VELCADE


UPUTSTVO ZA LEK


VELCADE®

prašak za rastvor za injekciju; 3,5mg pakovanje: 1 bočica staklena, 1 x 3,5mg


Proizvođač: Janssen Pharmaceutica N.V.

Adresa: Turnhoutseweg 30, Beerse, Belgija

Podnosilac zahteva: Predstavništvo Janssen Cilag KFT Beograd


Adresa: Omladinskih brigada 88b, Beograd


Broj rešenja: 515-01-7521-12-001 od 06.12.2013. za lek VELCADE, 3,5mg, prašak za rastvor za injekciju


1 od 28


VELCADE® 3,5mg; prašak za rastvor za injekciju


INN: bortezomib


Pažljivo pročitajte ovo uputstvo, pre nego što počnete da koristite ovaj lek.



U ovom uputstvu pročitaćete:


  1. Šta je lek VELCADE i čemu je namenjen


  2. Šta treba da znate pre nego što uzmete lek VELCADE


  3. Kako se upotrebljava lek VELCADE


  4. Moguća neželjena dejstva


  5. Kako čuvati lek VELCADE


  6. Dodatne informacije


  1. ŠTA JE LEK VELCADE I ČEMU JE NAMENJEN


    VELCADE sadrži aktivnu supstancu bortezomib i pripada grupi lekova koji se nazivaju inhibitori proteozoma. Proteozomi igraju važnu ulogu u kontroli ćelijske funkcije i rasta. Bortezomib može da ubije maligne ćelije tako što ometa njihovu funkciju.

    VELCADE se koristi za lečenje multiplog mijeloma (malignog oboljenja koštane srži) kod odraslih osoba starijih od 18 godina:


  2. ŠTA TREBA DA ZNATE PRE NEGO ŠTO UZMETE LEK VELCADE


    Lek VELCADE ne smete koristiti


    Treba da proveravate krvnu sliku pre i tokom terapije lekom VELCADE, i da redovno kontrolišete krvnu sliku.

    Deca i adolescenti


    Lek VELCADE se ne treba davati deci i adolescentima, jer nije poznato kako ovaj lek utiče na njih.


    Primena leka VELCADE zajedno sa drugim lekovima


    Molimo Vas da obavestite svog lekara, ili farmaceuta o svim lekovima koje uzimate ili ste uzimali u poslednje vreme, bez obzira na to da li su Vam propisani ili ste ih kupili bez lekarskog recepta.


    Posebno obavestite Vašeg lekara ukoliko uzimate bilo koji od sledeće navedenih lekova:


  3. KAKO SE UPOTREBLJAVA LEK VELCADE


    Vaš lekar će izračunati Vašu dozu na osnovu Vaše visine i težine (površine tela). Uobičajena početna doza iznosi 1,3 miligrama po kvadratnom metru telesne površine dva puta nedeljno. Vaš lekar može promeniti dozu i ukupan broj ciklusa u zavisnosti od Vašeg odgovora na terapiju, javljanja određenih neželjenih dejstava i Vašeg opšteg stanja.


    Monoterapija


    Kada se lek VELCADE daje sam, jedan ciklus lečenja lekom VELCADE sastoji se od ukupno 4 doze. Doze se daju 1, 4, 8. i 11. dana, za čim sledi 10-dnevni ’’odmor’’ period bez terapije. Iz tog razloga jedan ciklus lečenja traje 21 dan (3 nedelje).


    Kombinovana terapija


    Ako prethodno niste bili lečeni od multiplog mijeloma, primićete lek VELCADE zajedno sa druga dva leka koja sadrže melfalan i prednizon. Terapija se sastoji od ukupno 9 ciklusa (54 nedelja).


    U ovom slučaju, dužina ciklusa je 6 nedelja.


    Lek je namenjen za intravensku ili supkutanu upotrebu. Lek VELCADE ćete primiti u specijalizovanoj

    zdravstvenoj ustanovi, pod nadzorom zdravstvenog radnika iskusnog u upotrebi citotoksičnih lekova.


    Lek VELCADE prašak treba rastvoriti pre primene. Rastvaranje će obaviti zdravstveni radnik. Pripremljeni rastvor se nakon toga primenjuje putem injekcije u venu ili pod kožu. Injekcija u venu je brza, traje 3 do 5 sekundi. Injekcija pod kožu se daje ili u butine ili u stomak.


  4. MOGUĆA NEŽELJENA DEJSTVA


    Kao i svi lekovi, lek VELCADE može izazvati neželjena dejstva, mada se ona ne javljaju kod svih pacijenata.. Neka od ovih dejstava mogu da budu ozbiljna.


    Terapija lekom VELCADE veoma često izaziva smanjenje broja crvenih i belih krvnih zrnaca i krvnih pločica. Zbog toga, treba da se pre i tokom terapije lekom VELCADE, redovno obavljaju analize krvi kako bi se redovno proveravo broj krvnih ćelija. Može se javiti smanjen broj:


  5. KAKO ČUVATI LEK VELCADE


    Čuvati van domašaja i vidokruga dece.


    Ne koristite posle isteka roka upotrebe navedenog na bočici i kartonskoj kutiji.


    Lek čuvati na temperaturi do 30°C. Bočicu čuvati u spoljašnjoj kartonskoj kutiji radi zaštite od svetlosti. Rok upotrebe leka je 3 godine.

    Ne koristite posle isteka roka upotrebe navedenog na bočici i kartonskoj kutiji.


    Pripremljen rastvor upotrebiti odmah nakon pripreme. Ukoliko se ne upotrebi odmah, vreme čuvanja i stanje rastvora pre upotrebe odgovornost su korisnika.Ipak, rastvor je stabilan 8 sati na temperaturi do 25°C kada se čuva u originalnoj bočici i/ili špricu.Ukupno vreme čuvanja rekonstituisanog leka ne sme da prelazi 8 sati pre primene.


    VELCADE je lek samo za jednokratnu upotrebu. Svaki neupotrebljeni proizvod ili otpadni materijal bi trebalo biti uništen u kladu sa lokalnim propisima.


  6. DODATNE INFORMACIJE


Šta sadrži lek VELCADE



Intravenska primena:

Nakon rastvaranja, 1ml rastvora za intravensku injekciju sadrži 1 mg bortezomiba.


Supkutana primena:

Nakon rastvaranja, 1 ml rastvora za supkutanu injekciju sadrži 2.5 mg bortezomiba.


Kako izgleda lek VELCADE i sadržaj pakovanja


VELCADE prašak za rastvor za injekciju je beo do skoro beo prašak ili kolač..


Svako pakovanje leka VELCADE 3,5mg prašak za rastvor za injekciju sadrži jednu staklenu bočicu zapremine 10 mL sa poklopcem kravljevsko plave boje, koja se nalazi u providnom blister pakovanju.


Nosilac dozvole i Proizvođač


Nosilac dozvole za stavljanje leka u promet:

JanssenCilag KFT-Predstavništvo, Beograd- Novi Beograd, Omladinskih brigada 88b.


Proizvođač:

Janssen Pharmaceutica N.V., Turnhoutseweg 30, Beerse, Belgija.


Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Jul 2013.


Režim izdavanja leka:


Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.


Broj i datum dozvole:


VELCADE prašak za rastvor za injekciju; 1 x (3,5mg) 515-01-7521-12-001 od 06.12.2013.


----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- INFORMACIJE NAMENJENE ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM RADNICIMA


Terapijske indikacije

Lek VELCADE je indikovan kao monoterapija za lečenje odraslih pacijenata sa progresivnim multiplim mijelomom koji su prethodno završili bar jedan terapijski protokol i kod kojih je izvršena transplantacija kostne srži ili su nepodobni za nju.


