lek se aplikuje intratekalno.

Danas je česta praksa da se metotreksat primenjuje intratekalno kao profilaksa u svim slučajevima limfocitne leukemije.

Posle intratekalne injekcije dolazi do distribucije metotreksata u CST, čiji volumen zavisi od starosti a ne od telesne površine. Pri rođenju, npr. volumen CST iznosi 40% od onoga kod odraslih, a dostiže ga za nekoliko godina. Stoga se preporučuju doze prema uzrastu pacijenta i one su:


Starost (god.)

1

1

2

3 + stariji

Doza (mg)

6

8

10

12


Ima naznaka da deca mlađa od 4 meseca i odrasli 70 godina mogu da pokazuju povećanu osetljivost na toksične efekte uz primenu preporučenih doza metotreksata, pa stoga može biti potrebno smanjenje doza. Ovaj rastvor treba razblažiti sterilnim rastvorom 0,9% natrijum-hlorida za injekcije bez konzervansa tako da se u 1 ml rastvora nalazi 1 mg metotreksata.


Za lečenje meningealne leukemije, metotreksat primenjen intratekalno se može davati u intervalima od 2 do 5 dana, međutim postoje pokazatelji da doze koje se daju u intervalima kraćim od nedelju dana mogu da dovedu do povećane toksičnosti.


Metotreksat se primenjuje sve dok se broj ćelija u cerebrospinalnoj tečnosti ne vrati na normalu. Tada se savetuje primena jedne dodatne doze.


Za profilaksu meningealne leukemije, doza je ista kao i za terapiju već postojeće bolesti, osim razlike u intervalima primene. Svakako se savetuje da ordinirajući lekar pregleda i dostupnu medicinsku literaturu vezanu za ovu problematiku.


Velike doze leka mogu da izazovu konvulzije. Neželjeni efekti mogu da se jave posle bilo koje intratekalne injekcije i oni su obično neurološki. Metotreksat primenjen intratekalnim putem se u značajnoj meri pojavljuje u cirkulaciji i stoga može da izazove znake tokosičnosti koji se inače javljaju pri sistemskoj primeni leka. Stoga, sistemsku primenu lekova protiv leukemije treba adekvatno prilagoditi ili prekinuti. Kod fokalne leukemijske zahvaćenosti CNS-a odgovor na intratekalnu hemoterapiju može da izostane, pa radioterapija predstavlja najbolji vid lečenja.


Limfomi

Kod Burkitovog tumora, stadijum I-II, metotreksat je u nekim slučajevima dovodio do produžene remisije. Preporučena doza je 10 do 25 mg/dan, oralno, tokom 4 do 8 dana. Kod stadijuma III metotreksat se obično daje istovremeno sa drugim antitumorskim agensima. Terapija se u svim stadijumima bolesti sastoji od nekoliko ciklusa terapije, sa periodima prekida od 7 do 10 dana.


Limfosarkomi u III stadijumu mogu da reaguju na kombinovanu terapiju sa metotreksatom u dozi od 0,625 mg do 2,5 mg/kg/dan. Hočkinova bolest loše reaguje na metotreksat kao i na većinu drugih primenjenih citostatika i protokola lečenja.


Mycosis fungoides

Kao alternativa za oralnu terapiju, metotreksat u dozi od 50 mg se može davati intramuskularno jednom nedeljno ili 25 mg, takođe intramuskularno, dva puta nedeljno.


Terapija visokim dozama (videti odeljak 4.4. Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).


Režimi doziranja su se značajno razlikovali u različitim studijama, a priroda i težina bolesti kao i prethodno iskustvo istraživača su neki od faktora koja utiču na izbor doziranja i trajanja terapije. Mora se istaći da visoke doze treba da primenuju samo kvalifikovani specijalisti u bolnicima gde postoje neophodni uslovi.


Hemoterapija kod psorijaze


Pacijente treba u potpunosti obavestiti o pratećim rizicima terapije i oni treba da budu pod stalnim nadzorom lekara.


Procenu bubrežne funkcije, funkcije jetre i krvi treba vršiti na osnovu anamneze, fizikalnog pregleda i laboratorijskih testova (kao što su kompletna krvna slika, kreatinin u serumu, analize urina, ispitivanje funkcije jetre i biopsija jetre ukoliko je indikovana) pre početka primene metotreksata, periodično tokom terapije i pre ponovnog uvođenja leka posle perioda prekida. Treba preduzeti odgovarajuće mere kako bi se izbeglo začeće tokom terapije i najmanje tri meseca nakon prestanka primene metotreksata. Najčešće korišćen režim doziranja podrazumeva parenteralnu primenu intermitentnih velikih doza jednom nedeljno. Njega treba stalno prilagođavati prema individualnim potrebama pacijenata. Režimi doziranja koji se navode se odnose na prosečnu odraslu osobu tešku 70 kg. Preporučuje se probna doza koja se daje nedelju dana pre početka terapije kako bi se otkrilo postojanje eventualne idiosinkrazije. Predlaže se raspon doza od 5 do 10 mg, parenteralno.


Preporučena početna doza

Nedeljna primena pojedinačnih doza datih im ili iv: 10-25 mg/nedeljno, sve dok se ne postigne odgovarajući terapijski odgovor. Pri tome, ne bi trebalo dati više od 50 mg nedeljno.


