Docetaxel Sandoz


UPUTSTVO ZA PACIJENTA


Docetaxel Sandoz® koncentrat za rastvor za infuziju 20 mg/ 2 ml Pakovanje: bočica staklena, 1 x 2 ml

Docetaxel Sandoz® koncentrat za rastvor za infuziju 80 mg/ 8 ml Pakovanje: bočica staklena, 1 x 8 ml


Proizvođač: EBEWE Pharma Ges.m.b.H Nfg.KG


Adresa: Mondseestrasse 11, 4866 Unterach, Austrija


Podnosilac zahteva: Predstavništvo Sandoz Pharmaceuticals d.d. Beograd

Adresa: Kneginje Zorke 2, Beograd, Srbija


Docetaxel Sandoz® 20 mg/ 2 ml koncentrat za rastvor za infuziju Docetaxel Sandoz® 80 mg/ 8 ml koncentrat za rastvor za infuziju


INN: docetaksel


Pažljivo pročitajte ovo uputstvo, pre nego što počnete da koristite ovaj lek.


U ovom uputstvu pročitaćete:


  1. Šta je lek Docetaxel Sandoz i čemu je namenjen

  2. Šta treba da znate pre nego što uzmete lek Docetaxel Sandoz

  3. Kako se upotrebljava lek Docetaxel Sandoz

  4. Moguća neželjena dejstva

  5. Kako čuvati lek Docetaxel Sandoz

  6. Dodatne informacije


  1. ŠTA JE LEK Docetaxel Sandoz I ČEMU JE NAMENJEN

    Lek Docetaxel Sandoz sadrži aktivnu supstancu docetaksel, supstancu koja se dobija iz iglica drveta tise. Docetaksel pripada grupi antitumorskih lekova, koji se nazivaju taksani.


    Lek Docetaxel Sandoz Vam je propisao lekar za lečenje karcinoma dojke, posebnih oblika karcinoma pluća (karcinom nemalih ćelija pluća), karcinoma prostate, karcinoma želuca ili karcinoma glave i vrata.


  2. ŠTA TREBA DA ZNATE PRE NEGO ŠTO UZMETE LEK Docetaxel Sandoz


    Lek Docetaxel Sandoz ne smete koristiti:

  3. KAKO SE UPOTREBLJAVA LEK Docetaxel Sandoz

    Lek Docetaxel Sandoz uzimajte uvek tačno onako kako vam je to objasnio Vaš lekar. Ako niste sasvim sigurni, proverite sa svojim lekarom ili farmaceutom.


    Za intravensku primenu

    Lek je namenjen za odrasle.

    Lek Docetaxel Sandoz Vam može davati samo zdravstveni radnik. Uobičajeno doziranje

    Doza će zavisiti od Vaše telesne mase i Vašeg opšteg stanja. Lekar će izračunati površinu Vašeg tela, izraženo u kvadratnim metrima (m²) i odrediti dozu koju ćete primati.


    Način i put primene

    Lek Docetaxel Sandoz ćete dobijati infuzijom u jednu od vena. Infuzija će trajati oko 1 sat i primaćete je u bolnici.


    Učestalost primene

    Uobičajeno je da se infuzija prima na tri nedelje.


    Vaš lekar će možda menjati dozu i učestalost primene leka u zavisnosti od rezultata analize Vaše krvi, Vašeg opšteg stanja i terapijskog odgovora na lek Docetaxel Sandoz. Naročito je važno da obavestite lekara u slučaju pojave dijareje, ranica u ustima, osećaja utrnulosti ili bockanja u rukama i nogama i površine telesne temperature i pokažete rezultate analiza krvi. Na osnovu ovih informacija lekar će odlučiti da li je potrebno smanjiti dozu.

    Ako ste uzeli više leka Docetaxel Sandoz nego što je trebalo


    S obzirom da se ovaj lek primenjuje u bolničkim uslovima, malo je verovatno da ćete dobiti suviše malo ili suviše mnogo leka. Međutim, ako imate bilo kakve nedoumice obratite se svom lekaru.

    Ako ste zaboravili da uzmete lek Docetaxel Sandoz


    Lek Docetaxel Sandoz se mora davati po tačno utvrđenoj shemi. Potrudite se da idete na sve zakazane termine za primenu terapije i razgovarajte sa Vašim lekarom ako propustite neku dozu.


    Ako naglo prestanete da uzimate lek Docetaxel Sandoz


    Ako imate bilo kakvih dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.


  4. MOGUĆA NEŽELJENA DEJSTVA

    Lek Docetaxel Sandoz , kao i drugi lekovi, može da ima neželjena dejstva, mada se ona ne moraju ispoljiti kod

    svih.


    Vaš lekar će porazgovarati sa Vama o neželjenim dejstvima docetaksela i objasniti Vam potencijalne rizike i koristi Vaše terapije.


    Procena neželjenih dejstava je zasnovana na sledećim informacijama o učestalosti: Veoma često (češće od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)

    Često (kod 1-10 na 100 pacijenata koji uzimaju lek) Povremeno (kod 1-10 na 1 000 pacijenata koji uzimaju lek) Retko (kod 1-10 na 10 000 pacijenata koji uzimaju lek)

    Veoma retko (ređe od 1 na 10 000 pacijenata koji uzimaju lek)


    Najčešće prijavljena neželjena dejstva kada se docetaksel uzima sam su: smanjenje broja crvenih ili belih krvnih zrnaca, gubitak kose, mučnina, povraćanje, ranice u ustima, proliv i umor.


    Težina neželjenih dejstava može se povećati ako se lek Docetaxel Sandoz primenjuje u kombinaciji sa drugim hemoterapijskim lekovima.


    Tokom primene infuzije u bolnici veoma često se mogu javiti sledeće neželjene reakcije:


    Ukoliko neko neželjeno dejstvo postane ozbiljno ili primetite neko neželjeno dejstvo koje nije navedeno u ovom uputstvu, molimo Vas da o tome obavestite svog lekara ili farmaceuta.


  5. KAKO ČUVATI LEK Docetaxel Sandoz


    Čuvati van domašaja i vidokruga dece.


    Rok upotrebe

    2 godine.


    Rok upotrebe nakon prvog otvaranja: Lek upotrebiti odmah.

    Dokazana je fizičko-hemijska stabilnost rastvora u periodu od 28 dana na temperaturi 2-8ºC sa ili bez zaštite od svetlosti. Sa mikrobiološke tačke gledišta rastvor treba odmah primeniti. Ako se odmah ne upotrebi, odgovornost za vreme i uslove čuvanja pre upotrebe preuzima korisnik.


    Rok upotrebe nakon razblaženja: Dokazana je fizička i hemijska stabilnost rastvora nakon razblaženja sa rastvorom 5% glukoze i 0,9% natrijum-hloridom (koncentracije 0,3 mg/ml i 0,74 mg/ml) u toku 4 h ako se čuva u frižideru (2-8ºC) zaštićeno od svetlosti i na temperaturi do 25ºC sa i bez zaštite od svetlosti.

    Sa mikrobiološke tačke gledišta rastvor treba odmah primeniti nakon pripreme za upotrebu. Ako se odmah ne upotrebi, odgovornost za vreme i uslove čuvanja pre upotrebe preuzima korisnik.


    Nemojte koristiti lek Docetaxel Sandoz posle isteka roka upotrebe naznačenog na pakovanju ("Važi do:"). Rok upotrebe ističe poslednjeg dana navedenog meseca.

    Čuvanje

    Lek čuvati na temperaturi do 25ºC. Bočicu čuvati u kartonskoj kutiji, radi zaštite od svetlosti.

    Ne čuvati u frižideru. Ne zamrzavati.


    Lekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Pitajte svog farmaceuta kako da uklonite lekove koji Vam više nisu potrebni. Ove mere pomažu očuvanju životne sredine.

    Neupotrebljeni lek se uništava u skladu sa važećim propisima.

  6. DODATNE INFORMACIJE


Šta sadrži lek Docetaxel Sandoz Aktivna supstanca je: docetaksel.

Jedan mililitar koncentrata za rastvor za infuziju sadrži 10 mg docetaksela.


Jedna bočica od 2 ml sadrži 20 mg docetaksela (10 mg/ml). Jedna bočica od 8 ml sadrži 80 mg docetaksela (10 mg/ml).


Ostali sastojci su:

Limunska kiselina, bezvodna; Makrogol 300; Polisorbat 80; Etanol 96%.


Kako izgleda lek Docetaxel Sandoz i sadržaj pakovanja

Bistar, bezbojan do bledožut rastvor.

Bočica od bezbojnog stakla tip I, sa fluoriranim halobutil zatvaračem tip I, aluminijumskom kapicom i

plastičnim poklopcem.

U kartonskoj kutiji se nalazi 1 staklena bočica sa 20 mg/2 ml ili 80 mg/8 ml koncentrata za rastvor za infuziju.



Lek Docetaxel Sandoz je u kombinaciji sa cisplatinom indikovan u terapiji pacijenata sa neoperabilnim, lokalno uznapredovalim ili metastatskim nemikrocelularnim karcinomom pluća, kod pacijenata koji prethodno nisu dobijali hemioterapiju za tu bolest.


Karcinom prostate

Lek Docetaxel Sandoz je u kombinaciji sa prednizonom ili prednizolonom indikovan u terapiji pacijenata sa hormon-refraktorni metastatskim karcinomom prostate.


Adenokarcinom želuca

Lek Docetaxel Sandoz je u kombinaciji sa cisplatinom i 5-fluorouracilom (5-FU) indikovan u terapiji pacijenata

sa metastatskim adenokarcinomom želuca, uključujući adenokarcinom gastroezofagusnog spoja, koji nisu prethodno primali hemioterapiju za metastatsku bolest.


Karcinom glave i vrata

Lek Docetaxel Sandoz je u kombinaciji sa cisplatinom i 5-FU indikovan u indukcionoj terapiji pacijenata sa

lokalno uznapredovalim skvamocelularnim karcinomom glave i vrata.

    1. Doziranje i način primene

      Docetaksel se može primenjivati samo u specijalizovanim jedinicama za primenu citostatske hemioterapije i isključivo pod nadzorom lekara kvalifikovanog za primenu antikancerogene hemioterapije (videti odeljak 6.6).


      Preporučene doze

      Za karcinom dojke, želuca, glave i vrata i nemikrocelularni karcinom pluća, može se primeniti premedikacija oralnim kortikosteroidom, kao što je deksametazon 16 mg/dan (npr. 8 mg dva puta dnevno) tokom 3 dana počevši jedan dan pre primene docetaksela, osim ako to nije kontraindikovano (videti odeljak 4.4). Da bi se smanjio rizik od hematološke toksičnosti profilaktički se može primeniti G-CSF.


      Za karcinom prostate, uz terapiju prednizonom ili prednizolonom, preporučeni režim premedikacije je primena deksametazona 8 mg oralno, 12 sati, 3 sata i 1 sat pre infuzije docetaksela (videti odeljak 4.4).


      Lek Docetaxel Sandoz se primenjuje kao jednočasovna infuzija na svake tri nedelje.