Lek VELCADE u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom, indikovan je u terapiji odraslih pacijenata obolelih od multiplog mijeloma koji prethodno nisu lečeni, a kod kojih se ne može primeniti visokodozna hemoterapija sa transplantacijom kostne srži.


Doziranje i način primene

Lečenje treba započeti i primenjivati pod nadzorom lekara koji poseduje stručnost i iskustvo u primeni hemioterapije. Zdravstveni radnik mora rekonstituisati lek VELCADE.

VELCADE 3,5mg prašak za rastvor za injekciju je dostupan za intravensku ili supkutanu primenu. VELCADE 1mg prašak za rastvor za injekciju je dostupan samo za intravensku primenu. VELCADE ne treba davati drugim načinima primene. Intratekalna primena je dovela do smrti.


Monoterapija


Preporučeno doziranje

Preporučena početna doza bortezomiba iznosi 1,3 mg/m2 telesne površine dva puta nedeljno tokom dve nedelje (1., 4., 8. i 11. dan) a zatim sledi 10-dnevni period bez primene leka (od 12-21. dana). Ovaj period od 3 nedelje smatra se terapijskim ciklusom. Treba da prođe najmanje 72 sata između uzastopnih doza leka VELCADE.


Preporučuje se da pacijenti kod kojih je postignuta kompletna remisija, nakon postignutog odgovora, prime još dva dodatna ciklusa leka VELCADE. Takođe se preporučuje da pacijenti koji reaguju na lek, ali kod kojih nije postignuta kompletna remisija, prime ukupno 8 terapijskih ciklusa leka VELCADE.

Trenutno je malo podataka o ponovljenom lečenju lekom VELCADE.


Preporučeno podešavanje doze tokom lečenja i ponovnog započinjanja monoterapije

Terapiju lekom VELCADE treba prekinuti pri pojavi bilo kakvih nehematoloških toksičnosti 3. stepena ili bilo kakvih hematoloških toksičnosti 4. stepena, osim neuropatije, kao što se objašnjava u daljem tekstu (pogledati takođe deo 4.4). Kada se povuku simptomi toksičnosti, lečenje lekom VELCADE može da se započne ponovo sa dozom smanjenom za 25% (1,3 mg/m2 smanjeno na 1,0 mg/m2; 1,0 mg/m2 smanjeno na 0,7 mg/m2). Ukoliko se znaci toksičnosti ne povuku ili ukoliko se ponovo jave pri najnižoj dozi, treba razmotriti prekid terapije lekom VELCADE, osim ako je korist od lečenja jasno veća od rizika.

Neuropatski bol i/ili periferna neuropatija


Pacijente kod kojih je lek VELCADE izazvao neuropatski bol i/ili perifernu neuropatiju treba lečiti kako je prikazano u Tabeli 1 (videti deo 4.4). Pacijenti sa već postojećom teškom neuropatijom mogu se lečiti lekom VELCADE samo posle brižljive procene odnosa rizika i koristi terapije.


Tabela 1: Preporučeno* prilagođavanje doze u slučaju neuropatije izazvane lekom bortezomib


Stepen periferne neuropatije

Prilagođavanje doziranja

Stepen 1 (asimptomatski; gubitak dubokih tetivnih

refleksa ili parestezije) bez bola ili gubitka funkcija

Nije potrebno prilgođavanje doze

Stepen 1 sa bolom ili stepen 2 ( umereni simptomi:

ograničen uticaj na aktivnosti svakodnevnog života

Smanjiti dozu na 1,0 mg/m2

Ili


(ADL)**)

Promeniti terapijski režim davanja leka VELCADE na 1,3mg/m2 jednom nedeljno.

Stepen 2 sa bolom ili stepen 3 ( teški simptomi:

uticaj samostalnu negu ADL***))

Prekinuti terapiju lekom VELCADE sve dok se ne

povuku simptomi toksičnosti. Kada se toksičnost povuče, započeti ponovo terapiju lekom VELCADE, ali smanjiti dozu na 0,7 mg/m2 i lek davati jednom nedeljno.

Stepen 4 (životno ugrožavajuće posledice;

indikovane urgentne intervencije) i/ili ozbiljna neuropatija autonomnog nervnog sistema.

Prekinuti terapiju lekom VELCADE

*Na osnovu prilagođavanja doze u kliničkom ispitivanjima faze II i III kod multiplog mijeloma i

postmarketinškog iskustva Stepenovanje je zasnovano na NCI Zajedničkim Toksičnim kriterijumima CTCAE v 4.0

** Dnevne aktivnosti ADL: odnosi se na spremanje obroka, kupovinu namirnica ili odeće, upotrebu telefona, upravljanje novcem, itd

*** Samostalna nega ADL: odnosi se na kupanje, oblačenje i svlačenje, samostalno hranjenje, upotrebu

toaleta, uzimanje lekova i da osoba nije vezana za krevet.


Specijalne populacije


Upotreba kod pacijenata sa poremećajem funkcije jetre

Kod pacijenata sa blagim poremećajem funkcije jetre ne zahteva se prilagođavanje doze i treba primenjivati preporučeno doziranje. Kod pacijenata sa umerenim ili teškim poremećajem funkcije jetre terapiju treba započeti sa nižom dozom leka VELCADE koja iznosi 0.7 mg/m2 po injekciji tokom prvog ciklusa, a nakon toga može se razmotriti povećanje doze do 1.0 mg/m2 ili dalje smanjenje doze do 0.5 mg/m2, na osnovu toga kako pacijent podnosi terapiju. (videti Tabelu 2 i delove 4.4. i 5.2).


Tabela 2: Preporučena modifikacija početne doze za lek VELCADE kod pacijenata sa poremećajem funkcije jetre

Stepen

oštećenja jetre


Nivo bilirubina

SGOT

(AST)

koncentracije


Modifikacija početne doze


Blag

≤ 1.0xULN

> ULN

Nema

≥1.0x–1.5xULN

Bilo koje vrednosti

Nema

Umeren

>1.5x–3xULN

Bilo koje vrednosti

Smanjiti dozu leka VELCADE

na 0.7 mg/m2 tokom prvog ciklusa. Razmotriti povećanje doze do 1.0 mg/m2 ili dalje smanjenje doze do 0.5 mg/m2 tokom narednih ciklusa, na osnovu toga kako pacijent podnosi terapiju.


Težak


>3xULN


Bilo koje vrednosti

Skraćenice:

SGOT – serumska glutamat-oksaloacetatna transaminaza AST – aspartat aminotransferaza

ULN – gornja granica normalnog opsega

*Prema klasifikaciji Radne grupe za poremećaj funkcije organa Nacionalnog instituta za rak za kategorizaciju oštećenja jetre (blago, umereno , teško)

Upotreba kod pacijenata sa poremećajem bubrežne funkcije:


Farmakokinetika leka VELCADE se ne menja kod pacijenata sa blagom do umerenom insuficijencijom bubrega (klirens kreatinina (CrCl > 20 ml/min/1,73 m2); s toga, kod ovih pacijenata, nije potrebno prilagođavati dozu. Nije poznato da li je farmakokinetika leka VELCADE izmenjena kod pacijenata sa teškom insuficijencijom bubrega (CrCl < 20 ml/min/1,73 m2), koji nisu na dijalizi. S obzirom da se koncentracija leka VELCADE može smanjiti tokom dijalize, lek treba primeniti nakon završene dijalize (videti deo 5.2).


Stariji pacijenti:

Nema podataka koji bi ukazivali da je podešavanje doze neophodno kod pacijenata starijih od 65 godina.