Doze se mogu postepeno prilagođavati kako bi se postigao optimalan klinički odgovor, ali maksimalnu navedenu ne bi trebalo prelaziti. Kada se postigne optimalan klinički odgovor, dozu leka treba smanjiti na najnižu moguću, uz najduže moguće periode bez terapije. Upotreba metotreksata može da omogući povratak na konvencionalnu lokalnu terapiju, što svakako treba podsticati.


Kontraindikacije

Metotreksat ne treba primenjivati:


Radioterapiju centralnog nervnog sistema ne treba primenjivati istovremeno sa intratekalno datim metotreksatom.

Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka


Oprezno koristiti u sledećim okolnostima


Metotreksat treba da primenjuju samo lekari koji imaju iskustva u primeni hemoterapije antimetabolitima, a kod ne-onkoloških indikacija lekari specijalisti odgovarajuće grane medicine. Zbog mogućih fatalnih ili teških toksičnih reakcija, lekar treba u potpunosti da informiše pacijenta o rizicima kojima je izložen usled terapije metotreksatom i on stoga treba da bude pod stalnim pažljivim nadzorom. Ovo se posebno odnosi na primenu visokih doza leka, ili u slučajevima kod kojih eliminacija može biti kompromitovana (oboljenja bubrega, pleuralna efuzija, ascites). Zabeleženi su smrtni slučajevi pri upotrebi metotreksata u lečenju malignih oboljenja i psorijaze.


U lečenju psorijaze, metotreksat treba ograničiti na teške, progresivne slučajeve bolesti koja ne reaguje adekvatno na druge oblike terapije i to samo ukoliko je dijagnoza postavljena uz pomoć biopsije i/ili odgovarajućim stručnim konsultacijama.


Metotreksat može da izazove izraženu depresiju kostne srži, anemiju, leukopeniju, trombocitopeniju i krvarenje. On može da bude hepatotoksičan, posebno ukoliko se primenjuje u visokim dozama ili prolongirano. Opisivana je atrofija jetre, nekroza, ciroza, masne promene i periportalna fibroza. Obzirom da ove promene mogu da se jave bez prethodnih znakova gastrointestinalne ili hematološke toksičnosti, ispitivanje funkcije jetre pre započinjanja terapije i redovno praćenje tokom cele terapije je obavezno. Poseban oprez je potreban u prisustvu prethodno postojećeg oštećenja jetre ili kompromitovane funkcije jetre. Istovremenu upotrebu drugih lekova sa hepatotoksičnim potencijalom (uključujući alkohol) treba izbegavati. Oštećena funkcija bubrega obično predstavlja kontraindikaciju za davanje metotreksata.


Metotreksat treba sa izuzetnim oprezom koristiti kod slabih, kao veoma mladih ili starih osoba. Zbog smanjene funkcije jetre ili bubrega kao i smanjenih nivoa folata kod starijih pacijenata treba razmotriti upotrebu relativno niskih doza a te pacijente treba pažljivo pratiti.


Rizik od razvoja akutnog hepatitisa i hronične hepatotoksičnosti kod pacijenata sa psorijazom je kako izgleda u korelaciji ne samo sa kumulativnom dozom leka već i sa prisustvom istovremenih stanja kao što su alkoholizam, gojaznost, dijabetes, starost i jedinjenja arsena. Hronična toksičnost je potencijalno fatalna. Ona se postiže posle duže upotrebe (2 godine ili više) i posle ukupne kumulativne doze od najmanje 1,5 grama.


Kod pacijenata sa malignim bolestima koji su prethodno imali aplaziju kostne srži, leukopeniju, trombocitopeniju ili anemiju, ukoliko se uopšte koristi, lek treba koristiti oprezno.


Metotreksat koji se primenjuje istovremeno sa zračenjem može da poveća rizik od nekroze mekog tkiva i osteonekroze.


Terapija visokim dozama


Metotreksat je korišćen u veoma velikim dozama, ali zajedno sa leukovorinom u eksperimentalnoj terapiji određenih neoplastičnih bolesti. S obzirom da je ovakav postupak još u fazi istraživanja i može biti opasan ne treba ga primenjivati izvan ustanova u kojima postoje neophodni stručnjaci i uslovi za "terapiju spašavanja". Uvek treba konsultovati najnoviju objavljenu stručnu literaturu. Velike doze ne treba primenjivati kod pacijenata sa smanjenom funkcijom bubrega ili ukoliko postoje "rezervoari" u trećem prostoru, kao što su asciti ili veliki izlivi u pleuru, zato što je brza ekskrecija leka važna za ograničavanje toksičnosti. Potrebno je pažljivo praćenje bubrežne funkcije i nivoa metotreksata u serumu kako bi se na vreme sprečili toksični efekti. Primena kalcijum folinata je obavezna kod terapije visokom dozama metotreksata. Davanje kalcijum folinata, adekvatna hidracija i alkalinizacija urina treba da se vrše uz stalno praćenje toksičnih efekata i eliminacije metotreksata.


Pre i tokom primene leka proverite sledeće:

Metotreksat može da izazove oštećenje bubrega koje može da dovede do akutne bubrežne insuficijencije. Preporučuje se pažljivo praćenje bubrežne funkcije, uključujući i adekvatnu hidraciju, alkalisanje urina i merenje nivoa metotreksata u serumu.