      Karcinom dojke

      Kao adjuvantna terapija kod operabilnih nodus pozitivnih karcinoma dojke, preporučena doza docetaksela je 75

      mg/m² primenjen jedan sat nakon doksorubicina 50 mg/m² i ciklofosfamida 500 mg/m², na svake tri nedelje, tokom 6 ciklusa (videti takođe Prilagođavanje doze tokom terapije).


      Kao terapija kod pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim karcinomom dojke, preporučena doza docetaksela je 100 mg/m², kao monoterapija. Kao prva linija terapije, docetaksel se u dozi od 75 mg/m² primenjuje u kombinovanoj terapiji sa doksorubicinom (50 mg/m²).


      U kombinaciji sa trastuzumabom preporučena doza docetaksela je 100 mg/m², svake tri nedelje, sa primenom trastuzumaba jednom nedeljno. U pivotalnoj studiji inicijalna docetaksel infuzija započeta je dan nakon prve doze trastuzumaba. Kasnije doze docetaksela primenjene su odmah nakon završetka infuzije trastuzumaba, ako je primenjena doza trastuzumaba dobro podneta. Za doze i primenu trastuzumaba, videti Sažetak karakteristika leka za trastuzumaba.


      U kombinaciji sa kapecitabinom, preporučena doza docetaksela je 75 mg/m², svake tri nedelje, u kombinaciji sa 1250 mg/m² kapecitabina, dva puta dnevno (u roku od 30 minuta od obroka), tokom 2 nedelje, nakon čega sledi


      1 nedelja odmora. Za izračunavanje doze kapecitabina na osnovu površine tela, videti Sažetak karakteristika leka za kapecitabin.


      Nemikrocelularni karcinom pluća

      Kod pacijenata koji prethodno nisu primali hemioterapiju za nemikrocelularni karcinom pluća, preporučeni

      dozni režim je docetaksel u dozi od 75 mg/m², a odmah zatim cisplatin 75 mg/m², tokom 30-60 minuta. U terapiji nakon neuspeha prethodne hemioterapije bazirane na jedinjenjima platine, preporučena doza je 75 mg/m², kao monoterapija.


      Karcinom prostate

      Preporučena doza docetaksela je 75 mg/m². Kontinuirano se primenjuje prednizon ili prednizolon 5 mg oralno,

      dva puta dnevno (videti odeljak 5.1).


      Adenokarcinom želuca

      Preporučena doza docetaksela je 75 mg/m², kao jednočasovna infuzija, a zatim cisplatin 75 mg/m², kao 1- do 3-

      časovna infuzija (oba leka samo 1.dana). Na kraju infuzije cisplatina započinje se 24-časovna kontinuirana infuzija 5-FU 750 mg/m²/dan, tokom 5 dana. Terapija se ponavlja na svake tri nedelje. Za primenu cisplatina pacijenti moraju da prime premedikaciju antiemeticima i da budu adekvatno hidrirani. Da bi se smanjio rizik od hematološke toksičnosti profilaktički se može primeniti G-CSF (videti takođe Prilagođavanje doze tokom terapije).


      Karcinom glave i vrata

      Pacijenti moraju da prime premedikaciju antiemeticima i da budu adekvatno hidrirani (pre i posle primene

      cisplatina). Da bi se smanjio rizik od hematološke toksičnosti profilaktički se može primeniti G-CSF. Svi pacijenti koji su u kliničkim studijama primali TAX 323 i TAX 324, dobijali su profilaktički i antibiotike.

      • Indukciona hemioterapija nakon koje sledi radioterapija (TAX 323)

        Za indukciono lečenje inoperabilnih lokalno uznapredovalih skvamocelularnih karcinoma glave i vrata (SCCHN), preporučena doza docetaksela je 75 mg/m², kao jednočasovna infuzija, nakon toga cisplatin 75 mg/m², tokom 1 sata prvog dana, a zatim 5-FU kao kontinuirana infuzija u dozi od 750 mg/m²/dan, tokom 5 dana. Ovaj režim se primenjuje na svake tri nedelje, tokom 4 ciklusa. Nakon hemioterapije, pacijenti bi trebalo da prime radioterapiju.

      • Indukciona hemioterapija nakon koje sledi hemioradioterapija (TAX 324)

      Za indukciono lečenje pacijenata sa lokalno uznapredovalim (tehnički inopreabilnim, sa malom verovatnoćom operabilnog izlečenja a sa ciljem očuvanja organa) skvamocelularnim karcinomom glave i vrata (SCCHN), preporučena doza docetaksela je 75 mg/m², kao jednočasovna intravenska infuzija 1. dana, nakon toga cisplatin 100 mg/m², primenjena kao 30-minutna do 3-časovna infuzija, a zatim 5-FU kao kontinuirana infuzija u dozi od 1000 mg/m²/dan, od 1. do 4. dana. Ovaj režim se primenjuje na svake tri nedelje, tokom 3 ciklusa. Nakon hemioterapije, pacijenti bi trebalo da prime hemioradioterapiju.

      Za prilagođavanje doze cisplatina i 5-FU, videti odgovarajući Sažetak karakteristika leka. Prilagođavanje doze tokom terapije

      Uopšte

      Docetaksel treba primenjivati kada je broj neutrofila ≥1,500/mm³.


      Kod pacijenata koji su tokom terapije ovim lekom imali febrilne neutropenije, neutrofile <500/ mm³ duže od nedelju dana, teške ili kumulativne kožne reakcije ili tešku perifernu neuropatiju, dozu docetaksela treba smanjiti sa 100 mg/m² na 75 mg/m² i/ili sa 75 mg/m² na 60 mg/m². Ako ove reakcije nastave da se javljaju kod pacijenata pri dozi od 60 mg/m², terapiju treba prekinuti.


      Adjuvantna terapija kod karcinoma dojke

      U okviru studije kod pacijenata koji su primali adjuvantnu terapiju za karcinom dojke, kod kojih se javila komplikovana neutropenija (uključujući i dugotrajnu neutropeniju, febrilnu neutropeniju ili infekcije), preporučena je profilaktička upotreba G-CSF u svim narednim ciklusima (npr. od 4. do 11. dana). Pacijenti kod kojih se ova reakcija i dalje javlja treba da nastave da primaju G-CSF, a dozu docetaksela treba smanjiti na 60 mg/m².

      Međutim, u kliničkoj praksi se neutropenija može javiti i ranije. Zbog toga je potrebno razmotriti primenu G-

      CSF u funkciji smanjenja rizika od neutropenije, a prema važećim preporukama za njegovu primenu. Kod pacijenata kod kojih se javi stomatitis 3. ili 4. stepena, dozu docetaksela porebno je smanjiti na 60 mg/m².


      U kombinaciji sa cisplatinom

      Kod pacijenata koji početnu dozu docetaksela od 75 mg/m² primaju u kombinaciji sa cisplatinom i kod kojih je najniži broj trombocita tokom prethodne kure terapije bio <25,000/mm³, ili kod pacijenata kod kojih se javila febrilna neutropenija, ili kod pacijenata sa ozbiljnom nehematološkom toksičnošću, dozu docetaksela treba u narednom ciklusu smanjiti na 65 mg/m². Za prilagođavanje doze cisplatina, videti odgovarajući Sažetak karakteristika leka.


      U kombinaciji sa kapecitabinom

      • Za modifikaciju doze kapecitabina, videti odgovarajući Sažetak karakteristika leka

      • Kod pacijenata kod kojih se primarno javi toksičnost 2 stepena, a koja perzistira u vreme sledeće terapije docetaksel/kapecitabin, odložiti terapiju do postizanja 0-1 stepena i nastaviti sa primenom pune doze.

      • Kod pacijenata kod kojih se sekundarno javi toksičnost 2 stepena, ili se prvi put javi toksičnost 3 stepena, bilo kad tokom terapijskog ciklusa, odložiti terapiju do postizanja 0-1 stepena, a zatim nastaviti sa docetakselom u dozi od 55 mg/m².

      • Pri svakoj sledećoj pojavi toksičnosti, ili toksičnosti 4 stepena, prekinuti sa davanjem docetaksela.


      Za modifikaciju doze trastuzumaba, videti odgovarajući Sažetak karakteristika leka.


      U kombinaciji sa cisplatinom i 5-FU

      Ako se, uprkos primeni G-CSF, javi epizoda febrilne neutropenije, produžene neutropenije ili neutropenijske infekcije, dozu docetaksela treba smanjiti sa 75 na 60 mg/m². Ako se nakon toga pojavi epizoda komplikovane neutropenije, dozu docetaksela treba smanjiti sa 60 na 45 mg/m². U slučaju trombocitopenije 4 stepena, dozu docetaksela treba smanjiti sa 75 na 60 mg/m². Pacijenti ne bi trebali da primaju naredni ciklus docetaksela dok se broj neutrofila ne vrati na vrednosti >1,500/mm³, a trombocita na vrednosti >100,000/mm³. Ako toksičnost potraje prekinuti sa primenom leka (videti odeljak 4.4).

      Preporučene modifikacije doze u slučaju toksičnosti kod pacijenata koji su lečeni docetakselom u kombinaciji sa cisplatinom i 5-FU:


      Toksičnost

      Prilagođavanje doze

      Dijareja 3 stepena

      Prva epizoda: smanjiti dozu 5-FU za 20%

      Druga epizoda: zatim smanjiti dozu docetaksela za 20%

      Dijareja 4 stepena

      Prva epizoda: smanjiti dozu 5-FU i docetaksela za 20%

      Druga epizoda: prekinuti terapiju

      Stomatitis/mukozitis 3 stepena

      Prva epizoda: smanjiti dozu 5-FU za 20%

      Druga epizoda: prekinuti samo terapiju 5-FU, u svakom narednom ciklusu

      Treća epizoda: smanjiti dozu docetaksela za 20%

      Stomatitis/mukozitis 4 stepena

      Prva epizoda: prekinuti samo terapiju 5-FU, u svakom narednom ciklusu

      Druga epizoda: smanjiti dozu docetaksela za 20%


      Za prilagođavanje doze cisplatina i 5-FU, videti odgovarajuće Sažetke karakteristika leka.


      U ključnoj SCCHN studiji pacijenti kod kojih se javila komplikovana neutropenija (uključujući produženu neutropeniju, febrilnu neutropeniju ili infekciju), preporučena je primena G-CSF u profilaktičke svrhe (npr. 6.-

      15. dana), u svakom narednom ciklusu.


      Posebne grupe pacijenata

      Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

      Na osnovu farmakokinetičkih parametara monoterapije docetakselom u dozi od 100 mg/m², pacijenti kod kojih je došlo do porasta obe transaminaze (ALT i/ili AST) više od 1.5 puta od gornje granice normalnog opsega (ULN) i alkalne fosfataze više od 2.5 puta od ULN, preporučena doza docetaksela je 75 mg/m² (videti odeljak

      4.4 i 5.2). Kod pacijenata kod kojih je bilirubin>ULN i/ili ALT i AST>3.5 x ULN sa alkalnom fosfatazom >6 x ULN, ne može se preporučiti smanjenje doze, a docetaksel ne treba primenjivati osim ako to nije strogo indikovano.