Pedijatrijski pacijenti:

Ne preporučuje se primena leka VELCADE kod dece mlađe od 18 godina, usled nedostatka podataka o

njegovoj bezbednosti i efikasnosti u navedenom uzrastu (videti deo 5.1 i 5.2)


Kombinovana terapija Preporučena doza

Lek VELCADE (bortezomib) se primenjuje u kombinaciji sa melfalanom per os i predinsonom per os u devet ciklusa, kako je prikazano u Tabeli 3. Period od 6 nedelja se smatra terapijskim ciklusom. U ciklusima 1 – 4, VELCADE se primenjuje dva puta nedeljno (dan 1.; 4.; 8.; 11.; 22.; 25.; 29. i 32. dana). U ciklusima 5

– 9, VELCADE se primenjuje jednom nedeljno (1.; 8.; 22. i 29. dana). Oba leka i melfalan i prednizon treba

dati oralno u danima 1, 2, 3 i 4 u prvoj nedelji svakog ciklusa. Najmanje 72 sata treba da prođe između uzastopnih doza leka VELCADE.


Tabela 3 - Preporučeni dozni režim za lek VELCADE ukoliko se primenjuje u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom kod pacijenata obolelih od multiplog mijeloma koji prethodno nisu lečeni Lek VELCADE primenjen dva puta nedeljno (Ciklus 1-4)

Nedelja

1

2

3

4

5

6

Vc (1.3

mg/m2)

Dan

1

--

--

Dan

4

Dan

8

Dan

11

pauz

a

Dan

22

Dan

25

Dan

29

Dan

32

pauz

a

M(9 mg/m2)

P(60 mg/m2)

Dan

1

Dan

2

Dan

3

Dan

4

--

--

pauz

a

--

--

--

--

pauz

a

Lek VELCADE primenjen jednom nedeljno (Ciklus 5-9)

Nedelja

1

2

3

4

5

6


Vc (1.3 mg/m2)

Dan

1

--

--

--

Dan

8

pauza

Dan

22

Dan

29

pauza

M(9 mg/m2)

P(60 mg/m2)

Dan

1

Dan

2

Dan

3

Dan

4

--

pauza

--

--

pauza

Vc = VELCADE; M = melfalan, P= prednizon


Preporuka za podešavanje doza prilikom ponovnog započinjanja kombinovane terapije


Pre započinjanja novog terapijskog ciklusa:

Broj trombocita mora biti ≥ 70 x 109/L a ANC tj. apsolutni broj neutrofila ≥1,0 x 109/L Nehematološka toksičnost mora biti svedena do 1. stepena ili osnovnog nivoa


Tabela 4 – Podešavanje doze u toku narednih ciklusa:


Toksičnost

Podešavanje doze ili odlaganje

Hematološka toksičnost u toku ciklusa:

Ukoliko je u toku prethodnog ciklusa zapažena produžena neutropenia stepena 4 ili trombocitopenija, ili trombocitopenija sa krvarenjem


Razmotriti smanjenje doze melfalana za 25% u sledećem ciklusu.

Ukoliko je broj trombocita 30 109/L ili ANC

0,75 x 109/L na dan primene leka VELCADE (izuzev dana 1)

Terapiju lekom VELCADE treba obustaviti

Ukoliko više doza leka VELCADE u ciklusu nije

primenjeno (≥ 3 doze u toku dvonedeljne primene ili ≥ 2 doze u toku jednonedeljne primene)

Dozu leka VELCADE treba smanjiti za 1 dozni

nivo (od 1,3 mg/m2 na 1 mg/m2, ili od 1 mg/m2 na 0,7 mg/m2)


Stepen ≥ 3 nehematološke toksičnosti

Terapiju lekom VELCADE treba obustaviti sve dok se simptomi toksičnosti ne svedu do 1. stepena ili osnovnog nivoa. Zatim se terapija lekom VELCADE može ponovo započeti sa dozom smanjenom za jedan dozni nivo (od 1,3 mg/m2 na 1 mg/m2, ili od 1 mg/m2 na 0,7 mg/m2). U slučaju neuropatskog bola izazvanog lekom VELCADE i/ili periferne neuropatije, održavati i/ili prilagođavati terapiju lekom VELCADE kao što je označeno u Tabeli 1.


Za dodatne informacije o melfalanu i prednizonu konsultovati Sažetak karakteristika leka koji je odobren nosiocu dozvole za stavljanje u promet ovih lekova.


Način primene

Intravenska injekcija


VELCADE 3,5mg rekonstituisan u rastvor se primenjuje kao intravenska injekcija u bolusu u trajanju od 3- 5sekundi kroz periferni ili centralni venski kateter, nakon čega se kateter ispira 9 mg/ml (0,9%) rastvorom natrijum hlorida za injekcije. Najmanje 72 sata treba da prođe između uzastopnih doza leka VELCADE. Supkutana injekcija

VELCADE 3,5mg rekonstituisan u rastvor se primenjuje supkutano u predeo butina (leva ili desna butina)

ili abdomena (sa leve ili desne strane). Rastvor treba dati injekcijom supkutano po uglom od 45-90°. Treba menjati (rotirati) mesto primene injekcije prilikom davanja uzastopnih injekcija.

Ukoliko se jave lokalne reakcije na mestu supkutane primene leka VELCADE, preporučuje se da se smanji

koncentracija leka VELCADE u rastvoru prilikom davanja leka sukutano (VELCADE 3,5mg rekonstituisati da sadrži 1mg/ml umesto 2,5mg/ml) ili se preporučuje prebacivanje na intravensku primenu.


Kontraindikacije


Preosetljivost na bortezomib, bor ili bilo koji ekscipijens. Akutna difuzna infiltrativna oboljenja pluća i perikarda.


Intratekalna primena

Dogodili su se fatalni ishodi prilikom zadesnog intratekalnog davanja leka VELCADE. VELCADE 1mg je samo za intravensku upotrebu, dok je lek VELCADE 3,5mg za intravensku ili supkutanu upotrebu. VELCADE se ne sme primenjivati intrakalno.

Gastrointestinalna toksičnost

Gastrointestinalna toksičnost, uključujući mučninu, dijareju, povraćanje i opstipaciju, vrlo često se

javljaju kod lečenja lekom VELCADE. Prijavljivani su slučajevi ileusa (videti deo 4.8), zbog toga, pacijente kod kojih se javi opstipacija treba pažljivo pratiti.


Hemat ol oška toksičnost

Terapija lekom VELCADE vrlo često izaziva hematološke poremećaje (trombocitopenija, neutropenija i anemija). U kliničkom ispitivanju Faze III kada se ispitivao lek VELCADE (intravenski) vs deksametazon, najčešća hematološka toksičnost je bila prolazna trombocitopenija. U kliničkom ispitivanju Faze II broj trombocita je bio najniži 11. dana svakog ciklusa lečenja lekom VELCADE. Nije bilo dokaza o kumulativnoj trombocitopeniji, uključujući produženu studiju faze II. Najniži izmereni prosečan broj trombocita iznosio je približno 40% od početne vrednosti. Kod pacijenata sa uznapredovalim mijelomom težina trombocitopenije je bila povezana sa brojem trombocita pre lečenja: kod početnog broja trombocita <75.000/μl, 90% od 21 pacijenta imalo je broj trombocita ≤25.000/μl tokom studije, uključujući 14% <10.000/μl; za razliku od njih,

kod početnog broja trombocita >75.000/μl, samo 14% od 309 pacijenata imalo je broj trombocita ≤ 25x109/l

tokom studije. Broj trombocita treba proveriti pre svake doze leka VELCADE. Terapiju treba prekinuti kada broj trombocita iznosi <25.000/μl ili kada je u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom broj trombocita

≤30.000/µl i ponovo započeti smanjenom dozom posle normalizacije broja trombocita (videti deo 4.2). Potencijalnu korist od lečenja treba pažljivo proceniti u odnosu na rizik, posebno u slučaju umerene do teške trombocitopenije i faktora rizika u pogledu krvarenja.