Metotreksat se uglavnom izlučuje putem bubrega. Njegova upotreba u prisustvu oštećene bubrežne funkcije može da dovede do akumulacije toksičnih količina ili čak još većeg oštećenja bubrega. Renalni status pacijenta treba odrediti pre terapije kao i povremeno tokom terapije metotreksatom, a treba biti oprezan ukoliko se otkrije značajno oštećenje bubrega. Doze leka treba adekvatno smanjiti ili ukinuti sve dok se bubrežna funkcija ne popravi ili poboljša. Urin treba održavati alkalnim tokom cele terapije metotreksatom (metotreksat je slaba kiselina i ima sklonost ka taloženju ukoliko je pH vrednost urina ispod 6,0).


Visoke doze metotreksata koje se koriste u lečenju osteosarkoma mogu da izazovu oštećenje bubrega koje dovodi do akutne bubrežne insuficijencije. Nefrotoksičnost je primarno rezultat taloženja metotreksata i 7-hidroksimetotreksata u bubrežnim tubulama. Pažljivo praćenje bubrežne funkcije, uključujući adekvatnu hidrataciju, primenu alkalinizacije i merenje metotreksata u serumu kao i nivoa kreatinina su od suštinskog značaja za bezbednu administraciju.


Povraćanje, dijareja i ulcerativni stomatitis su česti toksični efekti i oni iziskuju prekid terapije. U protivnom može doći do hemoragičnog enteritisa i smrti usled perforacije creva.


Plućni simptomi (posebno suv, neproduktivan kašalj) ili ne specifični pneumonitis koji se javljaju tokom terapije metotreksatom, mogu da ukazuju na potencijalno opasne lezije i iziskuju prekid terapije i pažljivo ispitivanje. Iako klinički varijabilan, tipičan pacijent sa bolešću pluća izazvanom metotreksatom se javlja sa povišenom temperaturom, kašljem, bolom u grudima, dispnejom, hipoksemijom i infiltratima na rentgenskim snimcima. Ovakva lezija može da se javi pri svim dozama. Treba isključiti infekcije (uključujući i pneumoniju).


Sistemske visoke doze ili intratekalna administracija metotreksata mogu da izazovu značajnu toksičnost CNS-a. Pacijente treba pažljivo pratiti radi otkrivanja neuroloških simptoma, a ukoliko se oni jave terapiju metotreksatom treba prekinuti i uvesti odgovarajuću terapiju.


Metotreksat ima potencijal da izazove ozbiljne toksične efekte. Toksični efekti mogu po učestalosti i težini da budu u vezi sa dozom ili učestalošću primene, ali su beleženi pri davanju bilo koje doze. S obzirom da se mogu javiti u bilo kom momentu tokom terapije, neophodno je stalno veoma pažljivo praćenje pacijenta. Kada do takvih reakcija dođe, dozu leka treba smanjiti ili prekinuti njegovu primenu i preduzeti odgovarajuće mere. Ukoliko se ponovo uvede terapija metotreksatom, nju treba sprovoditi sa najvećom pažnjom uz prethodno racionalno razmatranje da li je neophodno da se lek ponovo primenjuje zbog mogućeg recidiva toksičnosti.


Prethodna terapija i periodične hematološke analize su od suštinskog značaja za upotrebu metotreksata zbog


njegovog uobičajenog supresivnog efekta na hematopoezu, što se manifestuje u vidu anemije, aplastične anemije, pancitopenije, leukopenije, neutropenije i/ili trombocitopenije. Do toga može da dođe iznenada i pri primeni naizgled bezbednih doza, a svaki izraženi pad broja krvnih ćelija iziskuje momentalni prekid primene leka i odgovarajuću terapiju. Ukoliko tokom terapije dođe do izrazite leukopenije postoji stalna opasnost od razvoja bakterijske infekcije. Kada ona postane manifestna mora se prekinuti primena metotreksata i uvesti odgovarajuća antibiotska terapija. Kod teške depresije kostne srži može biti neophodna transfuzija krvi ili trombocita.


Metotreksat dovodi do toksičnih efekata na jetri, uključujući fibrozne promene do stadijuma ciroze, ali, generalno, tek posle duže upotrebe. Povišenje vrednosti enzima jetre je često ali je obično prolazno, bez simptoma i na osnovu njih se ne mogu predvideti eventualna naknadna ozbiljnija oštećenja ovog organa. Biopsija jetre posle produžene primene često pokazuje histološke promene, a bile su opisivane i pojave fibroze i ciroze. Pojavi fibroze i ciroze ne moraju da prethodne simptomi ili izmenjeni rezultati testova funkcije jetre kod pacijenata sa psorijazom. Stoga se obično preporučuju periodične biopsije jetre kod pacijenata sa psorijazom koji se podvrgavaju dugotrajnijoj terapiji.


Kod psorijaze, testove za ispitivanje funkcije jetre, uključujući albumine seruma i protrombinsko vreme, treba sprovoditi nekoliko puta pre primene leka. Testovi funkcije jetre su često normalni kod fibroze ili ciroze u razvoju. Ove lezije se često mogu otkriti samo uz pomoć biopsije. Preporučuje se da se biopsija jetre uradi: 1) pre početka terapije ili kratkak period posle početka terapije (2-4 meseca), 2) posle ukupne kumulativne doze od 1,5 grama i 3) posle svakih dodatnih 1,0 do 1,5 grama. U slučaju umerene fibroze ili bilo kakvih patohistoloških lezija koje ukazuju na cirozu, primenu leka treba prekinuti. Blago izražene fibrozne promene obično iziskuju ponavljanje biopsije za 6 meseci. Blaže histološke promene u smislu masnih promena u jetri i portne inflamacija niskog intenziteta su relativno česte pre početka terapije. Iako ove blage promene per se obično ne predstavljaju razlog za izbegavanje ili prekid terapije metotreksatom, lek treba koristiti sa posebnim oprezom.