      U kombinaciji sa cisplatinom i 5-FU u terapiji pacijenata sa adenokarcinomom želuca, ključna klinička studija isključila je pacijente sa ALT i/ili AST>1.5 x ULN zajedno sa alkalnom fosfatazom >2.5 x ULN i bilirubinom> 1 x ULN; za ove pacijente ne može se preporučiti smanjenje doze i docetaksel ne treba primenjivati osim ako to nije strogo indikovano. Nisu dostupni podaci o pacijentima sa oštećenom funkcije jetre koji su lečeni docetakselom u kombinovanoj terapiji u ostalim indikacijama.


      Ovaj lek sadrži 27vol% etanola (alkohola). Ovo treba imati na umu kod visokorizičnih grupa kao što su pacijenti sa bolestima jetre.


      Pedijatrijska populacija

      Ne preporučuje se primena leka Docetaxel Sandoz kod dece zbog nedovoljno podataka o bezbednosti i/ili efikasnosti u ovoj populaciji pacijenata.


      Stariji pacijenti

      Na osnovu analiza farmakokinetike populacije, nema posebnih uputstava o upotrebi kod starijih pacijenata.


      U kombinaciji sa kapecitabinom, kod pacijenata od 60 godina starosti i starije, preporučuje se smanjenje početne doze kapecitabina za 75% (videti Sažetak karakteristika leka za kapecitabin).

    2. Kontraindikacije


      • Preosetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koji sastojak leka.

      • Pacijenti sa bazičnim brojem neutrofila <1,500/mm³.

      • Lek Docetaxel Sandoz ne sme se primenjivati kod trudnica ili dojilja (videti odeljak 4.6).

      • Pacijenti sa teškim oštećenjem jetre (videti odeljak 4.2 i 4.4).


        Kada se docetaksel primenjuje u kombinaciji sa ostalim lekovima potrebno je uzeti u obzir i kontraindikacije za primenu tih lekova.

    3. Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka

      Kod karcinoma dojke i nemikrocelularnog karcinoma pluća, premedikacija oralnim kortikosteroidom, kao što je deksametazon 16 mg/dan (npr. 8 mg dva puta dnevno) tokom 3 dana počevši jedan dan pre primene docetakesela, osim ako nije kontraindikovano, može smanjiti incidencu i stepen zadržavanja tečnosti, kao i ozbiljnost reakcija preosetljivosti. Kod karcinoma prostate, premedikacija se sprovodi primenom deksametazona 8 mg oralno, 12 sati, 3 sata i 1 sat pre infuzije docetaksela (videti odeljak 4.2).


      Hematologija

      Neutropenija je najčešća neželjena reakcija docetaksela. Najniže vrednosti neutrofila javljale su se u proseku nakon 7 dana, ali ovaj interval može biti kraći kod pacijenata koji su ranije primali jako visoke doze leka. Potrebno je često pratiti kompletnu krvnu sliku kod svih pacijenata koji dobijaju docetaksel. Kod pacijenata treba ponovo primeniti docetaksel kada se broj neutrofila vrati na vrednosti ≥1,500 /mm³ (videti odeljak 4.2).


      U slučaju teške neutropenije (< 500/mm³ tokom 7 dana ili duže) tokom kure docetaksel terapije, preporučuje se smanjenje doze u narednim kurama terapije ili primena simptomatskih mera (videti odeljak 4.2).


      Kod pacijenata koji su na terapiji docetakselom u kombinaciji sa cisplatinom i 5-FU (TCF), febrilna neutropenija i neutropenijske infekcije su se javljale ređe kada su pacijenti profilaktički dobijali G-CSF. Pacijenti lečeni sa TCF trebalo bi da dobijaju profilaktički G-CSF kako bi se smanjio rizik od komplikovane neutropenije (febrilna neutropenija, produžena neutropenija ili neutropenijska infekcija). Pacijente koji dobijaju TCF treba pažljivo pratiti (videti odeljak 4.2 i 4.8).


      Reakcije preosetljivosti

      Potrebno je pažljivo pratiti pojavu reakcija preosetljivosti kod pacijenata, naročito tokom primene prve i druge

      infuzije. Reakcije preosetljivosti se mogu javiti tokom nekoliko minuta od započinjanja infuzije docetaksela, zbog čega je potrebno da bude dostupna oprema za terapiju hipotenzije i bronhospazma. Ako se reakcije preosetljivosti jave, blagi simptomi kao što su osećaj vrućine, pojave crvenila ili lokalne kožne reakcije ne zahtevaju prekid terapije. Međutim, teške reakcije, kao što su izražena hipotenzija, bronhospazam ili generalizovani osip/eritem zahtevaju trenutni prekid terapije docetakselom i primenu odgovarajuće terapije. Pacijenti kod kojih se jave teške reakcije preosetljivosti ne smeju ponovo biti izloženi docetakselu.


      Kožne reakcije

      Zabeležen je lokalni eritem kože ekstremiteta (dlanovi i tabani) sa edemom praćeno deskvamacijom. Prijavljeni su teški simptomi kao što su erupcije praćene deskvamacijom što dovodi do prekida ili prestanka terapije docetakselom (videti odeljak 4.2).


      Zadržavanje tečnosti

      Pacijente sa izraženim zadržavanjem tečnosti, kao što je pleularni ili perikardni izliv i ascites treba pažljivo pratiti.


      Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

      Kod pacijenata na monoterapiji docetakselom u dozi od 100 mg/m², a kod kojih je došlo do porasta obe transaminaze (ALT i/ili AST) više od 1.5 puta od ULN i alkalne fosfataze više od 2.5 puta od ULN, postoji povećan rizik od razvoja teških neželjenih reakcija kao što su smrt usled toksičnosti, uključujući sepsu i gastrointestinalno krvarenje koji može biti fatalno, febrilna neutropenija, infekcije, trombocitopenija, stomatitis i astenija. Zbog toga je preporučena doza docetaksela kod pacijenata sa povišenim vrednostima funkcionalnih testova jetre (LFT) 75 mg/m². LFT treba meriti pre početka terapije i pre svakog narednog ciklusa (videti odeljak 4.2).

      Kod pacijenata kod kojih je bilirubin>ULN i/ili ALT i AST>3.5 x ULN sa alkalnom fosfatazom >6 x ULN, ne može se preporučiti smanjenje doze a docetaksel ne treba primenjivati osim ako to nije strogo indikovano.


      U kombinaciji sa cisplatinom i 5-FU u terapiji pacijenata sa adenokarcinomom želuca, ključna klinička studija isključila je pacijente sa ALT i/ili AST>1.5 x ULN zajedno sa alkalnom fosfatazom >2.5 x ULN i bilirubinom> 1 x ULN; za ove pacijente ne može se preporučiti smanjenje doze i docetaksel ne treba primenjivati osim ako to nije strogo indikovano. Nisu dostupni podaci o pacijentima sa oštećenom funkcije jetre koji su lečeni docetakselom u kombinovanoj terapiji u ostalim indikacijama.


      Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

      Nema dostupnih podataka kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega koji su lečeni docetakselom.


      Ner vni sistem

      Razvoj teške periferne neurotoksičnosti zahteva smanjenje doze (videti odeljak 4.2).


      Kardiotoksičnost

      Kod pacijenata koji su dobijali docetaksel u kombinaciji sa trastuzumabom, uočena je srčana insuficijencija, posebno nakon hemioterapije koja je sadržala antracikline (doksorubicin ili epirubicin). Srčana insuficijencija može biti umerena do teška i može dovesti do smrti (videti odeljak 4.8).


      Kada su pacijenti kandidati za terapiju docetakselom u kombinaciji sa trastuzumabom, potrebno je da budu podvrgnuti osnovnom kardiološkom pregledu. Kasnije tokom terapije potrebno je pratiti funkciju srca (npr. na tri meseca) kako bi se lakše uočili pacijenti kod kojih se može razviti disfunkcija srca. Za više informacija videti Sažetak karakteristika leka za trastuzumab.


      Ostalo

      Kod muškaraca i žena je potrebno sprovesti kontraceptivne mere tokom terapije i najmanje tri meseca nakon prekida terapije (videti odeljak 4.6).


      Dodatne mere opreza za primenu leka u adjuvantnoj terapiji karcinoma dojke

      Komplikovana neutropenija

      Kod pacijenata kod kojih se javi komplikovana neutropenija (produžena neutropenija, febrilna neutropenija ili infekcija), treba uzeti u obzir primenu G-CSF i smanjenje doze (videti odeljak 4.2).


      Gastrointestinalne reakcije

      Simptomi kao što su rani abdominalni bol i osetljivost, groznica, dijareja, sa ili bez neutropenije mogu biti rana

      manifestacija ozbiljne gastrointestinalne toksičnosti, što treba proceniti i brzo lečiti.


      Kongestivna srčana insuficijencija

      Kod pacijenata treba pratiti pojavu simptoma kongestivne srčane insuficijencije tokom terapije i kasnijeg praćenja pacijenta.


      Leukemija

      Kod pacijenata lečenih docetakselom, doksorubicinom i ciklofosfamidom (TAC), rizik od odložene mijelodisplazije ili mijeloidne leukemije zahteva hematološko praćenje.


      Pacijenti sa 4 i više pozitivnih limfnih čvorova

      Odnos koristi i rizika za pacijente sa 4 i više pozitivnih limfnih čvorova lečene TAC terapijom nije u potpunosti definisan u privremenoj analizi (videti odeljak 5.1).


      Stariji pacijenti

      Nema dostupnih podataka za pacijente starije od 70 godina koji su bili na terapiji docetakselom u kombinaciji sa doksorubicinom i ciklofosfamidom.


      U studiji karcinoma prostate od 333 pacijenta lečena docetakselom na svake tri nedelje, 209 pacijenata je bilo starosti 65 godina i više, a 68 pacijenata bilo je starije od 75 godina. Kod pacijenata lečenih docetakselom svake tri nedelje, incidenca promena na noktima povezana sa uzimanjem leka bila je veća za ≥10% kod pacijenata starosti 65 godina i više u poređenju sa mlađim pacijentima. Incidenca groznice, dijareje, anoreksije i perifernog


      edema povezanih sa uzimanjem leka je veća za ≥10% kod pacijenata starosti 75 godina i više u poređenju sa pacijentima mlađih od 65 godina.


      U studiji karcinoma želuca od 300 (221 pacijent u III fazi studije i 79 pacijenata u II fazi studije) pacijenata lečenih sa docetakselom u kombinaciji sa cisplatinom i 5-FU, 74 pacijenta su bili starosti 65 godina i više, a 4 pacijenta starosti 75 godina i više. Incidenca ozbiljnih neželjenih dejstava bila je viša kod starijih pacijenata u poređenju sa mlađim pacijentima. Incidenca sledećih neželjenih dejstava (svi stepeni): letargija, stomatitis, neutropenijska infekcija je bila veća za ≥10% kod pacijenata starosti 65 godina i više u poređenju sa mlađim pacijentima.

      Starije pacijente koji dobijaju TCF terapiju treba pažljivo pratiti. Posebna upozorenja

      Ovaj lek sadrži 27 vol%etanola (alkohola), tj. 160 mg (prosečna doza) sadrži 4100 mg alkohola, što odgovara

      manje od 100 ml piva.