Stoga, kompletna krvna slika uključujući i broj trombocita treba da se prati tokom lečenja lekom VELCADE. Reakti va cija herpes zoster virusa

Treba razmotriti upotrebu antiviralne profilakse kod pacijenata koji su lečeni lekom VELCADE. U

kliničkom ispitivanju Faze III kod pacijenata sa prethodno ne lečenim multiplim mijelomom, ukupna incidenca reaktivacije herpes zoster virusa je bila češća kod pacijenata koji su lečeni VELCADE+melfalan+prednizon u odnosu na pacijente koji su dobijali melfalan+prednizon (14% prema 4%)


Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML)


Vrlo retki slučajevi sa nepoznatim uzrokom virusne infekcije John Cunningham (JC) koji su rezultirali progresivnom multifokalnom leukoencefalopatijom (PML) i smrću, prijavljeni su kod pacijenata lečenih lekom VELCADE. Pacijenti kod kojih je dijagnostikovana PML su prethodno ili istovremeno dobijali imunosupresivnu terapiju. Naveći broj slučajeva je dijagnostikovan unutar 12 meseci od prve doze leka VELCADE. Pacijente treba pratiti u regularnim intervalima na pojavu bilo kog novog ili pogoršanje postojećih neuroloških simptoma ili znakova koji mogu da nagoveste PML kao deo diferencijalne dijagnoze problema sa CNS-om. Ukoliko se sumnja na dijagnozu PML, pacijente treba uputiti kod specijaliste za PML i treba inicirati odgovarajuće dijagnostičke mere za PML. Ako se dijagnostikuje PML, obustaviti davanje leka VELCADE.


Periferna neuropatija


Terapija lekom VELCADE veoma često je udružena sa perifernom neuropatijom, uglavnom senzornom. Međutim, zabeleženi su i slučajevi teške motorne neuropatije sa ili bez senzorne periferne neuropatije. Incidenca periferne neuropatije raste na početku lečenja, a zapaženo je da dostiže maksimum tokom 5. ciklusa.


Preporučuje se da se pacijenti pažljivo prate da bi se videlo da li imaju simptome neuropatije, kao što su osećaj žarenja, hiperestezija, hipoestezija, parestezija, nelagodnost, neuropatski bol ili slabost.


U Fazi III kliničkog ispitivanja kada se upoređivao lek VELCADE primenjen intravenski u odnosu na primenjen supkutano, incidenca događaja periferne neuropatije stepena ≥2 je bila 24% kod pacijenata u grupi koja je primala lek supkutano u odnosu 41% grupe koja je primala lek intravenski. (p=0,0124). Periferne neuropatije stepena ≥3 su se javile kod 6% pacijenata koji su bili u grupi koja je lek primala supkutano u odnosu na 16% pacijenata koji su lek primali intravenski (p=0,0264). Incidenca svih stepena periferne neuropatije sa lekom VELCADE primenjenim intravenski je bila niža u prethodnim ispitivanjima kada je lek VELCADE bio primenjen intravenski nego u kliničkom ispitivanju MMY-3021.


Pacijente kod kojih se javi periferna neuropatija ili im se pogorša već postojeća periferna neuropatija, treba podvrgnuti neurološkom pregledu i kod njih može biti neophodna izmena doze ili režima doziranja ili prelazak na supkutanu primenu leka VELCADE (Ukoliko se koristi VELCADE 3,5mg) (videti deo 4.2).


U Fazi III kliničkog ispitivanja kada je lek VELCADE (primenjen intravenski) uporedjivan sa deksametazonom, neuropatija je lečena suportivnim merama i drugim terapijskim metodama. Poboljšanje stanja je zabeleženo kod 51% pacijenata sa ≥ 2. stepenom periferne neuropatije, odnosno kod 71% pacijenata sa 3. ili 4. stepenom periferne neuropatije ili perifernom neuropatijom koja je bila razlog prekida lečenja lekom VELCADE (primenjen intravenski) u studijama faze II.


Pored periferne neuropatije, neuropatija autonomnog nervnog sistema može da doprinese pojavi nekih drugih neželjenih dejstava, kao što su posturalna hipotenzija i teška opstipacija sa ileusom. O neuropatiji autonomnog nervnog sistema i njenom uticaju na razvoj neželjenih reakcija postoji malo podataka.


Epileptički napadi

Epileptički napadi su retko beleženi kod pacijenata bez prethodne istorije epileptičnih napada ili epilepsije. Posebna pažnja je potrebna kod lečenja pacijenata sa bilo kakvim faktorima rizika za epileptičke napade.


Hipot enzija

Terapija lekom VELCADE je često povezana sa ortostatskom/posturalnom hipotenzijom. U većini slučajeva, neželjena dejstva su po svojoj prirodi blaga do umerena i zapažaju se tokom celog toka lečenja. Pacijenti kod kojih se javila ortostatska hipotenzija prilikom upotrebe leka VELCADE (primenjen intravenski) nisu imali znake ortostatske hipotenzije pre terapije ovim lekom. Većini pacijenata je bilo potrebno lečenje ortostatske hipotenzije. Mali broj pacijenata sa ortostatskom hipotenzijom imao je sinkope. Ortostatska/posturalna hipotenzija nije bila direktno izazvana bolusnom infuzijom leka VELCADE. Mehanizam ovog događaja nije poznat, mada delimično može da bude posledica neuropatije autonomnog nervnog sistema. Neuropatija autonomnog nervnog sistema može biti povezana sa bortezomibom ili bortezomib može pogoršati neko već postojeće stanje, kao što je dijabetička ili amiloidna neuropatija. Savetuje se oprez kod lečenja pacijenata sa sinkopom u anamnezi kada primaju lekove za koje se zna da izazivaju hipotenziju, kao i kod dehidriranih bolesnika usled ponovljenih dijareja ili povraćanja. Kod ortostatske/posturalne hipotenzije može se prilagoditi doza antihipertenziva, rehidrati bolesnik ili primeniti mineralokortikosteroidi i/ili simpatomimetici. Pacijente treba uputiti da zatraže savet lekara ukoliko imaju simptome vrtoglavice, ošamućenosti ili napade nesvestice.


Sindrom posteriorne reverzibine leukoencefalopatije (PRES)


Sindrom posteriorne reverzibilne leukoencefalopatije (PRES) je prijavljen kod pacijenata koji su primali lek VELCADE. Sindrom posteriorne reverzibine leukoencefalopatije (PRES) je retko, često reverzibilno, neurološko stanje koje se brzo razvija a simptomi bolesti uključuju epileptične napade, hipertenziju, glavobolju, letargiju, konfuziju, slepilo i druge vizuelne i neurološke poremećaje. Snimanje mozga, naročito MRI (magnetna rezonanca) se koristi za potvrđivanje dijagnoze. Kod pacijenata kod kojih se razvija sindrom posteriorne reverzibine leukoencefalopatije (PRES), prekinuti sa terapijom leka VELCADE. Srčana insuficijencija

Tokom lečenja bortezomibom uočen je akutni nastanak ili pogoršanje kongestivne srčane insuficijencije, i/ili

smanjenje ejekcione frakcije leve komore. U randomizovanoj, komparativnoj studiji, faze III gde je ispitvan lek VELCADE, incidenca srčane insuficijencije u grupi koja je primala lek VELCADE (primenjen intravenski) bila je slična onoj u grupi koja je primala deksametazon. Retencija tečnosti može biti predisponirajući faktor za nastanak znakova i simptoma srčane insuficijencije. Pacijente sa faktorima rizika za dobijanje srčanog oboljenja ili već postojećim srčanim oboljenjem treba pažljivo pratiti.


EKG

Zabeleženi su izolovani slučajevi produženja QT-intervala u kliničkim studijama, ali uzročnost nije potvrdjena.