Pre terapije metotreksatom za kliničku procenu i praćenje opšteg stanja pacijenata preporučuju se sledeća ispitivanja: kompletna krvna slika, hematokrit, analiza urina, ispitivanje bubrežne funkcije, testovi za ispitivanje funkcije jetre. Rentgen grudnog koša se takođe preporučuje. Ove testove treba uraditi pre terapije, u odgovarajućim periodima tokom terapije, kao i posle njenog prekida. Tokom primene početnih doza leka, ili pri promeni doziranja, ili tokom perioda povećanog rizika od rasta nivoa metotreksata u krvi (npr. dehidracija), takođe može biti potrebno češće praćenje pacijenata. Tokom terapije psorijaze posebno se preporučuje kontrola hematoloških parametara najmanje jednom mesečno, a funkcija bubrega i jetre svakih 1 do 2 meseca. Češće praćenje je obično indikovano tokom antineoplastične terapije. Primena biopsije jetre ili ispitivanje aspirata kostne srži su važni pri primeni visokih doza ili tokom dugotrajne terapije.


Metotreksat se sporo eliminiše iz trećih prostora (npr. pleuralne efuzije ili ascitesi). To dovodi do produžene terminalne faze eliminacije i neočekivane toksičnosti. Kod pacijenata sa značajnim nagomilavanjem u trećim prostorima savetuje se evakuacija tečnosti pre terapije i praćenje nivoa metotreksata u plazmi.


Informacije za pacijente

Pacijente treba informisati o ranim znacima i simptomima toksičnosti, o značaju brzog obraćanja svom lekaru, kao i potrebi za pažljivim praćenjem, uključujući periodične laboratorijske testove radi praćenja toksičnosti.


Pacijente treba obavestiti o potencijalnim koristima i rizicima vezanim za upotrebu metotreksata. O rizicima vezanim za uticaj na reprodukciju treba razgovarati sa pacijentima oba pola koji uzimaju metotreksat.


Pacijenti koji primaju metotreksat treba da izbegavaju prekomerno izlaganje suncu ili solarijumu, posebno bez odgovarajuće zaštite, zbog mogućih reakcija fotosenzitivnosti.


Infekcije ili stanja sa posebnim imunološkim statusom

Metotreksat treba koristi izuzetno oprezno u prisustvu već postojeće infekcije, peptičkog ulkusa i ulceroznog kolitisa. Terapija metotreksatom ima imunosupresivno dejstvo, koje kao takvo može da dovede do ozbiljnih ili čak fatalnih infekcija. Ovaj faktor se posebno mora uzeti u obzir pri proceni primene ovog leka onda kada je imuni odgovor kod pacijenta od suštinskog značaja za njegov celokupan klinički status.


Može da se javi pneumonija, koja u nekim slučajevima dovodi do respiratorne insuficijencije. Potencijalno fatalne oportunističke infekcije, posebno pneumonija izazvana sa Pneumocystis carinii, mogu da se jave tokom terapije metotreksatom. Stoga kada pacijent dođe sa simptomima koji ukazuju na zahvaćenost respiratornog trakta, treba uzeti u razmatranje mogućnost zapaljenja pluća izazvanog Pneumocystis carinii.


Metotreksat je obično kontraindikovan kod pacijenata kod kojih postoji klinički manifestna ili samo laboratorijski dokazana imunodeficijencija.


Imunizacija može biti neefikasna kada se primenjuje tokom terapije metotreksatom. Imunizacija vakcinama koje sadrže žive viruse se ne preporučuje. Postoje izveštaji o diseminovanim infekcijama koje su se razvile nakon imunizacije pacijenata protiv velikih boginja a primali su metotreksat.


Kancerogenost i mutagenost

Ne postoje podaci o riziku od razvoja neoplazija usled primene metotreksata kod ljudi. Korist treba uvek odmeriti u odnosu na potencijalni rizik pre upotreba metotreksata kao monoterapije ili u kombinaciji sa drugim lekovima, posebno kod dece i mlađih odraslih osoba. Pokazano je da metotreksat izaziva embriotoksičnost, abortus ili fetalne defekte kod ljudi. Takođe je zabeleženo da on dovodi do disfunkcije menstrualnog ciklusa, poremećaja fertiliteta i oligospermije kod ljudi, tokom i kratko vreme posle prekida terapije.


Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija


Metotreksat se posle resorpcije delimično vezuje za albumine seruma, a toksičnost se može povećati zbog njegovog istiskivanja drugim lekovima kao što su salicilati, sulfonamidi, derivati sulfoniluree, fenilbutazon i fenitoin. Renalni tubularni transport je smanjen kada se daje sa probenecidom. Upotrebu metotreksata sa ovim lekom treba pažljivo pratiti. Lekovi koji se koriste u terapiji hiperlipidemija kao što je holestiramin izgleda da vezuju metotreksat i smanjuju njegovu toksičnost kada se daju u kombinaciji sa metotreksatom.


Penicilini i sulfonamidi mogu da smanje bubrežni klirens metotreksata. Povećane serumske koncentracije metotreksata uz istovremenu hematološku i gastrointestinalnu toksičnost zabeležene su pri primeni ovih lekova sa metotreksatom. Upotrebu metotreksata sa penicilinima i sulfonamidima treba pažljivo pratiti.