      Štetan je za osobe koje boluju od alkoholizma. Mora se obratiti pažnja u lečenju trudnica i dojilja, dece i visoko- rizičnih grupa kao što su pacijenti sa bolestima jetre ili epilepsijom.

      Količina alkohola u ovom leku može uticati na efekte ostalih lekova.

    4. Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija

      In vitro studije pokazale su da metabolizam docetaksela može biti izmenjen istovremenom primenom supstanci koje indukuju, inhibiraju ili se metabolišu (i time mogu kompetitivno da inhibiraju enzim) putem citohroma P450-3A kao što su ciklosporin, terfenadin, ketokonazol, eritromicin i troleandomicin. Kao rezultat toga, potreban je oprez kada su pacijenti na istovremenoj terapiji ovim lekovima, s obzirom da postoji mogućnost značajne interakcije.


      Docetaksel se u visokom procentu vezuje za proteine plazme (>95%). Iako mogućnost in vivo interakcije docetaksela sa istovremeno primenjenim lekovima nije formalno ispitana, in vitro interakcije sa lekovima koji se čvrsto vezuju za proteine kao što su eritromicin, difenhidramin, propranolol, propafenon, fenitoin, salicilati, sulfametoksazol i natrijum-valproat nisu uticale na vezivanje docetaksela za proteine plazme. Pored toga, deksametazon nije uticao na vezivanje docetaksela za proteine plazme. Docetaksel nije uticao na vezivanje digoksina.


      Istovremena primena docetaksela, doksorubicina i ciklofosfamida nije uticala na njihovu farmakokinetiku. Ograničeni podaci iz jedne nekontrolisane studije ukazivali su na interakciju docetaksela i karboplatina. Kada se primenjuje sa docetakselom, klirens karboplatina bio je 50% viši u odnosu na vrednosti koje su ranije zabeležene u monoterapiji karbaplatinom.


      Kod pacijenata sa metastatskim karcinomom prostate ispitivana je farmakokinetika docetaksela u prisustvu prednizona. Docetaksel se metaboliše putem enzima CYP3A4 a poznato je da prednizon indukuje CYP3A4. Nije uočen statistički značajan efekat prednizona na farmakokinetiku docetaksela.


      Docetaksel treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata koji istovremeno dobijaju potentne CYP3A4 inhibitore (npr. inhibitori proteaze kao što je ritonavir, azolni antimikotici kao što su ketokonazol ili itrakonazol). Studija interakcije lekova sprovedena kod pacijenata koji su dobijali ketokonazol i docetaksel pokazala je da je ketokonazol smanjio na pola klirens docetaksela, verovatno zato što metabolizam docetaksela uključuje CYP3A4 kao glavni (jedini) metabolički put. Može se javiti smanjena podnošljivost leka, čak i pri manjim dozama.


    5. Primena u periodu trudnoće i dojenja

      Nema podataka o primeni docetaksela kod trudnica. Pokazano je da je docetaksel embriotoksičan i fetotoksičan kod zečeva i pacova i da smanjuje fertilitet kod pacova. Kao i kod primene drugih citotoksičnih lekova, docetaksel može uzrokovati oštećenje fetusa kada se primenjuje kod trudnica. Zbog toga se docetaksel ne sme primenjivati tokom trudnoće.


      Žene u reproduktivnoj dobi/kontracepcija:

      Žene u reproduktivnoj dobi koje koriste doksetaksel treba da koriste kontracepciju, i da odmah obaveste lekara ako zatrudne.


      Tokom terapije treba koristiti efikasne mere kontracepcije.


      U pretkliničkim studijama, docetaksel ima genotoksičane efekte i može uticati na muški fertilitet (videti odeljak 5.3). Zbog uticaja leka na mušku plodnost pacijentima muškog pola se savetuje da tokom terapije i do 6 meseci po obustavi terapije ne planiraju potomstvo i da se posavetuju o eventualnoj konzervaciji sperme pre započinjanja terapije.


      Laktacija:

      Docetaksel je lipofilna supstanca ali nije poznato da li se izlučuje u majčino mleko. Kao posledica toga, zbog

      mogućih neželjenih dejstava po odojče, dojenje se mora prekinuti tokom terapije docetakselom.

    6. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama

      Ovaj lek sadrži 27 vol%etanola (alkohola), tj. 160 mg (prosečna doza) sadrži 4100 mg alkohola, što odgovara manje od 100 ml piva.

      Količina alkohola u ovom leku može delovati štetno na sposobnost upravljanja motornim vozilom ili rukovanja mašinama.


      Nisu sprovedene studije o efektima leka na sposobnost upravljanja vozilom i rukovanja mašinama.

    7. Neželjena dejstva

Neželjene reakcije za koje se smatra da su verovatno ili moguće povezane sa primenom docetaksela zabeležene su kod:


Ove reakcije su opisane pomoću kriterijuma "NCI Common Toxicity Criteria" (stepen 3 = G3; stepen 3-4 = G3/4; stepen 4 = G4) i terminima "COSTART" i MedDRA.


Procena neželjenih dejstava je zasnovana na sledećim podacima o učestalosti: veoma česta (≥1/10); česta (≥1/100 do <1/10); povremena (≥1/1,000 do < 1/100); retka (≥1/10,000 do <1/1,000); veoma retka (<1/10,000).


Unutar svake grupe učestalosti neželjena dejstva su prikazana u opadajućem nizu prema ozbiljnosti.


Najčešće prijavljena neželjena dejstva samog docetaksela su: neutropenija (koja je bila reverzibilna i nekumulativna; srednje vreme javljanja najnižih vrednosti neutrofila bio je 7 dana a srednje vreme trajanja teške neutropenije (<500/mm³) bilo je 7 dana), anemija, alopecija, mučnina, povraćanje, stomatitis, proliv i astenija. Težina neželjenih dejstva može biti izraženija kada se docetaksel primenjuje u kombinaciji sa ostalim hemioterapijskim lekovima.


U kombinaciji sa trastuzumabom, prikazana neželjena dejstva (svi stepeni) su prijavljena u ≥10%. Postojala je povećana incidenca ozbiljnih neželjenih dejstava (40% prema 31%) i neželjenih dejstava 4 stepena (34% prema 23%) kada je docetaksel primenjivan u kombinaciji sa trastuzumabom, u poređenju sa monoterapijom docetakselom.


U kombinaciji sa kapecitabinom, prikazani su najčešći neželjeni efekti povezani sa terapijom (≥ 5%) koji su prijavljeni u III fazi studije kod pacijenata sa karcinomom dojke posle neuspešne terapije antraciklinima (videti Sažetak karakteristika leka za kapecitabin).

Sledeće neželjene reakcije su često zabeležene kod primene docetaksela: Imunološki poremećaji

Reakcije preosetljivosti su se generalno javljale tokom nekoliko minuta nakon započinjanja infuzije docetaksela

i bile su obično blage do umerene. Najčešće prijavljeni simptomi bili su osećaj vrućine, pojava crvenila, osip sa

ili bez svraba, stezanje u grudima, bol u leđima, dispneja i groznica ili drhtavica. Teške reakcije karakteriše hipotenzija i/ili bronhospazam ili generalizovani osip/eritem (videti odeljak 4.4).


Poremećaji nervnog sistema

Razvoj teške periferne neurotoksičnosti zahteva smanjenje doze (videti odeljak 4.2 i 4.4). Blage do umerene neurosenzorne znake karakteriše parestezija, dizestezija ili bol uključujući peckanje. Neuromotorne događaje uglavnom karakteriše slabost.


Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva

Zabeležene su reverzibilne kožne reakcije koje su generalno bile blage do umerene. Reakcije karakteriše osip

uključujući lokalne erupcije uglavnom na stopalima i šakama (uključujući težak sindrom šaka i stopala), ali takođe i na rukama, licu ili grudnom košu, često praćene svrabom. Erupcije su se generalno javljale tokom jedne nedelje nakon infuzije docetaksela. Ređe su zabeleženi teški simptomi kao što su erupcije praćene deskvamacijom što je retko dovodilo do prekida ili prestanka terapije docetakselom (videti odeljak 4.2 i 4.4). Teška oboljenja noktiju karakteriše hipo- i hiperpigmentacija, a nekada i bol i oniholiza.


Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

Reakcije na mestu primene infuzije generalno su bile blage i sastojale su se od hiperpigmentacije, inflamacije, crvenila ili suvoće kože, flebitisa ili ekstravazacije i oticanja vena.


Zadržavanje tečnosti uključuje događaje kao što su periferni edem i, manje često, pleuralni izliv, perikardni izliv, ascites i povećanje telesne težine. Periferni edem obično počinje na donjim ekstremitetima i može se generalizovati sa povećanjem telesne težine ≥ 3 kg. Zadržavanje tečnosti je kumulativano po incidenci i težini (videti odeljak 4.4).


Docetaksel100mg/m²umonoterapiji


MedDRA klasifikacija

sistema organa

Veoma često

Često

Povremeno

Infekcije i infestacije

Infekcije (G3/4: 5.7%;

uključujući sepsu i pneumoniju, fatalna kod 1.7%)

Infekcije udružene sa G4

neutropenijom (G3/4: 4.6%)

Poremećaji na nivou

krvi i limfnog sistema

Neutropenija (G4:

76.4%)

Anemija (G3/4: 8.9%) Febrilna neutropenija

Trombocitopenija (G4:

0.2%)

Imunološki poremećaji

Preosetljivost (G3/4:

5.3%)

Poremećaji metabolizma i ishrane

Anoreksija

Poremećaji nervnog

sistema

Periferna senzorna

neuropatija (G3: 4.1%) Periferna motorna neuropatija (G3/4: 4%) Disgeuzija (teška: 0.07%)

Kardiološki poremećaji

Aritmija (G3/4: 0.7%)

Srčana insuficijencija

Vaskularni poremećaji

Hipotenzija

Hipertenzija Hemoragije

Respiratorni, torakalni

i medijastinalni poremećaji

Dispneja (teška: 2.7%)

Gastrointestinalni

Stomatitis (G3/4: 5.3%)

Konstipacija (teška:

Ezofagitis (težak: 0.4%)

poremećaji

Dijareja (G3/4: 4%)

0.2%)

Mučnina (G3/4: 4%)

Abdominalni bol (teški:

Povraćanje (G3/4: 3%)

1%)

Gastrointestinalna

hemoragija (teška: 0.3%)

Poremećaji na nivou

Alopecija

kože i potkožnog tkiva

Kožne reakcije (G3/4:

5.9%)

Oboljenja noktiju (teška:

2.6%)

Poremećaji mišićno-

skeletnog, vezivnog i koštanog sistema

Mijalgija (teška: 1.4%)

Artralgija

Opšti poremećaji i reakcije na mestu

primene

Zadržavanje tečnosti

(teško: 6.5%)

Astenija (teška: 11.2%) Bol

Reakcije na mestu

primene infuzije

Bol u grudima nekardiološkog porekla (teško: 0.4%)

Laboratorijska

G3/4 porast bilirubina u


ispitivanja

krvi (<5%)

G3/4 porast alkalne fosfataze u krvi (<4%) G3/4 porast AST (<3%) G3/4 porast ALT (<2%)


Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema

Retko: epizode krvarenja u okviru trombocitopenije 3/4 stepena


Poremećaji nervnog sistema

Podaci o reverzibilnosti dostupni su među 35.3% pacijenata kod kojih se razvila neurotoksičnost nakon monoterapije docetakselom u dozi od 100 mg/m². Događaji su se postepeno spontano povukli tokom tri meseca.


Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva

Veoma retko: jedan slučaj ireverzibilne alopecije na kraju studije. 73% kožnih reakcija bilo je reverzibilno

unutar 21 dana.


Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

Srednja kumultivna doza do prekida terapije bila je veća od 1,000 mg/m² a srednje vreme do reverzibilnosti zadržavanja tečnosti bilo je 16.4 nedelje (opseg 0 do 42 nedelje). Pojava umerene i teške retencije je odložena (srednja kumulativna doza: 818.9 mg/m²) kod pacijenata sa premedikacijom, u poređenju sa pacijentima bez premedikacije (srednja kumulativna doza: 489.7 mg/m²); međutim, kod nekih pacijenata je retencija tečnosti prijavljena tokom ranog stadijuma terapije.


Docetaksel75mg/m²umonoterapiji


MedDRA klasifikacija sistema

organa

Veoma često

Često

Infekcije i infestacije

Infekcije (G3/4: 5%)

Poremećaji na nivou krvi i

limfnog sistema

Neutropenija (G4: 54.2%)

Anemija (G3/4: 10.8%)

Trombocitopenija (G4: 1.7%)

Febrilna neutropenija

Imunološki poremećaji

Preosetljivost (ne teška)

Poremećaji metabolizma i

ishrane

Anoreksija

Poremećaji nervnog sistema

Periferna senzorna neuropatija

(G3: 0.8%)

Periferna motorna neuropatija

(G3/4: 2.5%)

Kardiološki poremećaji

Aritmija (ne teška)

Vaskularni poremećaji

Hipotenzija

Gastrointestinalni poremećaji

Mučnina (G3/4: 3.3%)

Stomatitis (G3/4: 1.7%)

Povraćanje (G3/4: 0.8%)

Dijareja (G3/4: 1.7%)

Konstipacija

Poremećaji na nivou kože i

potkožnog tkiva

Alopecija

Kožne reakcije (G3/4: 0.8%)

Oboljenja noktiju (teška: 0.8%)

Poremećaji mišićno-skeletnog, vezivnog i koštanog sistema

Mijalgija

Opšti poremećaji i reakcije na

Astenija (teška: 12.4%)


mestu primene

Zadržavanje tečnosti (teško: 0.8%) Bol

Laboratorijska ispitivanja

G3/4 porast bilirubina u krvi

(<2%)


Docetaksel75mg/m²ukombinacijisadoksorubicinom


MedDRA klasifikacija sistema organa

Veoma često

Često

Povremeno

Infekcije i infestacije

Infekcija (G3/4: 7.8%)

Poremećaji na nivou

Neutropenija (G4:

krvi i limfnog sistema

91.7%)

Anemija (G3/4: 9.4%)

Febrilna neutropenija

Trombocitopenija (G4:

0.8%)

Imunološki poremećaji

Preosetljivost (G3/4:

1.2%)

Poremećaji metabolizma i ishrane

Anoreksija

Poremećaji nervnog

sistema

Periferna senzorna

neuropatija (G3: 0.4%)

Periferna motorna

neuropatija (G3/4: 0.4%)

Kardiološki poremećaji

Srčana insuficijencija

Aritmija (ne teška)

Vaskularni poremećaji

Hipotenzija

Gastrointestinalni

poremećaji

Mučnina (G3/4: 5%)

Stomatitis (G3/4: 7.8%)

Dijareja (G3/4: 6.2%)

Povraćanje (G3/4: 5%) Konstipacija

Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva

Alopecija

Oboljenja noktiju (teška:

0.4%)

Kožne reakcije (ne teške)

Poremećaji mišićno-

skeletnog, vezivnog i koštanog sistema

Mijalgija

Opšti poremećaji i reakcije na mestu

primene

Astenija (teška: 8.1%)

Zadržavanje tečnosti

(teško: 1.2%) Bol

Reakcije na mestu

primene infuzije

Laboratorijska ispitivanja

G3/4 porast bilirubina u krvi (<2.5%)

G3/4 porast alkalne fosfataze u krvi (<2.5%)

G3/4 porast AST (<1%) G3/4 porast ALT (<1%)


Docetaksel75mg/m²ukombinacijisacisplatinom


MedDRA klasifikacija

Veoma često

Često

Povremeno


sistema organa

Infekcije i infestacije

Infekcija (G3/4: 5.7%)

Poremećaji na nivou

Neutropenija (G4:

Febrilna neutropenija

krvi i limfnog sistema

51.5%)

Anemija (G3/4: 6.9%)

Trombocitopenija (G4:

0.5%)

Imunološki poremećaji

Preosetljivost (G3/4:

2.5%)

Poremećaji

metabolizma i ishrane

Anoreksija

Poremećaji nervnog sistema

Periferna senzorna neuropatija (G3: 3.7%)

Periferna motorna neuropatija (G3/4: 2%)

Kardiološki poremećaji

Aritmija (G3/4: 0.7%)

Srčana insuficijencija

Vaskularni poremećaji

Hipotenzija (G3/4: 0.7%)

Gastrointestinalni

poremećaji

Mučnina (G3/4: 9.6%)

Povraćanje (G3/4: 7.6%)

Dijareja (G3/4: 6.4%)

Stomatitis (G3/4: 2%)

Konstipacija

Poremećaji na nivou

Alopecija

kože i potkožnog tkiva

Oboljenja noktiju (teška:

0.7%)

Kožne reakcije (G3/4:

0.2%)

Poremećaji mišićno- skeletnog, vezivnog i koštanog sistema

Mijalgija (teška: 0.5%)

Opšti poremećaji i reakcije na mestu

primene

Astenija (teška: 9.9%)

Zadržavanje tečnosti

(teško: 0.7%)

Groznica (G3/4: 1.2%)

Reakcije na mestu

primene infuzije

Bol

Laboratorijska ispitivanja

G3/4 porast bilirubina u

krvi (2.1%)

G3/4 porast ALT (1.3%)

G3/4 porast AST (0.5%)

G3/4 porast alkalne

fosfataze u krvi (0.3%)


Docetaksel100mg/m²ukombinacijisatrastuzumabom


MedDRA klasifikacija sistema

organa

Veoma često

Često

Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema

Neutropenija (G3/4: 32%) Febrilna neutropenija (uključujući

neutropeniju udruženu sa groznicom i primenom antibiotika) ili neutropenijska

sepsa

Poremećaji metabolizma i

ishrane

Anoreksija


Psihijatrijski poremećaji

Nesanica

Poremećaji nervnog sistema

Parestezije

Glavobolja Dizgeuzija Hipoestezija

Poremećaji na nivou oka

Pojačana lakrimacija

Konjuktivitis

Kardiološki poremećaji

Srčana insuficijencija

Vaskularni poremećaji

Limfedem

Respiratorni, torakalni i

medijastinalni poremećaji

Epistaksa

Faringolaringealni bol Nazofaringitis Dispneja

Kašalj Rinoreja

Gastrointestinalni poremećaji

Mučnina

Dijareja Povraćanje Konstipacija Stomatitis Dispepsija Abdominalni bol

Poremećaji na nivou kože i

potkožnog tkiva

Alopecija

Eritem Osip

Oboljenja noktiju

Poremećaji mišićno-skeletnog,

vezivnog i koštanog sistema

Mijalgija

Artralgija

Bol u ekstremitetu Bol u kostima

Bol u leđima

Opšti poremećaji i reakcije na

mestu primene

Astenija

Periferni edem Pireksija Zamor

Inflamacija mukoze Bol

Oboljenje slično gripu Bol u grudima Drhtavica

Letargija

Laboratorijska ispitivanja

Porast telesne mase


Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema

Veoma često: Hematološka toksičnost bila je povišena kod pacijenata koji su dobijali trastuzumab i docetaksel, u poređenju sa onima koji su dobijali samo docetaksel (32% prema 22% neutropenija 3/4 stepena, na osnovu kriterijumima NCI-CTC). Treba uzeti u obzir da su ovi podaci verovatno potcenjeni s obzirom da je poznato da monoterapija docetakselom u dozi od 100 mg/m² dovodi do neutropenije kod 97% pacijenata, kod 76% pacijenata je 4 stepena, bazirano na najnižem vrednostima leukocita. Incidenca febrilne neutropenije/neutropenijske sepse takođe je bila povišena kod pacijenata lečenih trastuzumabom i docetakselom


(23%, u odnosu na 17% pacijenata lečenih samo docetakselom)


Kardiološka oboljenja

Simptomatska srčana insuficijencija prijavljena je kod 2.2% pacijenata koji su dobijali docetaksel plus

trastuzumab u poređenju sa 0% pacijenata koji su dobijali samo docetaksel. U grupi koji su dobijali docetaksel plus trastuzumab, 64% pacijenata dobijali su prethodno antraciklin kao adjuvantnu terapiju u poređenju sa 55% pacijenata iz grupe koja je dobijala samo docetaksel.


Docetaksel75mg/m²ukombinacijisakapecitabinom


MedDRA klasifikacija sistema

organa

Veoma često

Često

Infekcije i infestacije

Oralna kandidijaza (G3/4: <1%)

Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema

Neutropenija (G3/4: 63%)

Anemija (G3/4: 10%)

Trombocitopenija (G3/4: 3%)

Poremećaji metabolizma i

ishrane

Anoreksija (G3/4: 1%)

Smanjen apetit

Dehidratacija (G3/4: 2%)

Poremećaji nervnog sistema

Dizgeuzija (G3/4: <1%)

Parestezije (G3/4: <1%)

Ošamućenost

Glavobolja (G3/4: <1%)

Periferna neuropatija

Poremećaji na nivou oka

Pojačana lakrimacija

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

Faringolaringealni bol (G3/4: 2%)

Dispneja (G3/4: 1%)

Kašalj (G3/4: <1%)

Epistaksa (G3/4: <1%)

Gastrointestinalni poremećaji

Stomatitis (G3/4: 18%)

Dijareja (G3/4: 14%)

Mučnina (G3/4: 6%)

Povraćanje (G3/4: 4%)

Konstipacija (G3/4: 1%) Abdominalni bol (G3/4: 2%) Dispepsija

Bol u epigastrijumu

Suva usta

Poremećaji na nivou kože i

potkožnog tkiva

Sindrom šaka-stopalo (G3/4: 24%)

Alopecija (G3/4: 6%) Oboljenja noktiju (G3/4: 2%)

Dermatitis

Eritematozni osip (G3/4: <1%) Diskoloracija noktiju

Oniholiza (G3/4: 1%)

Poremećaji mišićno-skeletnog, vezivnog i koštanog sistema

Mijalgija (G3/4: 2%)

Artralgija (G3/4: 1%)

Bol u ekstremitetu (G3/4: <1%)

Bol u leđima (G3/4: 1%)

Opšti poremećaji i reakcije na

mestu primene

Astenija (G3/4: 3%)

Pireksija (G3/4: 1%)