Plućne bolesti

Kod pacijenata na terapiji lekom VELCADE, prijavljeni su retki slučajevi akutnih difuznih infiltrativnih oboljenja pluća nepoznate etiologije, kao što su pneumonitis, intersticijalna pneumonija, infiltracija pluća i akutni respiratorni distres sindrom (ARDS) (videti deo 4.8). Neki od ovih događaja su bili fatalni. Pre započinjanja terapije preporučuje se radiografija grudnog koša kako bi se utvrdilo da li je neophodno obaviti neki dodatni dijagnostički pregled, a takođe i da bi poslužio kao osnov za praćenje eventualnih postterapijskih promena na plućima.


U slučaju pojave novih ili pogoršanja već postojećih simptoma (npr. kašalj, dispneja), neophodno je obaviti hitnu dijagnostičku evaluaciju i pacijenta treba odgovarajuće lečiti. Pre nastavljanja terapije lekom VELCADE treba dobro razmotriti odnos koristi i rizika.


U kliničkom ispitivanju zabeležena su dva smrtna ishoda usled akutnog respiratornog distres sindroma (ARDS) u ranim fazama terapije, kod pacijenata koji su su zbog relapsne akutne mijelocitne leukemije dobijali visoke doze citarabina (2 g/m2 dnevno) kontinuiranom infuzijom u toku 24 sata sa danorubicinom i lekom VELCADE. Zbog toga se ovaj režim, sa istovremenom primenom visokih doza citarabina (2 g/m2 dnevno) kontinuiranom infuzijom u toku 24 sata, ne preporučuje.


Insuficijencija bubrega

Bubrežne komplikacije su česte kod pacijenata sa multiplim mijelomom. Ove pacijente treba pažljivo pratiti (videti deo 4.2 i 5.2).


Insuficijencija jet re

Metabolizam bortezomiba se odvija u jetri dejstvom jetrinih enzima. Izloženost bortezomibu je povećana kod pacijenata sa umerenom ili teškom insuficijencijom jetre; kod ovih pacijenata je potrebno smanjiti doze leka VELCADE i potrebno ih je pažljivo pratiti u smislu ispoljavanja toksičnih efekata (videti delove 4.2 i 5.2).


Reakcije jetre

Retki slučajevi akutne insuficijencije jetre su zabeleženi kod pacijenata koji istovremeno primaju više lekova i koji imaju ozbiljna osnovna oboljenja. Zabeleženi su i porast enzima jetre, hiperbilirubinemija i hepatitis. Ove promene mogu biti reverzibilne posle prestanka primene bortezomiba (videti deo 4.8).


Sindrom lize tumora

Budući da je bortezomib citotoksičan agens koji može brzo da uništi maligne plazma ćelije, mogu se pojaviti komplikacije u vidu lize tumora. Pacijenti kod kojih postoji rizik od pojave sindroma lize tumora su oni sa velikom tumorskom masom pre lečenja. Ove pacijente treba pažljivo pratiti i preduzeti odgovarajuće mere opreza.


Mere opreza kod istovremene primene dr ugih lekova

Pacijente koji primaju bortezomib u kombinaciji sa jakim inhibitorima CYP3A4 treba pažljivo pratiti. Oprez je potreban kada se bortezomib kombinuje sa supstratima CYP3A4 ili CYP2C19 (videti deo 4.5).


Kod pacijenata koji primaju oralne hipoglikemike treba potvrditi normalnu funkciju jetre i te bolesnike pažljivo pratiti (videti deo 4.5).


Potencijalne reakcije izazvane imunim kompl eksima

Retko su beležene potencijalne reakcije izazvane imunim kompleksima, kao što su serumska bolest, poliartritis sa osipom i proliferativni glomerulonefritis. Terapiju bortezomibom treba prekinuti u slučaju pojave ozbiljnih reakcija.


Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija


Ispitivanja in vitro ukazuju da je bortezomib slab inhibitor citohrom P450 (CYP) izozima 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4. Na osnovu ograničenog učešća (7%) CYP2D6 u metabolizmu bortezomiba, ne očekuje se da spori metabolički fenotip CYP2D6 utiče na ukupnu raspoloživost bortezomiba.


Rezultati ispitivanja interakcija lekova na 12 pacijenata, u kojem je procenjivan uticaj ketokonazola, snažnog inhibitora CYP3A4, pokazali su povećanje srednje vrednosti PIK bortezomiba od 35% (CI90 [1,032 do 1,772]). Zbog toga je potrebno pažljivo praćenje pacijenata kada se bortezomib daje u kombinaciji sa jakim inhibitorom CYP3A4 (npr. ketokonazol, ritonavir).


U ispitivanju interakcija lekova, na 17 pacijenata, u kome je ispitivan uticaj omeprazola, jakog CYP2C19 inhibitora, nije bilo značajnog uticaja na farmakokinetiku bortezomiba.


Ispitivanje interakcije leka VELCADE sa rifampicinom, snažnim induktorom CYP3A4, pokazalo je da dolazi do srednjeg smanjenja vrednosti PIK bortezomiba od 45%. Ovi podaci su dobijeni na grupi od 6 pacijenata. Prema tome, istovremena primena leka VELCADE sa snažnim induktorima CYP3A4 se ne preporučuje, jer efikasnost leka može biti oslabljena.

Primeri snažnih induktora CYP3A4 su rifampicin, karbamazepin, fenitoin, fenobarbiton i kantarion (St.

John's Wort).

U istom ispitivanju interakcija lekova prilikom procene dejstva deksametazona, slabijeg induktora CYP3A4, pokazano je da nije bilo značajnog uticaja na farmakokinetiku bortezomiba(primenjenog intravenski). Ovi podaci dobijeni su na grupi od 7 pacijenata.


Rezultati ispitivanja efekata interakcije melfalan-prednizon i leka VELCADE(primenjen intravenski), kod 21 pacijenta, ukazuju da se srednja vrednost PIK bortezomiba povećava 17%, što se ne smatra klinički značajnim.


Tokom kliničkih ispitivanja, kod pacijenata sa dijabetesom koji primaju oralne hipoglikemike, zabeležene su hipoglikemija i hiperglikemija. Kod pacijenata na oralnim antidijabeticima koji primaju lek VELCADE trebalo bi pažljivo pratiti nivo glukoze u krvi i po potrebi prilagoditi dozu antidijabetika.


Fertilitet i primena u periodu trudnoće i dojenja


Kontracepcija kod žena i muškaraca

Za lek VELCADE ne postoje klinički podaci o izlaganju tokom trudnoće. Generativno sposobni muškarci i žene treba da koriste efikasne mere kontracepcije tokom lečenja i tokom perioda od 3 meseca posle terapije lekom VELCADE.

Trudnoća

Teratogeni potencijal bortezomiba nije u potpunosti ispitan.

U pretkliničkim ispitivanjima, bortezomib nije uticao na embrionalni/fetalni razvoj fetusa pacova i kunića, pri najvišim podnošljivim dozama po majku. Nisu sprovedena ispitivanja na životinjama koja bi utvrdila efekat leka na porođaj i postnatalni razvoj (videti deo 5.3). Lek VELCADE se ne treba davati tokom trudnoće osim ukoliko je to neophodno.


Ukoliko se lek VELCADE koristi tokom trudnoće ili ukoliko pacijentkinja ostane u drugom stanju dok prima ovaj lek, treba je obavestiti o potencijalnim opasnostima po fetus.


Dojenje

Nije poznato da li se lek VELCADE izlučuje u humanom mleku. Budući da postoji mogućnost ozbiljnih neželjenih dejstava leka VELCADE na odojče, ženama se savetuje da ne doje dok primaju lek VELCADE.


Fertilitet

Studije fertiliteta nisu sprovedene sa lekom VELCADE (videto deo 5.3).


Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama


VELCADE može da ima umeren uticaj na sposobnost upravljanja vozilom i mašinama. VELCADE može izazvati zamor (veoma često), vrtoglavicu (često), sinkopu (povremeno) i ortostatsku/posturalnu hipotenziju ili zamagljen vid (često). Stoga pacijenti na terapiji lekom VELCADE, moraju biti oprezni pri vožnji ili rukovanju mašinama (videti deo 4.8).


Neželjena dejstva


Sažetak neželjenih dejstava


Najčešće neželjene reakcije tokom terapije lekom VELCADE su mučnina, dijareja, opstipacija, povraćanje, umor, pireksija, trombocitopenija, anemija, neutropenija, periferna neuropatija (uključujući i senzornu), glavobolja, parestezija, smanjen apetit, dispneja, osip, herpes zoster i mijalgija. Ozbiljne neželjene reakcije koje su povremeno prijavljivanje tokom terapije lekom VELCADE uključuju srčanu insuficijenciju, sindrom lize tumora, plućnu hipertenziju, sindrom posteriorne reverzibilne leukoencefalopatije (PRES), akutno difuzno infiltrativno oboljenje pluća i retko, autonomnu neuropatiju.


Tabelarni sažetak neželjenih reakcija


U tabeli 5 navedene su neželjene reakcije za koje istraživači smatraju da imaju bar moguću ili verovatnu uzročno- posledičnu povezanost sa upotrebom leka VELCADE. Spisak neželjenih reakcija je zasnovan na integrisanim podacima dobijenih od 3628 pacijenata od kojih su 2606 bili lečeni lekom VELCADE 1,3mg/m2. Ovih 2606 pacijenata uključuju:


Ukupno, lek VELCADE je primenjen kod 2584 pacijenata sa multiplim mijelomom.

Neželjene reakcije su navedene prema organskim sistemima i učestalosti. Učestalost neželjenih reakcija je izražena kao: veoma česte (>1/10); česte (>1/100, <1/10); povremene (>1/1000, <1/100); retke (>1/10000,

<1/1000); veoma retke (<1/10000), nepoznate učestalosti (učestalost se ne može odrediti na osnovu dostupnih podataka) uključujući pojedinačne prijave.


Unutar svake grupe, neželjene reakcije su navedene prema ozbiljnosti, po opadajućem redosledu. Tabela 5 je napravljana upotrebom verzije 13.1 MedDRA.

U tabelu su takođe uključeni postmarketinški podaci koji nisu uočeni u kliničkim ispitivanjima


Tabela 5: Neželjene reakcije kod pacijenata lečenih lekom VELCADE kao monoterapija ili u kombinovanoj terapiji


Klase sistema

organa

Incidenca

Neželjena reakcija

Infekcije i infestacije

Često:

herpes zoster (uključujući i diseminovani i oftalmički oblik),

pneumonija*, infekcija*, herpes simpleks* gljivična infekcija*

Povremeno

Sepsa*, bronhopneumonija, herpes virus infekcija*,

bakterijemija (uključujući stafilokoknu), čmičak, influenca, ceululitis, infekcija povezana sa kateterom, infekcija kože*, infekcija uha*, infekcija zuba*

Retko

Meningitis (uključujući bakterijski), infekcija Epstein-Barr

virusom, crveni vetar, genitalni herpes, stafilokokna infekcija, tonzilitis, varicela, mastoiditis, sindrom postvirusnog umora

Maligne i benigne

neoplazme (uključujući ciste i polipe)

Povremeno

Maligna neoplazma

retko

Plazmocitna leukemija, karcinom renalnih ćelija, masa, gljivična

mikoza, benigna neoplazma

Poremećaji krvi i

limfnog sistema

Veoma često

Trombocitopenija*, neutropenija*, anemija*, leukopenija*

Često:

Limfopenija

Povremeno

Pancitopenija*, febrilna neutropenija, koagulopatija*,

leukocitoza*, limfadenopatija

Retko

Sindrom hiperviskoznosti, trombocitopenijska purpura*,

oboljenja krvi NDN, hemoragična dijateza, limfocitna infiltracija

Poremećaji

imunološkog sistema

Povremeno

Hipersenzitivnost*

Retko

Anafilaktički šok, reakcija preosetljivosti posredovana imunim

kompleksima Tip III

Poremećaj

Povremeno

Hipertireoidizam*, neadekvatna sekrecija antidiuretičnog


endokrinog sistema

hormona

Retko

Kušingov sindrom*, hipotireoidizam

Poremećaj

metabolizma i

ishrane

Veoma često

smanjen apetit

često

Elektrolitni disbalans*,

dehidracija, poremećaj funkcije enzima*, hiperurikemija*

Povremeno

Sindrom lize tumora, gubitak težine*, hipoglikemija*,

hiperglikemija, hipoproteinemija*, retencija tečnosti, hipovolemija

retko

Acidoza, preopterećenost tečnostima, hipohloremija*, dijabetes

melitus*, hiperproteinemia*, hipourikemija*, metabolički poremećaji, deficijencija vitamina B kompleksa, deficijencija vitamina B12, giht, hiperamonemija, povećan apetit, netolerancija alkohola

Psihijatrijski

poremećaji

Često

promene raspoloženja*, anksioznos*t, poremećaji spavanja*

povremeno

Mentalni poremećaji*, halucinacije*, konfuzija*, uznemirenost

retko

Suicidalne ideje*, psihotični poremećaji*, neuobičajeni snovi,

poremećaj prilagođavanja, delirijum, smanjenje libida

Poremećaji nervnog

sistema

Veoma često

periferna neuropatija*, periferna senzorna neuropatija*,

disestezija* neuralgija*, glavobolja*.

često

Periferna motorna neuropatija, gubitak svesti (npr sinkopa),

vrtoglavica*, poremečaj ukusa, letargija

povremeno

Intrakranijalna hemoragija*, tremor, periferna senzo-motorna

neuropatija, ataksija*, diskinezija, oštećenje memorije*, encefalopatija*, poremećaj ravnoteže, neurotoksičnost, presinkopa, postherpetična neuralgija, poremećaj govora*, sindrom nemirnih nogu, migrena, ishijalgija, poremećaj pažnje, poremećaj refleksa*, parosmija

retko

Edem mozga, cerebralna hemoragija, tranzitorni ishemijski

napad, disbalans autonomnog nervnog sistema, autonomna neuropatija, konvulzije, kranijalna paraliza*, paraliza*, pareza*, sindrom moždanog stabla, cerebrovaskularni poremećaji, lezija korena nerva, psihomotorna hiperaktivnost, kompresija kičmene moždine, kognistivni poremećaji NDN, motorna disfunkcija, poremećaji nervnog sistema NDN, radikulitis, balavljenje, hipotonija

Poremećaji oka

često

Otok oka*, poremećaj vida*, konjunktivitis*, suve oči*,

povremeno

očna hemoragija*. Infekcija očnog kapka*, zapaljenje oka*,

hiperemija konjuktive, diplopija, iritacija oka*, bol u oku, pojačano suzenje, pojava sekreta

retko

Kornealna lezija*, egzoftalmus, retinitis, skotom, poremećaj oka

(npr. očnog kapka) NDN, stečeno zapaljenje suznih žlezda, fotofobija, fotopsija, optička neuropatija#, različiti stepeni oštećenja vida (do pojave slepila)*

Poremećaji uha i

Često

Vertigo*


labirinta

Povremeno

Oštećenje sluha (do pojave gluvoće i gluvoća), disakuzija*

zvonjenje u ušima*, nelagodnost u ušima*

retko

Hemoragija uha, poremećaji sluha NDN

Kardiološki

poremećaji

Često

Srčana insuficijencija*, tahikardija*

Povremeno

Kardio-pulmonarni zastoj*, kardijalna fibrilacija (atrijalna),

aritmije*, palpitacije, angina pektoris, perikarditis*, kardiomiopatija*, ventrikularna disfunkcija*, bradikardija

retko

Atrijalni flater, infarkt miokarda*, atrioventrikularni blok*,

kardiovaskularni poremećaji (kardiogeni šok), Torsade de pointes, nestablina angina, insuficijancija koronarnih arterija, oštećenje leve komore, nezatvaranje mitralne valvule, sinusni arest