Nesteroidne antiinflamatorne lekove (NSAIL) ne treba davati pre ili istovremeno sa visokim dozama metotreksata koje se koriste u lečenju osteosarkoma. Istovremena primena NSAIL sa visokim dozama metotreksata je dovodila do značajnog, i u nekim slučajevima fatalnog povećanja toksičnosti metotreksata usled hematoloških i gastrointestinalnih neželjenih dejstava.


Treba biti oprezan i kada se NSAIL i salicilati daju istovremeno sa nižim dozama metotreksata. Zabeleženo je da ovi lekovi smanjuju tubularnu sekreciju metotreksata na jednom životinjskom modelu i da mogu da pojačaju njegovu toksičnost.


Zabeležena je neočekivano teška (ponekad fatalna) supresija kostne srži kao i gastrointestinalna toksičnost pri istovremenoj primeni metotreksata (obično u visokim dozama) sa nekim NSAIL, uključujući aspirin i druge salicilate, azapropazon, diklofenak, indometacin i ketoprofen. Dokazano je da naproksen ne utiče na farmakokinetiku metotreksata, ali ima izveštaja o fatalnim interakcijama.


Stanja koja dovode do deficita folata mogu da povećaju toksičnost metotreksata. Retko je opisano da trimetoprim, sam ili u kombinaciji sa sulfametoksazolom, povećava supresiju kostne srži kod pacijenata koji primaju metotreksat, verovatno zbog smanjene tubularne sekrecije i/ili aditivnog antifolatnog efekta. Povećana supresija kostne srži je takođe zabeležena kod pacijenata koji primaju metotreksat i pirimetamin. Suprotno tome, multivitaminski preparati, uključujući folnu kiselinu ili njene derivate mogu da izmene odgovor na metotreksat i ne treba ih davati istovremeno.


Metotreksat se često koristi u kombinaciji sa drugim citotoksičnim lekovima. Može se očekivati aditivna toksičnost u hemoterapijskim režimima u kojima se kombinuju lekovi sa sličnim farmakološkim efektima, pa je posebno pažljivo praćenje vezano za moguću dodatnu depresiju kostne srži, bubrežnu, gastrointestinalnu i pulmonalnu toksičnost u tim slučajevima neophodno. U tom smislu, dozu metotreksata treba prilagoditi ukoliko se on koristi u kombinaciji sa drugim hemoterapijskim agensima koji imaju slične profile toksičnosti.


Prilikom lečenja pacijenata sa osteosarkomima, treba biti oprezan ukoliko se visoke doze metotreksata daju u kombinaciji sa potencijalno nefrotoksičnim hemoterapijskim agensima (npr. cisplatin).


Oralni antibiotici kao što su tetraciklin, hloramfenikol, kao i antibiotici širokog spektra koji se unose per os, a ne resorbuju se iz creva, mogu da smanje intestinalnu resorpciju metotreksata ili da ometaju enterohepatičku cirkulaciju inhibicijom crevne flore i inhibicijom metabolizma leka od strane bakterija.


Zabeleženo je da davanje asparaginaze antagonizuje efekat metotreksata.


Zabeležen je povećani rizik od hepatotoksičnosti kada se etretinat i drugi potencijalni hepatotoksični agensi kao što su leflunomid, azatioprin, retinoidi i sulfasalazin daju istovremeno sa metotreksatom. Primena anestezije uz pomoć azot oksida potencira efekat metotreksata na metabolizam folata, dovodeći do teške nepredvidive mijelosupresije i stomatitisa. Ovaj efekat se može smanjiti upotrebom kalcijum-folinata.


Kombinovana primena metotreksata i leflunomida takođe može povećati rizik od pancitopenije.


Primena amjodarona kod pacijenata koji primaju metotreksat radi lečenja psorijaze izaziva ulcerativne lezije na koži.


Metotreksat povećava nivoe merkaptopurina u plazmi. Kombinacija metotreksata i merkaptopurina može stoga da zahteva prilagođavanje doze.


Karcinom kože je zabeležen kod nekolicine pacijenata sa psorijazom ili mycosis fungoides (kožni T-ćelijski limfom) koji su istovremeno lečeni metotreksatom i PUVA terapijom (metoksalen i ultraljubičasto zračenje).


Treba biti oprezan uvek kada se istovremeno daju koncentrovani eritrociti i metotreksat. Pacijenti koji su primali 24-časovnu infuziju metotreksata i potom transfuziju su ispoljili povećanu toksičnost izazvanu ovim lekom verovatno kao rezultat produženih koncentracija metotreksata u serumu.


Metotreksat je imunosupresiv i on može da umanji imunološki odgovor na istovremeno primenjenu vakcinu. Teške reakcije se mogu javiti ukoliko se istovremeno daje živa vakcina.


Metotreksat može da smanji klirens teofilina. Nivoe teofilina treba pratiti kada se on koristi istovremeno sa metotreksatom.


Primena u periodu trudnoće i dojenja


Trudnoća

Metotreksat je dovodio do fetalne smrti i/ili kongenitalnih abnormalnosti. Stoga se njegova primena ne preporučuje kod žena u reproduktivnom periodu, osim ukoliko ne postoje odgovarajući medicinski dokazi da korist koja se može očekivati od terapije nadmašuje moguće rizike. Trudnice ne smeju da primaju metotreksat. Kod žena u reproduktivnom dobu ne treba započinjati terapiju metotreksatom sve dok se ne isključi trudnoća, a njih treba u potpunosti upoznati sa ozbiljnim rizicima po fetus ukoliko ostanu u drugom stanju tokom ove terapije


Trudnoću treba izbegavati ukoliko bilo koji partner prima metotreksat, tokom i najmanje 3 meseca po prekidu terapije, iako optimalni vremenski interval koji bi trebao da prođe između prekida terapije bilo kog partnera i začeća nije jasno ustanovljen.