Zamor/slabost (G3/4: 5%) Periferni edem (G3/4: 1%)

Letargija

Bol

Laboratorijska ispitivanja

Smanjenje telesne mase

G3/4 porast bilirubina u krvi (9%)


Docetaksel75mg/m²ukombinacijisaprednizonomiliprednizolonom


MedDRA klasifikacija sistema

organa

Veoma često

Često

Infekcije i infestacije

Infekcija (G3/4: 3.3%)



Neurocerebelarni poremećaji (G3/4: 0,1%)

Poremećaji na nivou

Poremećaj lakrimacije

oka

(G3/4: 0,1%)

Konjunktivitis (G3/4:

0,3%)

Kardiološki poremećaji

Aritmija (G3/4; 0,1%)

Kongestivna srčana insuficijencija

Vaskularni poremećaji

Vazodilatacija (G3/4:

0,9%)

Hipotenzija(G3/4: 0%)

Flebitis (G3/4: 0%)

Limfedem (G3/4: 0%)

Respiratorni, torakalni i

medijastinalni poremećaji

Kašalj (G3/4: 0%)

Gastrointestinalni

poremećaji

Mučnina (G3/4: 5,1%)

Stomatitis (G3/4: 7,1%)

Povraćanje (G3/4: 4,3%)

Dijareja (G3/4: 3,2%) Konstipacija (G3/4: 0,4%)

Bol u abdomenu (G3/4:

0,5%)

Kolitis/enteritis/perforac

ija debelog creva

Poremećaji na nivou

Alopecija;

kože i potkožnog tkiva

Toksični efekti na koži

(G3/4: 0,7%)

Oboljenja noktiju (G3/4:

0,4%)

Poremećaji mišićno-

skeletnog, vezivnog i

koštanog tkiva

Mijalgija (G3/4: 0,8%)

Artralgija (G3/4: 0,4%)

Poremećaji

reproduktivnog sistema

i na nivou dojki

Amenoreja

Opšti poremećaji i

reakcije na mestu primene

Astenija (G3/4: 11%)

Groznica (G3/4: 1,2%) Periferni edem (G3/4: 0,4%)

Laboratorijska

ispitivanja

Povećanje ili smanjenje

telesne mase (G3/4: 0,3%)


Poremećajinervnogsistema

Od 73 pacijenta koji su, na kraju hemioterapije, imali senzornu neuropatiju, kod 9 njih je prilikom kontrole registrovana periferna senzorna neuropatija koja se zadržala i posle srednjeg perioda praćenja od 55 meseci.


Kardiološki poremećaji

Registrovana je i kongestivna srčana insuficijencija (CHF) (2,3% prilikom kontrole, u srednjem periodu praćenja od 70 meseci). Usled srčane insuficijencije umro je po jedan pacijent iz svake od terapijskih grupa.


Poremećaji nanivou kožeipotkožnogtkiva

Od 687 pacijenata sa alopecijom na kraju hemioterapije, prilikom kontrole je registrovano da se kod njih 22 alopecija održala posle srednjeg perioda praćenja od 55 meseci.


Poremećajireproduktivnogsistemai nanivoudojki

Od 233 pacijenata sa amenorejom na kraju hemioterapije, prilikom kontrole je registrovano da se kod njih 133 amenoreja održala i posle srednjeg perioda praćenja od 55 meseci.


Opštiporemećajiireakcijenamestu primene

Od 112 pacijenata sa perifernim edemom na kraju hemioterapije, prilikom kontrole je registrovano da se kod njih 18 periferni edem zadržao i posle srednjeg perioda praćenja od 55 meseci.


Docetaksel75mg/m²ukombinacijisacisplatinomi5-FUuterapijiadenokarcinomaželuca


MedDRA klasifikacija sistema organa

Veoma često

Često

Infekcije i infestacije

Neutropenijska infekcija

Infekcija (G3/4: 11.7%)

Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema

Anemija (G3/4: 20.9%)

Neutropenija (G3/4: 83.2%)

Trombocitopenija (G3/4: 8.8%) Febrilna neutropenija

Imunološki poremećaji

Preosetljivost (G3/4: 1.7%)

Poremećaji metabolizma i

ishrane

Anoreksija (G3/4: 11.7%)

Poremećaji nervnog sistema

Periferna senzorna neuropatija

(G3/4: 8.7%)

Ošamućenost (G3/4: 2.3%)

Periferna motorna neuropatija (G3/4: 1.3%)

Poremećaji na nivou oka

Pojačana lakrimacija (G3/4: 0%)

Poremećaji na nivou uha i

centra za ravnotežu

Oštećenje sluha (G3/4: 0%)

Kardiološki poremećaji

Aritmija (G3/4: 1.0%)

Gastrointestinalni poremećaji

Dijareja (G3/4: 19.7%)

Konstipacija (G3/4: 1.0%)

Mučnina (G3/4: 16%)

Gastrointestinalni bol (G3/4:

Stomatitis (G3/4: 23.7%)

1.0%)

Povraćanje (G3/4: 14.3%)

Ezofagitis/disfagija/odinofagija

(G3/4: 0.7%)

Poremećaji na nivou kože i

potkožnog tkiva

Alopecija (G3/4: 4.0%)

Osip praćen svrabom (G3/4:

0.7%)

Oboljenja noktiju (G3/4: 0.7%) Eksfolijacija kože (G3/4: 0%)

Opšti poremećaji i reakcije na

mestu primene

Letargija (G3/4: 19.0)

Groznica (G3/4: 2.3%) Zadržavanje tečnosti (teško/životno ugrožavajuće: 1%)


Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema

Febrilna neutropenija i neutropenijska infekcija se javljaju kod 17.2% odnosno 13.5% pacijenata, bez obzira na primenu G-CSF. G-CSF je primenjivan kao sekundarna profilaksa kod 19.3% pacijenata (10.7% ciklusa). Febrilna neutropenija i neutropenijska infekcija su se javljali kod 12.1% odnosno 3.4% pacijenata kada su pacijenti dobijali profilaktički G-CSF, i kod 15.6% odnosno 12.9% pacijenata koji nisu profilaktički dobijali G- CSF (videti odeljak 4.2).


Docetaksel75mg/m²ukombinacijisacisplatinomi5-FUuterapijikarcinomaglaveivrata


Indukcionahemioterapijanakonkojeslediradioterapija(TAX323)


MedDRA klasifikacija

sistema organa

Veoma često

Često

Povremeno

Infekcije i infestacije

Infekcija (G3/4: 6.3%)

Neutropenijske infekcija

Maligne i benigne

neoplazme (uključujući ciste i polipe)

Kancerozni bol (G3/4:

0.6%)

Poremećaji na nivou

krvi i limfnog sistema

Neutropenija (G3/4:

76.3%)

Anemija (G3/4: 9.2%) Trombocitopenija (G3/4: 5.2%)

Febrilna neutropenija

Imunološki poremećaji

Preosetljivost (ne teška)

Poremećaji

metabolizma i ishrane

Anoreksija (G3/4: 0.6%)

Poremećaji nervnog

sistema

Dizgeuzija/parosmija

Periferna senzorna neuropatija (G3/4: 0.6%)

Ošamućenost

Poremećaji na nivou

oka

Pojačana lakrimacija

Konjuktivitis

Poremećaji na nivou uha i centra za

ravnotežu

Oštećenje sluha

Kardiološki poremećaji

Ishemija miokarda (G3/4:

1.7%)

Aritmija (G3/4: 0.6%)

Vaskularni poremećaji

Oboljenja vena (G3/4:

0.6%)

Gastrointestinalni

poremećaji

Mučnina (G3/4: 0.6%)

Stomatitis (G3/4: 4.0%)

Dijareja (G3/4: 2.9%)

Povraćanje (G3/4: 0.6%)

Konstipacija

Ezofagitis/disfagija/odino fagija (G3/4: 0.6%) Abdominalni bol Dispepsija Gastrointestinalna hemoragija (G3/4: 0.6%)

Poremećaji na nivou

kože i potkožnog tkiva

Alopecija (G3/4: 10.9%)

Osip praćen svrabom

Suva koža

Eksfolijacija kože (G3/4:

0.6%)

Poremećaji mišićno- skeletnog, vezivnog i

koštanog sistema

Mijalgija (G3/4: 0.6%)

Opšti poremećaji i

reakcije na mestu primene

Letargija (G3/4: 3.4%)

Pireksija (G3/4: 0.6%) Zadržavanje tečnosti


Edem

Laboratorijska

ispitivanja

Porast telesne mase


Indukcionahemioterapijanakonkojesledihemioradioterapijom(TAX324)


MedDRA klasifikacija

sistema organa

Veoma često

Često

Povremeno

Infekcije i infestacije

Infekcija (G3/4: 3.6%)

Neutropenijske infekcija

Maligne i benigne

neoplazme (uključujući ciste i polipe)

Kancerozni bol (G3/4:

1.2%)

Poremećaji na nivou

Neutropenija (G3/4:

krvi i limfnog sistema

83.5%)

Anemija (G3/4: 12.4%)

Trombocitopenija (G3/4:

4.0%)

Febrilna neutropenija

Imunološki poremećaji

Preosetljivost

Poremećaji

metabolizma i ishrane

Anoreksija (G3/4:

12.0%)

Poremećaji nervnog

sistema

Dizgeuzija/parosmija

(G3/4: 0.4%)

Periferna senzorna

neuropatija (G3/4: 1.2%)

Ošamućenost (G3/4:

2.0%)

Periferna motorna

neuropatija (G3/4: 0.4%)

Poremećaji na nivou

oka

Pojačana lakrimacija

Konjuktivitis

Poremećaji na nivou

uha i centra za ravnotežu

Oštećenje sluha (G3/4:

1.2%)

Kardiološki poremećaji

Aritmija (G3/4: 2.0%)

Ishemija miokarda

Vaskularni poremećaji

Oboljenje vena

Gastrointestinalni

poremećaji

Mučnina (G3/4: 13.9%)

Stomatitis (G3/4: 20.7%)

Povraćanje (G3/4: 8.4%)

Dijareja (G3/4: 6.8%) Ezofagitis/disfagija/odino fagija (G3/4: 12.0%) Konstipacija (G3/4: 0.4%)

Dispepsija (G3/4: 0.8%)

Gastrointestinalni bol (G3/4: 1.2%)

Gastrointestinalna hemoragija (G3/4: 0.4%)

Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva

Alopecija (G3/4: 4.0%) Osip praćen svrabom

Suva koža Deskvamacija

Poremećaji mišićno- skeletnog, vezivnog i

koštanog sistema

Mijalgija (G3/4: 0.4%)

Opšti poremećaji i

reakcije na mestu

Letargija (G3/4: 4.0%)

Pireksija (G3/4: 3.6%)


primene

Zadržavanje tečnosti (G3/4: 1.2%)

Edem (G3/4: 1.2%)

Laboratorijska ispitivanja

Smanjenje telesne mase

Porast telesne mase


Post-marketinško iskustvo


Maligne i benigne neoplazme (uključujući ciste i polipe)

Kada je docetaksel primenjivan u kombinaciji sa hemioterapijom i/ili radioterapijom veoma retko su prijavljeni slučajevi akutne mijeloidne leukemije i mijelodisplastični sindrom.


Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema

Prijavljeni su slučajevi supresije kostne srži i ostala hematološka neželjena dejstva. Prijavljena je diseminovana intravaskularna koagulacija (DIK), često praćena sepsom ili multiorganskom disfunkcijom.


Imunološki poremećaji

Prijavljeni su pojedini slučajevi anafilaktičkog šoka, koji je ponekad bio fatalan.


Poremećaji nervnog sistema

Tokom terapije docetakselom prijavljeni su retki slučajevi konvulzija ili prolaznog gubitka svesti. Ove reakcije se ponekad javljaju tokom primene infuzije ovog leka.


Poremećaji na nivou oka

Veoma retko su prijavljeni slučajevi prolaznih poremećaja vida (bljesak, svetlucanje pred očima, skotomi) koji

se tipično javljaju tokom primene infuzije leka, udruženi sa reakcijama preosetljivosti. Ove pojave su reverzibilne i nestaju po prekidu infuzije. Retko su prijavljeni slučajevi lakrimacije sa ili bez konjuktivitisa, kao i slučajevi opstrukcije suznog kanala što dovodi do preteranog suzenja.


Poremećaji na nivou uha i centra za ravnotežu

Retko su prijavljeni slučajevi ototoksičnosti, oštećenje sluha i/ili gubitak sluha.


Kardiološki poremećaji

Prijavljeni su retki slučajevi infarkta miokarda.


Vaskularni poremećaji

Retko su prijavljeni venski tromboembolijski događaji.


Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

Retko su prijavljeni slučajevi akutnog respiratornog distres sindroma, intersticijalne pneumonije i pulmonalne fibroze. Kod pacijenata koji su istovremeno bili na radioterapiji, prijavljeni su retki slučajevi radijacionog pneumonitisa.


Gastrointestinalni poremećaji

Retko su prijavljeni slučajevi dehidratacije kao posledice gastrointestinalnih događaja, gastrointestinalne perforacije, ishemijskog kolitisa, kolitisa i neutropenijskog enterokolitisa. Prijavljeni su retki slučajevi ileusa i intestinalne opstrukcije.


Hepatobilijarni poremećaji

Prijavljeni su veoma retki slučajevi hepatitisa, ponekad sa fatalnim ishodom, primarno kod pacijenata sa već



(1-3, 4+) 1491 pacijent je randomiziran da dobija docetaksel 75 mg/m² 1 sat nakon doksorubicina 50 mg/m² i ciklofosfamida 500 mg/m² (TAC grupa) ili doksorubicin 50 mg/m² posle koga sledi fluorouracil 500 mg/m² i ciklofosfamid 500 mg/m² (FAC grupa). Oba režima primenjivana su jednom u tri nedelje, u 6 ciklusa. Docetaksel je primenjen kao 1-časovna infuzija, dok su svi ostali lekovi dati kao intravenska bolus injekcija prvog dana. G-CSF je primenjen kao sekundarna profilaksa kod pacijenata koji su imali komplikovanu neutropeniju (febrilna neutropenija, produžena neutropenija ili infekcija). Pacijenti na TAC režimu dobijali su profilaktički antibiotik ciprofloksacin 500 mg oralno, dva puta dnevno tokom 10 dana počevši od 5.dana svakog ciklusa, ili ekvivalentni antibiotik. U obe grupe, posle poslednjeg ciklusa hemioterapije, pacijenti sa pozitivnim receptorima estrogena i/ili progesterona dobijali su tamoksifen 20 mg dnevno, u trajanju od 5 godina. Adjuvantna radiološka terapija propisana je u skladu sa smernicama ustanova gde je sprovedeno ispitivanje i primenjena je kod 69% pacijenata koji su dobijali TAC terapiju i 72% pacijenata koji su dobijali FAC terapiju.


Privremena analiza sprovedena je sa srednjim periodom praćenja od 55 meseci. Zabeleženo je značajno produženje preživljavanja bez znakova bolesti u grupi TAC u poređenju sa FAC grupom.Incidenca recidiva u 5 godina smanjena je kod pacijenata koji su dobijali TAC u poređenju sa onima koji su dobijali FAC (25% prema 32%), tj. apsolutno smanjenje rizika je za 7% (p=0.001). Ukupno 5-godišnje preživljavanje takođe je značajno povećano u TAC grupi u odnosu na FAC (87% prema 81%), tj. apsolutno smanjenje rizika od smrti za 6% (p=0.008). Podgrupe pacijenata lečenih TAC terapijom analizirane su prema prospektivno definisanim glavnim prognostičkim faktorima:


Preživljavanje bez znakova bolesti

Ukupno preživljavanje

Podgrupa

pacijenata

Broj

pacijenata

Stepen

rizika*

95%CI

p=

Stepen

rizika*

95% CI

p=

Broj

pozitivnih

limfnih čvorova

Ukupno

745

0.72

0.59-0.88

0.001

0.70

0.53-0.91

0.008

1-3

467

0.61

0.46-0.82

0.0009

0.45

0.29-0.70

0.0002

4+

278

0.83

0.63-1.08

0.17

0.94

0.66-1.33

0.72

Bezbednost i efikasnost docetaksela u indukcionoj terapiji pacijenata sa skvamocelularnim karcinomom glave i vrata (SCCHN) procenjivan je u fazi III, multicentrične, otvorene, randomizirane studije (TAX 323). U ovoj studiji, 358 pacijenata sa inoperabilnim lokalno uznapredovalim SCCHN, i funkcionalnog statusa 0 ili 1 prema WHO, bilo je randomizirano u jednu od dve terapijske grupe. Pacijenti u docetaksel grupi dobijali su docetaksel

  1. 75 mg/m² zatim cisplatin (P) 75 mg/m² a nakon toga 5-FU (F) 750 mg/m² na dan kao kontinuirana infuzija tokom 5 dana. Ovaj terapijski režim je primenjivan svake tri nedelje, u 4 ciklusa, u slučaju da je makar minimalni odgovor (≥25% smanjenje dvodimenzionalnog merenja veličine tumora) zabeležen nakon 2 ciklusa.

    Na kraju hemioterapije, sa minimalnim intervalom od 4 nedelje i maksimalnim intervalom od 7 nedelja, pacijenti kod kojih bolest nije progredirala dobijali su radioterapiju (RT), tokom 7 nedelja, prema smernicama bolničke ustanove (TPF/RT). Pacijenti u poredbenoj grupi dobijali su cisplatin (P) 100 mg/m², a nakon toga 5-FU (F)

    1000 mg/m² na dan, tokom 5 dana. Ovaj terapijski režim primenjivan je na svake tri nedelje, u 4 ciklusa, u

    slučaju da je makar minimalni odgovor (≥25% smanjenje dvodimenzionalnog merenja veličine tumora) zabeležen nakon 2 ciklusa. Na kraju hemioterapije, sa minimalnim intervalom od 4 nedelje i maksimalnim intervalom od 7 nedelja, pacijenti kod kojih bolest nije progredirala dobijali su radioterapiju (RT), tokom 7 nedelja, prema smernicama bolničke ustanove (PF/RT). Lokoregionalna zračna terapija sprovedena je ili


    standardnom frakcijom (1.8 Gy- 2.0 Gy jednom dnevno, 5 dana u nedelji do ukupne doze od 66 do 70 Gy), ili ubrzanim/hiperfrakcionim režimom zračne terapije (dva puta dnevno, sa minimalnim interfrakcionim intervalom od 6 sati, 5 dana u nedelji). Preporučeno je ukupno 70 Gy za ubrzani režim i 74 Gy za hiperfrakcionu shemu. Hirurška resekcija bila je dozvoljena nakon hemioterapije, pre ili nakon radioterapije. Pacijenti u TPF grupi dobijali su antibiotsku profilaksu ciprofloksacinom 500 mg oralno dva puta dnevno tokom 10 dana počevši od 5. dana svakog ciklusa, ili ekvivalentom. Primarni cilj ove studije, preživljavanje bez progresije bolesti (PFS), bilo je značajno duže u TPF grupi u poređenju sa PF grupom, p=0.0042 (srednji PFS: 11.4 prema 8.3 meseci) sa ukupnim srednjim periodom praćenja od 33.7 meseci. Srednje ukupno vreme preživljavanja bilo je takođe značajno duže u korist TPF grupe u poređenju sa PF grupom (srednji OS: 18.6 prema 14.5 meseci) sa rizikom smanjenja smrtnosti od 28%, p=0.0128. Rezultati efikasnosti prikazani su u sledećoj tabeli:


    Efikasnost docetaksela u indukcionoj terapiji pacijenata sa inoperabilnim lokalno uznapredovalim SCCHM (Intent-To-Treat analiza)


    Cilj studije

    Docetaksel + Cis +5-FU

    n=177

    Cis + 5-FU

    n=181

    Srednje vreme preživljavanja bez

    progresije bolesti (meseci)

    (95% CI)

    Prilagođeni stepen rizika (95% CI)

    *p-vrednost

    11.4


    (10.1- 14.0)

    8.3


    (7.4-9.1)

    0.70

    (0.55-0.89)

    0.0042

    Srednje vreme preživljavanja

    (meseci)

    (95% CI)

    Stepen rizika (95% CI)

    **p-vrednost

    18.6


    (15.7-24.0)

    14.5


    (11.6-18.7)

    0.72

    (0.56-0.93)

    0.0128

    Najbolji ukupni odgovor na

    hemioterapiju (%) (95% CI)

    ***p-vrednost

    67.8


    (60.4-74.6)

    53.6


    (46.0-61.0)

    0.006

    Najbolji ukupni odgovor na

    terapiju tokom studije (hemioterapija +/- radioterapija) (%)

    (95% CI)

    ***p-vrednost

    72.3


    (65.1-78.8)

    58.6


    (51.0-65.8)

    0.006

    Srednje trajanje odgovora na

    hemioterapiju ± radioterapija (meseci)

    (95% CI)

    Stepen rizika (95% CI)

    **p-vrednost

    n=128

    15.7


    (13.4-24.6)

    n=106

    11.7


    (10.2-17.4)

    0.72

    (0.52-0.99)

    0.0457

    Stepen rizika <1 daje prednost docetaksel + cisplatin + 5-FU

    *Koksov model (prilagođavanje prema primarnom mestu tumora, T i N kliničkom stadijumu i PSWHO)

    **Log rank test


    ***Hi-kvadrat test


    Pokazatelji kvaliteta života

    Kod pacijenata lečenih TPF terapijom došlo je do značajno manjeg pogoršanja njihovog skora opšteg

    zdravstvenog stanja u poređenju sa onim pacijentima lečenim PF terapijom (p=0.01, primenom EORTC QLQ- C30 skale).


    Pokazatelji kliničke koristi

    Skala funkcionalnog statusa, odnosno pomoćna skala za glavu i vrat (PSS-HN) koja meri razumljivost govora, sposobnosti uzimanja hrane u javnosti, i normalnost ishrane, bile su značajno u korist TPF u poređenju sa PF.