Vaskularni

poremećaji

Često

Hipotenzija*, ortostatska hipotenzija, hipertenzija*

Povremeno

Duboka venska tromboza*, hemoragija*, tromboflebitis

(površinski), cirkulatorni kolaps (hipovolemijski šok), flebitis, crvenilo, hematom*, loša periferna cirkulacija*, valunzi, vaskulitis, bledilo

retko

Periferna embolija, limfoedem, eritromelalgija, vazodilatacija,

diskoloracija vena, insuficijencija vena

Respiratorni,

torakalni i

medijastinalni poremećaji

često

dispnea*, epistaksa, infekcija gornjeg/donjeg respiratornog

trakta* kašalj*

Povremeno

plućna embolija, pleuralna efuzija, edem pluća (akutni),

bronhospazam, hronična obstruktivna bolest pluća*, hipoksemija* plućna hipertenzija, kongestija respiratornog trakta*, hipoksija, pleuritis*, pulmonarna fibroza, štucanje, rinoreja, disfonija, vizing

retko

respiratorni zastoj, akutni respiratorni disters sindrom, apnea,

pneumotoraks, atelektaza, hemoptizija, hiperventilacija, ortopneja, pneumonija, respiratorna alkaloza, tahipnea, hipokapnija*, intersticijalna bolest pluća, infiltracija pluća, zapaljenje grla, suvo grlo, bronhijalna hiperreaktivnost, povećana sekrecija iz gornijh disajnih puteva, iritacija grla

Gastrointestinalni

poremećaji

Veoma često

Povraćanje, dijareja*, nauzeja, opstipacija, abdominalni bol

(gastrointestinalni bol)*

Često

Gastrointestinalna hemoragija (uključujući mukoznu)*,

dispepsija, stomatitis*, abdominalna disatenzija, orofaringealni bol*, nelagodnost u abdomenu, oralni poremećaji*, nadimanje

Povremeno

Pankreatitis (hronični), hematemeza, oticanje usana*, oralne

ulceracije*, ileus*, enteritis*,gastritis*, gingivalno krvarenje, gastroezofagealni refluks*, gastrointestinalna inflamacija*, disfagija, sindrom iritabilnog kolona, ezofagitis, gastrointestinalini poremećaj (NDN), gađenje, poremećaj motiliteta gastrointestinalnog trakta*, poremećaj pljuvačnih žlezda, orofaringealni plikovi*

retko

Akutni pankreatitis, peritonitis*, edem jezika*, ascites,

zapaljenje usana, fekalna ikontinencija, atonija analnog


sfinktera, fekalom, rektalno pražnjenje, bolovi u usnama, peridontitis, analne fisure, izmena crevne dinamike, proktalgija, izmenjen feces

Hepatobilijarni

poremećaj

Često

Poremećaj enzima jetre*

Povremeno

Hepatotoksičnost (poremećaji jetre), hepatitis*, holestaza

retko

insuficijencija jetre, hepatomegalija, Budd-Chiari sindrom,

hepatička hemoragija, holelitijaza

Poremećaji kože i

potkožnog tkiva

Veoma često

osip*

često

urtikarija, pruritus*,eritem, dermatitis*, suva koža

Povremeno

akutna febrilna neutrofilna dermatoza, toksična erupcija kože,

poremećaji kose*, petehije, ekhimoze, lezije kože, purpra, kožni noduli*, psorijaza, palmarno-plantarni sindrom eritrodisestezije, hiperhidroza, noćno znojenje, akne*, plikovi ispunjeni krvlju, poremećaj pigmentacije*, poremećaj noktiju

retko

Erythema multiforme, reakcije na koži, Jessner-ova limfocitna

infiltracija, supkutana hemoragija. Livedo retikularis, induracija kože, plikovi, hladno preznojavanje, papule, reakcija fotosenzitivnosti, seboreja, poremećaj kože (NDN)

Poremećaji koštano-

mišićnog i vezivnog tkiva

Veoma često

Muskuloskeletni bol*

Često

Spazam mišića*, bol u ekstremitetima, slabost mišića

Povremeno

Grčevi u mišićima, otok zglobova, artritis*, ukočenost zglobova,

miopatija*, osećaj težine

retko

Rabdomioliza, sindrom temporomandibularnog zgloba, fistula,

tečnost u zglobovima, bol u vilici, poremećaj kostiju, daktilitis, sinovijalna cista

Poremećaji bubrega

i urinarnog sistema

često

oštećenje bubrega*, hronična renalna insuficijencija*

povremeno

akutna bubrežna isuficijencija, Infekcija urinarnog trakta*,

hematurija*, urinarna retencija, dizurija*, poremećaj mokrenja*, proteinurija, azotemija, oligurija*, polakiurija

retko

Renalne kolike, iritacija mokraćne bešike, izmenjen miris urina

Poremećaji

reproduktivnog sistema i na nivou dojki

Povremeno

Vaginalna hemoragija, genitalni bol*, erektilna disfunkcija,

poremećaji testisa*

retko

Zapaljenje prostate, poremećaj dojki kod žena, epididimalna

osetljivost, epididimitis, pelvični bol, vulvalna ulceracija

Kongenitalni, nasledni i genetski poremećaji

retko

Aplazija, gastrointestinalna malformacija, ihtioza

Opšti poremećaji i

reakcije na mestu primene

Veoma često

Pireksija*, umor, astenija

Često

Edem(periferni), drhtavica, bol*, reakcije na mestu primene*,

malaksalost

Povremeno

Smrt (iznenadna), pogoršanje opšteg fizičkog stanja*, edem


lica*, bol u grudima, poremećaji mukoza*, poremećaji hoda, osećaj hladnoće, ekstravazacija*, komplikacije povezane sa kateterom*, žeđ, nelagodnost u grudima, osećaj promene telesne temperature*, bol na mestu primene*

retko

Krvarenje na mestu primene*, hernija*,flebitis na mestu

primene*, poremećaj zarastanja, inflamacija, osetljivost, ulcer, iritabilnost, ne-kardijalni bol u grudima, bol na mestu katetera, osećaj stranog tela

Ispitivanja

Često

Smanjenje telesne težine

Povremeno

Hiperbilirubinemija*, povećanje telesne težine, povećan C

reaktivni protein

retko

Smanjenje megakariocita, PO2 povećan, smanjena koncentracija bikarbonata u krvi, povećanje kreatinina u krvi*, izmenjen

EKG*, izmenjen INR*, povećanje beta 2 mikroglobulina, smanjenje kreatinina u krvi, test na citomegalovirus, smanjen gastrički pH, povećana agregacija trombocita, povećanje troponina I, smanjenje testosterona u krvi, prisutni proteini u urinu, povećan serumski feritin, povećanje pH urina

Povrede, trovanja i

komplikacije

povremeno

Pad, kontuzija

retko

Fraktura lobanje, transfuziona reakcija, rigor*, povreda lica,

povreda zgloba, laceracija, proceduralni bol, povrede zračenjem*

Operativne i

medicinske procedure

retko

Aktivacija makrofaga


NDN= nije drugačije naznačeno (NOS- not otherwise specified)

*Grupisanje više od jednog medicinskog termina prema MedDra

#postmarketinška neželjena reakcija


Objašnjenje selektovani h neželjenih reakcija


Reakti va cija virusa herpes zoster


Antivirusna profilaksa je primenjena kod 26% pacijenata koji primaju Vc+M+P. Incidenca javljanja herpes zoster virusa među pacijentima koji su primali Vc+M+C ali ne i antivirusnu terapiju je bila 17% dok se kod osoba koji su primale i anivirusnu terapiju herpes zoster javio u 3% slučaja.