Dojenje

Metotreksat prelazi u majčino mleko i kontraindikovan je tokom dojenja. Najviši dostignuti odnos koncentracija u majčinom mleku i plazmi bio je 0,08 : 1. Zbog mogućih ozbiljnih neželjenih reakcija novorođenčadi na metotreksat iz majčinog mleka, ovaj lek je kontraindikovan kod majki koje doje.


Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama


Neželjene reakcije na metotreksat, kao što su vrtoglavica i zamor, mogu da utiču na sposobnost upravljanja motornim vozilima ili rukovanja mašinama.


Neželjena dejstva


Najvažniji toksični efekti metotreksata se javljaju na normalnim tkivima čija je proliferacija brza, posebno na kostnoj srži i gastrointestinalnom traktu. Ulceracije na oralnoj sluzokoži su obično najraniji znak toksičnosti. U najčešće neželjene reakcije spadaju ulcerozni stomatitis, leukopenija, mučnina i abdominalni bolovi. Druge zabeležene reakcije su malaksalost, bezrazložan umor, jeza i groznica, glavobolje, vrtoglavica, pospanost, tinitus, zamućen vid, osećaj nelagodnosti u očima i smanjena otpornost prema infekcijama. Generalno se smatra da su incidencija i težina neželjenih dejstava leka zavisni od doze i učestalosti primene. Neželjena dejstva zabeležena u različitim sistemima i organima su sledeća:


Dermatološke reakcije i reakcije preosetljivosti: dermatitis, eritematozni raš, pruritus, urtikarija, fotosenzitivnost, depigmentacija/hiperpigmentacija, alopecija, vaskulitis, petehije, ehimoze, teleangiektazije, akne, folikulitis, furunkuloza, promene na noktima. Pečenje i eritem mogu da se jave na površinama zahvaćenim psorijazom 1 do 2 dana posle svake doze leka. Lezije izazvane psorijazom se mogu pogoršati istovremenim izlaganjem ultaljubičastom zračenju. Zabeležene su ulceracije na koži kod pacijenata sa psorijazom kao i nekoliko slučajeva anafilaktoidnih reakcija. Može doći do pojave radijacionog dermatitisa i


opekotina (preosetljivost na ozračenoj koži - "radiation recall reaction").


Teške, povremeno fatalne dermatološke reakcije, uključujući toksičnu epidermalnu nekrolizu, Stevens- Johnson-ov sindrom, eksfolijativni dermatitis, ulceracije/nekrozu kože i eritema multiforme, su zabeležene kod dece i odraslih u roku od nekoliko dana od aplikacije metotreksata. Reakcije su zapažane posle jedne ili više doza metotreksata kod pacijenata kod kojih se daje zbog malignih, ali i nemalignih oboljenja.


Hematološki i limfni sistem: Depresija kostne srži, leukopenija, neutropenija, trombocitopenija, smanjenje albumina seruma, anemija (uključujući aplastičnu anemiju), eozinofilija, pancitopenija, agranulocitoza, hipogamaglobulinemija, limfadenopatija i proliferativni poremećaji. Kliničke manifestacije kao što su groznica, infekcije, hemoragije na različitim mestima i septikemija mogu da se očekuju. Megaloblastna anemija je takođe zabeležena, uglavnom kod starijih pacijenata koji primaju dugotrajnu terapiju metotreksatom. Nadoknada folata može da omogući nastavak terapije metotreksatom uz rešavanje problema anemije.


Gastrointestinalne: Mukozitis (gingivitis, faringitis, stomatitis, glositis), anoreksija, mučnina, povraćanje, dijareja, abdominalni bolovi, hematemeza, melena, gastrointestinalne ulceracije i krvarenje, perforacija creva, enteritis, akutna i hronična hepatička toksičnost koja dovodi do akutne atrofije jetre, nekroze, masne transformacije, akutnog hepatitisa, periportalne fibroze, ciroze jetre, pankreatitisa, povišenog nivoa hepatičkih enzima, smanjenog nivoa albumina u serumu i insuficijencije jetre. U retkim slučajevima su efekti metotreksata na crevnu sluzokožu doveli do malapsorpcije ili toksičnog megakolona. Promene u rezultatima testova funkcije jetre (povećanje transaminaza i nivoa LDH) su često beležene, ali obično su se povlačile u okviru mesec dana od prekida terapije.


Urogenitalne: Bubrežna insuficijencija, dizurija, azotemija, cistitis, hematurija, poremećaji oogeneze ili spermatogeneze, prolazna oligospermija, urogenitalni poremećaji, poremećaji menstrualnog ciklusa, neplodnost, abortus, kongenitalne abnormalnosti, smrt fetusa, teška nefropatija, vaginitis, vaginalni iscedak.


Kardiovaskularne: Perikarditis, vaskulitis, perikardna efuzija, hipotenzija i tromboembolijski događaji (uključujući i arterijsku trombozu, cerebralnu trombozu, duboku vensku trombozu, trombozu retinalnih vena, tromboflebitis i emboliju pluća).