    Srednje vreme do pojave prvog pogoršanja WHO funkcionalnog statusa bilo je značajno duže u TPF grupi u poređenju sa PF grupom. Stanje inteziteta bola popravilo se u obe terapijske grupe ukazujući na odgovarajući način lečenja bola.


Bezbednost i efikasnost docetaksela u indukcionoj terapiji pacijenata sa lokalno uznapredovalim skvamocelularnim karcinomom glave i vrata (SCCHN) procenjivani su u randomiziranoj, multicentričnoj, otvorenoj studiji faze III (TAX 324). U ovoj studiji, 501 pacijent sa lokalno uznapredovalim SCCHN, funkcionalnog statusa 0 ili 1 prema WHO, bilo je randomizirano u jednu od dve terapijske grupe. U studiju su uključeni pacijenti sa tehnički neresektabilnim oboljenjem, pacijenti sa malom verovatnoćom za uspešan hirurški zahvat i pacijenti kod kojih se težilo očuvanju organa. Procena efikasnosti i bezbednosti isključivo se odnosila na preživljavanje što je bio i cilj studije, dok se na uspešnost očuvanja organa nije formalno odnosila. Pacijenti u docetaksel grupi dobijali su docetaksel (T) 75 mg/m² kao intravensku infuziju 1. dana, zatim cisplatin (P) 100 mg/m² kao intravensku infuziju tokom 30 minuta do 3 sata a nakon toga 5-FU (F) 1000 mg/m² na dan od 1. do 4. dana. Terapija se odvijala u 3 ciklusa, na svake 3 nedelje. Svi pacijenti kod kojih nije došlo do progresije bolesti dobijali su hemioradioterapiju (CRT) prema protokolu (TPF/CRT). Pacijenti u poredbenoj grupi dobijali su cisplatin (P) 100 mg/m² kao intravensku infuziju u trajanju od 30 minuta do 3 sata 1. dana, a nakon toga 5-FU

(F) 1000 mg/m² na dan, kao kontinuiranu intravensku infuziju od 1. do 5. dana. Terapija se odvijala u 3 ciklusa,

na svake 3 nedelje. Svi pacijenti kod kojih nije došlo do progresije bolesti dobijali su CRT prema protokolu (PF/CRT).


Pacijenti u obe terapijske grupe su, nakon indukcione hemioterapije, primali 7 nedelja CRT sa minimalnim intervalom od 3 nedelje i ne kasnije od 8 nedelja nakon započinjanja poslednjeg ciklusa (22. do 56. dan poslednjeg ciklusa). Tokom radioterapije, karbaplatin (PIK 1.5) je primenjivan jednom nedeljno kao jednočasovna intravenska infuzija u maksimalno 7 doza. Za zračenje je korišćena oprema visokog napona sa frakcionisanjem jednom dnevno (2 Gy dnevno, 5 dana nedeljno, tokom 7 nedelja, u ukupnoj dozi od 70-72 Gy). U bilo koje vreme nakon završetka CRT terapije može se uzeti u obzir operacija primarnog mesta tumora. Svi pacijenti koji su na terapiji koja uključuje docetaksel dobijali su profilaktički antibiotik. Primarni cilj efikasnosti u ovoj studiji, ukupno preživljavanje (OS), bilo je značajno duže (log-rank test, p=0.0058) u terapijskom režimu koji je uključivao docetaksel, u poređenju sa PF (srednje OS: 70.6 odnosno 30.1 mesec), sa smanjenjem rizika

od mortaliteta od 30% u poređenju sa PF (stepen rizika HR= 0.70, 95% intervalom poverenja CI=0.54-0.90) sa

ukupnim srednjim vremenom praćenja od 41.9 meseci. Sekundarni krajnji cilj, PFS, pokazao je smanjenje rizika od progresije ili smrti od 29% i poboljšanje u srednjem PFS od 22 meseca (35.5 meseci za TPF i 13.1 za PF). Ovo je takođe bilo statistički značajno sa HR od 0.71; 95% CI 0.56-0.90; log-rank p=0.004. Rezultati efikasnosti nalaze se u sledećoj tabeli:


Efikasnost docetaksela u indukcionoj terapiji pacijenata sa lokalno uznapredovalim SCCHN (Intent-To-Treat analiza).


Krajnji cilj studije

Docetaksel + Cis +5-FU n=255

Cis + 5-FU n=246

Srednje vreme preživljavanja

(meseci) (95% CI)

Stepen rizika (95% CI)

*p-vrednost

70.6


(49.0-NA)

30.1


(20.9-51.5)

0.70

(0.54-0.90)

0.0058

Srednji PFS (meseci)

35.5

13.1

(95% CI)

(19.3-NA)

(10.6-20.2)

Stepen rizika

0.71

(95% CI)

(0.56-0.90)

**p-vrednost

0.004

Najbolji ukupni odgovor (CR +

71.8

64.2

PR) na hemioterapiju (%)

(95% CI)

(65.8-77.2)

(57.9-70.2)

***p-vrednost

0.070

Najbolji ukupni odgovor (CR +

76.5

71.5

PR) na terapiju tokom studije

(hemioterapija +/-

hemioradioterapija) (%)

(95% CI)

(70.8-81.5)

(65.5-77.1)

***p-vrednost

0.209

Stepen rizika <1 daje prednost docetaksel + cisplatin + 5-FU

*neprilagođeni log-rank

**neprilagođeni log-rank test, nije prilagođen za višestruka poređenja

***Hi-kvadrat test, nije prilagođen za višestruka poređenja NA- nije primenljivo


5.2. Farmakokinetički podaci

Farmakokinetika docetaksela procenjena je kod pacijenata sa karcinomom nakon primene 20-115 mg/m² u studijama faze I. Kinetički profil docetaksela ne zavisi od doze i u skladu je sa troprostornim farmakokinetičkim modelom sa poluvremenom faze α od 4 minuta, β od 36 minuta i γ od 11.1 sat. Kasna faza je, delom, posledica relativno sporog efluksa docetaksela iz perifernog prostora. Nakon primene doze od 100 mg/m² date kao 1- časovna infuzija dostignute su srednje maksimalne vrednosti u plazmi od 3.7 μg/ml, sa odgovarajućim PIK od

4.6 μg*h/ml. Srednja vrednost za ukupni telesni klirens i volumen distribucije u ravnotežnom stanju bila je 21

l/h/ m² odnosno 113 l. Interindividualno variranje u ukupnom telesnom klirensu bilo je oko 50%. Više od 95% docetaksela vezano je za proteine plazme.


Kod tri pacijenta sa karcinomom sprovedena je studija sa 14C-docetakselom. Docetaksel je eliminisan putem urina i fecesa nakon citohrom P450 posredovanog oksidativnog metabolizma tercijalne butilestarske grupe, u roku od 7 dana. Urin i stolica sadržali su 6% odnosno 75% primenjene radioaktivnosti. Oko 80% radioaktivnosti koja se pojavila u fecesu izlučeno je tokom prvih 48 sati u vidu jednog glavnog inaktivnog metabolita i tri manja inaktivna metabolizma i veoma malo u vidu neizmenjenog leka.


Populaciona farmakokinetička analiza sa docetakselom sprovedena je kod 577 pacijenata. farmakokinetički parametri procenjeni pomoću modela bili su vrlo slični parametrima procenjenim tokom studija faze I. Starost ili pol pacijenata ne utiču na farmakokinetiku docetaksela. Kod malog broja pacijenata (n=23), sa biohemijskim



Dokazana je fizičko-hemijska stabilnost rastvora u periodu od 28 dana na temperaturi 2-8ºC sa ili bez zaštite od svetlosti. Sa mikrobiološke tačke gledišta rastvor treba odmah primeniti. Ako se odmah ne upotrebi, odgovornost za vreme i uslove čuvanja pre upotrebe preuzima korisnik.


Rok upotrebe nakon razblaženja: Dokazana je fizička i hemijska stabilnost rastvora nakon razblaženja sa rastvorom 5% glukoze i 0,9% natrijum-hloridom (koncentracije 0,3 mg/ml i 0,74 mg/ml) u toku 4 h ako se čuva u frižideru (2-8ºC) zaštićeno od svetlosti i na temperaturi do 25ºC sa i bez zaštite od svetlosti.

Sa mikrobiološke tačke gledišta rastvor treba odmah primeniti nakon pripreme za upotrebu. Ako se odmah ne

upotrebi, odgovornost za vreme i uslove čuvanja pre upotrebe preuzima korisnik.

    1. Posebne mere upozorenja pri čuvanju

      Lek čuvati na temperaturi do 25ºC. Bočicu čuvati u kartonskoj kutiji, radi zaštite od svetlosti. Ne čuvati u frižideru. Ne zamrzavati.


    2. Priroda i sadržaj kontaktne ambalaže

      Bočica od bezbojnog stakla tip I, sa fluoriranim halobutil zatvaračem tip I, aluminijumskom kapicom i plastičnim poklopcem.


      U kartonskoj kutiji se nalazi 1 staklena bočica sa 20 mg/2 ml ili 80 mg/8 ml koncentrata za rastvor za infuziju.


    3. Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka

Inspekcija pre upotrebe leka

Kao i kod svih parenteralnih preparata, lek Docetaxel Sandoz koncentrat za rastvor za infuziju treba pre upotrebe pregledati vizuelno u smislu prisustva precipitata i promene boje, a rastvori koji sadrže precipitat ne smeju se koristiti.


Priprema infuzionog rastvora Pre upotrebe mora se razblažiti.


Rastvor za infuziju mora se pripremiti sa 0.9% rastvorom natrijum-hlorida ili 5% rastvorom glukoze i primeniti kao intravenska infuzija.


Infuzioni rastvor mora se pripremiti najviše 4 sata pre primene. Potrebna zapremina leka može se direktno izvući iz bočice.

Može biti potrebno više od jedne bočice radi primene potrebne doze kod pacijenta. Na osnovu potrebne doze leka izražene u mg, aseptički izvucite odgovarajuću zapreminu docetaksela koncentracije 10 mg/ml iz odgovarajućeg broja bočica koristeći graduisani špric sa iglom. Na primer, za dozu od 140 mg docetaksela potrebno je 14 ml koncentrata za rastvor za infuziju.

Ubrizgajte potrebnu zapreminu leka u infuzionu kesu ili bocu od 250 ml u kojoj se nalazi 5% rastvor glukoze ili

0.9% rastvor natrijum-hlorida.

Ako je potrebna doza veća od 200 mg docetaksela, koristite veću zapreminu infuzionog sredstva tako da se ne pređe koncentracija docetaksela veća od 0.74 mg/ml.

Ručno pomešajte sadržaj infuzione kese ili boce polukružnim (ljuljajućim) pokretima.

Infuzioni rastvor docetaksela treba iskoristiti u roku od 4 sata od pripreme i aseptički primeniti kao 1-časovnu infuziju na sobnoj temperaturi (< 25ºC) i pri uobičajenom osvetljenju.


Sa mikrobiološkog stanovišta, lek treba odmah primeniti.


Ne preporučuje se kontakt koncentrata leka Docetaxel Sandoz sa plastificiranom PVC opremom ili sredstvom


Početna stranica


A   B   C   D   E   F   G   H   I   J   K   L   M   N   O   P   Q   R   S   T   U   V   W   X   Y   Z