Značajne razlike u bezbednosnom profilu leka VELCADE kao monoterapije, primenjenog supkutano u odnosu na intravensku primenu:


U Fazi III ispitivanja pacijenata koji su primali lek VELCADE supkutano u odnosu na intravensku primenu, pacijenti koji su primali lek supkutano su imali 13% manju ukupnu incidencu urgentnih neželjenih reakcija koje su bile stepena 3 ili većeg stepena toksičnosti, i 5% manju incidencu ukidanja terapije lekom VELCADE. Ukupna incidenca javljanja dijereje, gastrointestinalnog i abdominalnog bola, astenična stanja, infekcije gornjeg respiratornog trakta i periferne neuropatija bila je 12-15% manja u grupi koja je dobijala lek supkutano u odnosu na grupu koja je primala lek intravenski. U dodatku, incidenca periferne neuropatije stepena 3 ili većeg je bila 10% manja, a ukidanje leka zbog periferne neuropatije je bilo 8% manje u grupi koja je dobijala lek supkutano u odnosu na grupu koja je lek primala intravenski.


Šest procenata pacijenata je imalo neželjene reakcije na mestu supkutane primene leka, najčešće crvenilo. Slučjevi su rešeni prosečno šestog dana, prilagođavanje doze se izvršilo kod 2 pacijenta. Dva (1%) pacijenta su imala teške reakcije; 1 slučaj svraba i 1 slučaj crvenila.


Incidenca smrtnog ishoda je bila 5% u grupi koja je dobijala lek supkutano a u grupi koja je lek primala intravenski je bila 7%. Incidenca smrtnog ishoda zbog ’’progresije bolesti’’ je bila kod 18% pacijenata koji su primali lek supkutano u odnosu na 9% u grupi koja je lek primala intravenski.


Predoziranje


Kod pacijenata je prekomerno doziranje, koje je bilo veće od dvostruke preporučene doze, bilo povezano sa nastankom simptomatske hipotenzije i trombocitopenije sa fatalnim ishodima. (Videti deo 5.3 o pretkliničkim farmakološkim ispitivanjima kardiovaskularne bezbednosti).


Ne postoji nijedan poznat specifičan antidot za lek VELCADE. U slučaju predoziranja, treba pratiti vitalne znake pacijenta i primeniti odgovarajuće suportivne mere kako bi se održao krvni pritisak (na primer,dati tečnost, vazokonstriktore i/ili inotropna sredstva) i telesna temperatura (videti deo 4.2 i 4.4).


INFORMACIJE NAMENJENE ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM RADNICIMA


  1. REKONSTITUCIJA ZA INTRAVENSKU INJEKCIJU

    Napomena:Lek VELCADE je citotoksičan agens. Zbog toga je, potreban oprez prilikom rukovanja i pripreme. Preporučuje se nošenje rukavica i zaštitne odeće da bi se sprečio kontakt sa kožom.


    OBAVEZNO JE STROGO PRIDRŽAVANJE ASEPTIČNIH USLOVA TOKOM RUKOVANJA LEKOM VELCADE JER LEK NE SADRŽI KONZERVANS.


    1. Priprema prilikom upotrebe bočice sa 3,5mg bortezomiba: dodati 3,5mL sterilnog natrijum- hlorida za infuziju koncentracije 9 mg/mL (0,9%) u bočicu koja sadrži prašak za rastvor za injekciju VELCADE.


      Nakon rekonstitucije, rastvor je koncentracije 1 mg/mL. Rastvor je bistar i bezbojan, sa krajnjom vrednošću pH od 4 do 7. Nije potrebno proveravati pH rastvora.


    2. Rastvor treba pregledati vizuelno pre primene, da se vidi da li sadrži čestice i da li je došlo do promene boje. Ukoliko se zapaze čestice u rastvoru ili promena boje, rastvor se mora baciti. Budite sigurni da li primenjujete odgovarajuću dozu za intravenski put primene (1 mg/mL).


    3. Pripremljen rastvor ne sadrži konzervans i trebalo bi ga upotrebiti odmah nakon pripreme. Ipak, pokazalo se da hemijska i fizička stabilnost pripremljenog rastvora iznosi 8 sati na temperaturi od 25°C, ukoliko se čuva u originalnoj bočici i/ili špricu pre primene.Ukupno vreme čuvanja rekonstituisanog rastvora ne bi trebalo da pređe 8 sati pre primene. Ukoliko se ne upotrebi odmah, vreme čuvanja i stanje rastvora pre upotrebe odgovornost su korisnika.


Nije potrebno da se rekonstituisani lek zaštiti od svetlosti.


  1. PRIMENA

  2. ODLAGANJE

Samo za jednokratnu upotrebu, preostalu količinu rastvora odbaciti.

Svaki neupotrebljeni proizvod ili otpadni materijal bi trebalo da se odloži u skladu sa lokalnim zahtevima.


-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------


INFORMACIJE NAMENJENE ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM RADNICIMA

Jedino bočica od 3.5 mg leka VELCADE se može upotrebljavati supkutano, kao sto je opisano dole.


1. REKONSTITUCIJAZASUPKUTANUINJEKCIJU

Napomena:Lek VELCADE je citotoksičan agens. Zbog toga je, potreban oprez prilikom rukovanja i

pripreme. Preporučuje se nošenje rukavica i zaštitne odeće da bi se sprečio kontakt sa kožom.


OBAVEZNO JE STROGO PRIDRŽAVANJE ASEPTIČNIH USLOVA TOKOM RUKOVANJA LEKOM VELCADE JER LEK NE SADRŽI KONZERVANS


    1. Priprema prilikom upotrebe bočice sa 3,5mg bortezomiba: dodati 1.4ml sterilnog natrijum -hlorida za infuziju koncentracije 9 mg/mL (0,9%) u bočicu koja sadrži prašak za rastvor za injekciju VELCADE.


      Nakon rekonstitucije, rastvor je koncentracije 2.5 mg/mL. Rastvor je bistar i bezbojan, sa krajnjom vrednošću pH od 4 do 7. Nije potrebno proveravati pH rastvora.


    2. Rastvor treba pregledati vizuelno pre primene, da se vidi da li sadrži čestice i da li je došlo do promene boje. Ukoliko se zapaze čestice u rastvoru ili promena boje, rastvor se mora baciti. Budite sigurni da li primenjujete odgovarajuću dozu za supkutani put primene (2.5 mg/mL).


    3. Pripremljen rastvor ne sadrži konzervans trebalo bi ga upotrebiti odmah nakon pripreme. Ipak, pokazalo se da hemijska i fizička stabilnost pripremljenog rastvora iznosi 8 sati na temperaturi od 25°C, ukoliko se čuva u originalnoj bočici i/ili špricu pre primene.Ukupno vreme čuvanja rekonstituisanog rastvora ne bi trebalo da pređe 8 sati pre primene. Ukoliko se ne upotrebi odmah, vreme čuvanja i stanje rastvora pre upotrebe odgovornost su korisnika.


Nije potrebno da se rekonstituisani medicinski preparat zaštiti od svetlosti.


  1. PRIMENA



Lek VELCADE 3.5 mg prašak za rastvor za injekciju je NAMENJEN ZA SUPKUTANU ILI INTRAVENSKU UPOTREBU. Ne koristite druge puteve primene. Intratekalni put primene je doveo do smrti.


3. ODLAGANJE

Samo za jednokratnu upotrebu, preostalu količinu rastvora odbaciti.

Svaki neupotrebljeni proizvod ili otpadni materijal bi trebalo da se odloži u skladu sa lokalnim zahtevima.

Početna stranica


A   B   C   D   E   F   G   H   I   J   K   L   M   N   O   P   Q   R   S   T   U   V   W   X   Y   Z