Neurološke: Zabeležene su glavobolje, pospanost, zamućen vid, letargija, motorna disfunkcija, paraliza kranijalnih nerava, leukoencefalopatija, encefalopatija i koma. Posle intratekalne primene leka dolazilo je do afazije, hemipareze, pareze, konvulzija i Gillian-Barre-ovog sindroma i povećanog pritiska cerebrospinalne tečnosti. Posle primene niskih doza kod nekih pacijenata je zabeležena prolazna blaga kognitivna disfunkcija, promena raspoloženja ili neobične kranijalne senzacije. Poremećaji kognitivne funkcije su zabeleženi kod dece koja su dobijala metotreksat intratekalnim putem, zajedno sa kranijalnim ozračenjem. Postoje izveštaji


o leukoencefalopatiji posle intravenske primene visokih doza metotreksata kod pacijenata koji su ranije podvrgavani zračenju CNS i kičmene moždine.


Posle intratekalne primene metotreksata ili parenteralno primenjenih visokih doza, ispoljena toksičnost na centralni nervni sistem se može klasifikovati na sledeći način: (1) hemijski arahnoiditis koji se manifestuje simptomima kao što su glavobolja, bol u leđima, ukočenost vrata i povišena temperatura; (2) pareza, obično prolazna, koja se manifestuje kao paraplegija i povećan pritisak likvora udružen sa zahvaćenošću jednog ili više korena spinalnih nerava; (3) odloženi sindrom koji se javlja mesecima ili godinama posle terapije a koji karakteriše nekrotizirajuća leukoencefalopatija uz manifestacije u vidu konfuzije, stupora, iritabilnosti, somnolencije, ataksije, demencije, povremeno konvulzijama i retko smrću. Ovi efekti su dozno-zavisni i javljaju se posebno kada se metotreksat daje intratekalno u dozama većim od 50 mg u kombinaciji sa


kranijalnim zračenjem i sistemskom terapijom metotreksatom.


Pulmonalne: Zabeleženi su smrtni slučajevi usled intersticijalne pneumonije, a opisivani su intersticijalna fibroza, reverzibilni eozinofilni pulmonalni infiltrati, povremeno i hronična intersticijalna opstruktivna bolest pluća i alveolitis. Manifestacije pulmonalne toksičnosti izazvane metotreksatom obično uključuju povišenu temperaturu, kašalj (posebno suvi, neproduktivni), dispneju, bol u grudima, hipoksemiju i/ili radiološke dokaze o pulmonalnim infiltratima (koji su obično difuzni i/ili alveolarni).


Oftalmološke: Konjunktivitis, ozbiljne promene vida nepoznate etiologije uključujući i prolazno slepilo.


Kancerogenost: Generalno, zabeleženo je da je primena citotoksičnih lekova udružena sa povećanim rizikom od razvoja sekundarnih tumora kod ljudi. U tom smislu, ima nekih izveštaja o pojavi limfoma, uključujući i reverzibilne limfome, kao i sindrom tumorske lize kod pacijenata lečenih metotreksatom. Postoje dokazi o hromozomskim oštećenjima somatskih ćelija životinja i ćelija humane kostne srži posle primene metotreksata.


Infekcije: Postoje prikazi slučajeva sa ponekad fatalnim oportunističkim infekcijama kod pacijenata kod kojih je metotreksat davan kod malignih i ne-malignih oboljenja. Pneumonija izazvana Pneumocystis carinii je u ovim slučajevima bila najčešća infekcija. U ostale zabeležene infekcije spadaju pneumonija, sepsa, nokardioza, histoplazmoza, kriptokokoza, infekcije izazvane virusom Herpes zoster, hepatitis izazvan virusom H. simplex, diseminovani H. simplex, fatalna sepsa i infekcije izazvane citomegalovirusom, uključujući citomegalovirusnu pneumoniju.


Ostale: U druge zabeležene reakcije koje su u vezi sa, ili se mogu pripisati upotrebi metotreksata spadaju metaboličke promene, uključujući povišene vrednosti glikemije, osteoporotični efekti (uključujući i aseptičnu nekrozu glave femura), prisustvo izmenjenih ćelija/tkiva, artralgija/mijalgija, proteinurija, noduloza, stres frakture, gubitak libida, impotencija i čak iznenadna smrt.


Predoziranje


Primenu metotreksata treba prekinuti posle pojave prvih znakova ulceracije ili krvarenja, dijareje ili izražene depresije hematopoetskog sistema.


Simptomi koji su često beleženi posle oralne primene prekomerne doze uključuju one simptome i znake koji su zabeleženi pri primeni farmakoloških doza, posebno hematološke i gastrointestinalne reakcije. Na primer, zabeleženi su leukopenija, trombocitopenija, anemija, pancitopenija, supresija kostne srži, mukozitis, oralne ulceracije, mučnina, povraćanje, gastrointestinalne ulceracije, gastrointestinalno krvarenje. U nekim slučajevima nisu zabeleženi nikakvi simptomi. Postoje izveštaji o smrtnom ishodu posle primene prekomernih doza metotreksata. U tim slučajevima su takođe zabeleženi događaji kao što su sepsa ili septični šok, bubrežna insuficijencija i aplastična anemija.


Čim je to moguće posle nenamerne primene prevelike doze metotreksata, treba davati kalcijum-folinat (leukovorin-kalcijum) u dozi od 10 mg/m2 iv ili im, svakih šest sati sve dok se nivo metotreksata u serumu ne smanji ispod 10-8 M. U slučaju gastrične staze ili opstrukcije, leukovorin-kalcijum treba primeniti parenteralno. Treba istovremeno primenjivati hidrataciju (3 l/d) i natrijum bikarbonat u cilju alkalisanja urina. Dozu bikarbonata treba prilagoditi kako bi se urinarna pH vrednost održavala na 7 ili iznad. U uzorcima seruma treba određivati nivoe kreatinina i nivoe metotreksata u intervalima od 24 sata. Ukoliko se 24-časovni nivo serumskog kreatinina povećao za 50% u odnosu na bazalnu vrednost ili ukoliko je 24-časovni nivo metotreksata 5 x 10-6 M ili je 48-časovni nivo metotreksata 9 x 10-7 M ili viši, doze kalcijum-folinata treba povećati na 100 mg/m2 iv svakih 3 sata sve dok nivo metotreksata ne bude manji od 10-8 M. Brzina infuzije kalcijum folinata ne treba da prelazi 16,0 ml (160 mg kalcijum-folinata) po minutu. Pacijente sa značajnim


akumulacijama u trećim prostorima treba smatrati visoko rizičnim i treba ih neprekidno pratiti sve dok serumski nivo metotreksata ne bude ispod 10-8M, bez obzira na vrednosti 24-časovne serumske koncentracije.


Gore navedeni podaci o doziranju kalcijum-folinata se ne odnose na terapiju visokim dozama metotreksata. Doziranje kalcijum-folinata je bilo različito u različitim studijama i treba pogledati objavljenu literaturu o primeni visokih doza metotreksata.

Nije utvrđeno da standardna hemodijaliza i peritonealna dijaliza značajno poboljšavaju eliminaciju metotreksata. Izvesna eliminacija metotreksata se može postići hemodijalizom ukoliko je pacijent potpuno anuričan, a nema drugih terapijskih opcija. Efikasniji klirens metotreksata je zabeležen sa akutnom, intermitentnom hemodijalizom kada se koriste dijalizatori sa visokim fluksom.


Inkompatibilnost


Postoje podaci da metotreksat nije kompatibilan sa citarabinom, fluorouracilom i prednizolonom. Do zamućenja ili taloženja može doći ako se istovremeno kombinuju metotreksat i droperidol, natrijum-heparin, metoklopramid-hidrohlorid i ranitidin-hidrohlorid.


Posebne mere upozorenja pri čuvanju


Čuvati na temperaturi do 25 °C. Bočicu treba čuvati u originalnom pakovanju, zaštićeno od svetlosti.


Rokupotrebenakonprvogotvaranjapakovanja: Rastvor treba upotrebiti odmah nakon otvaranja.

METHOTREXATE rastvor za injekciju ne sadrži konzervans niti bakteriostatski agens.

Zato, sa mikrobiološke tačke gledišta, ovaj proizvod treba iskoristiti odmah nakon prve penetracije gumenog

zatvarača. Ukoliko se ne iskoristi odmah, vreme i uslovi čuvanja tokom upotrebe predstavljaju odgovornost korisnika.


Bočice su namenjene samo za jednokratnu upotrebu. Neupotrebljen rastvor leka treba baciti.


Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka


Predostrožnostivezanezarukovanje


Kao i kad su u pitanju svi drugi neoplastični agensi, sa metotreksatom treba da rukuje samo dobro obučeno osoblje.Trebalo bi da prostor za pripremu rastvora bude korišćen samo u te svrhe, najbolje u laminarnoj komori sa stalnim protokom vazduha, a radna površina obezbeđena sa papirom za jednokratnu upotrebu sa visokom moći upijanja. Treba nositi zaštitno odelo, masku, rukavice i odgovarajući štitnik za oči kada se rukuje metotreksatom. Ukoliko ovaj rastvor slučajno dođe u kontakt sa kožom ili sluzokožom kontaminirani deo treba odmah isprati temeljno sapunom i vodom. Preporučuje se da zaposlene osobe koje su u drugom stanju ne rukuju citotoksičnim agensima kao što je metotreksat.

Predmeti koji se koriste tokom pripreme rastvora metotreksata ili oni koji su u kontaktu sa telesnim izlučevinama pacijenta koji primaju ovaj citostatik treba da se odlažu stavljanjem u dvostruko zaptivene polietilenske kese i da se spaljuju na 1100 ºC.


Prosipanjeiodlaganje


Ukoliko dođe do prosipanja treba ograničiti pristup toj oblasti. Nositi dva para rukavica (od lateksa), masku, zaštitno odelo i zaštitne naočari. Ograničite širenje prosutog materijala tako što ćete ga prekriti nekim apsorptivnim materijalom kao što je ubrus ili apsorptivne granule. Pokupite ubrus sa apsorbentnim/adsorbentnim materijalom sa mesta prosipanja i stavite ga u plastični kontejner koji je zaštićen od curenja koji ćete adekvatno obeležiti. Citotoksični otpad treba smatrati opasnim ili toksičnim i on treba jasno da bude označen kao «CITOTOKSIČAN OTPAD ZA SPALJIVANJE NA 1100 ºC». Spaljivanje otpadnog materijala na 1100 ºC treba da traje najmanje 1 sekund. Oblast u kojoj je došlo do prosipanja očistite velikom količinom vode.


Neiskorišćeni rastvor leka treba odbaciti u skladu sa važećim propisima.

Početna stranica


A   B   C   D   E   F   G   H   I   J   K   L   M   N   O   P   Q   R   S   T   U   V   W   X   Y   Z