Pegasys


UPUTSTVO ZA LEK


Pegasys®, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 135 mikrograma/0.5mL

Pakovanje: napunjen injekcioni špric, 1 x 0.5mL

Pegasys®, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 180 mikrograma/0.5mL

Pakovanje: napunjen injekcioni špric, 1 x 0.5mL


Proizvođač: F.HOFFMANN-LA ROCHE LTD


Adresa: Grenzacherstrasse 124, Bazel, Švajcarska


Podnosilac zahteva: ROCHE D.O.O.


Adresa: Milutina Milankovića 11a, 11070 Novi Beograd, Srbija


Zaštićeno ime, jačina, farmaceutski oblik

Pegasys, 135 mikrograma/0.5 mL, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu Pegasys, 180 mikrograma/0.5 mL, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu


INN : peginterferon alfa-2a


Pažljivo pročitajte ovo uputstvo, pre nego što počnete da koristite ovaj lek.

- Uputstvo sačuvajte. Može biti potrebno da ga ponovo pročitate.


U ovom uputstvu pročitaćete:


  1. Šta je lek Pegasys i čemu je namenjen

  2. Šta treba da znate pre nego što uzmete lek Pegasys

  3. Kako se upotrebljava lek Pegasys

  4. Moguća neželjena dejstva

  5. Kako čuvati lek Pegasys

  6. Dodatne informacije


  1. ŠTA JE LEK PEGASYS I ČEMU JE NAMENJEN?


    Pegasys sadrži aktivnu supstancu peginterferon alfa-2a, koji predstavlja interferon dugog dejstva. Interferon je belančevina koja menja odgovor imunog sistema organizma da mu pomogne da se bori protiv infekcija i teških bolesti. Lek Pegasys se koristi za lečenje hroničnog hepatitisa B ili C kod odraslih osoba. Takođe se primenjuje za lečenje hroničnog hepatitisa C kod dece i adolescenata uzrasta od 5 i više godina koji prethodno nisu bili lečeni. I hronični hepatitis B i hronični hepatitis C predstavljaju virusne infekcije jetre.


    Hronični hepatitis B: Lek Pegasys se obično primenjuje sam.

    Hronični hepatitis C: Lek Pegasys se za lečenje hroničnog hepatitisa C primenjuje u kombinaciji sa ribavirinom. Lek Pegasys se koristi sam isključivo ako ne smete, iz bilo kog razloga, da koristite i ribavirin.


    Ako primate kombinovanu terapiju Pegasys plus ribavirin, treba da pročitate i uputstvo za upotrebu ribavirina.

  2. ŠTA TREBA DA ZNATE PRE NEGO ŠTO UZMETE LEK PEGASYS LEK PEGASYS NE SMETE KORISTITI:

    Ne smete da koristite lek Pegasys:

  3. KAKO SE UPOTREBLJAVA LEK PEGASYS


    Uvek uzimajte ovaj lek onako kako vam je to naložio lekar. Ako niste sigurni, proverite sa svojim lekarom ili farmaceutom.


    Doziranje leka Pegas ys

    Vaš lekar vam je odredio tačnu dozu leka Pegasys i reći će vam koliko često da ga uzimate. Ako je neophodno, ova doza se tokom terapije može menjati. Ne uzimajte veću dozu od propisane.

    Lek Pegasys se daje sam ili u kombinaciji sa ribavirinom i obično u dozi od 180 mikrograma jednom nedeljno. Trajanje kombinovane terapije kreće se u rasponu od 4 do 18 meseci, zavisno od tipa virusa kojim ste inficirani,

    od odgovora na terapiju i od toga jeste li ranije već bili lečeni. Molimo da sa svojim lekarom proverite koliko će

    vaša terapija trajati, i vladate se u skladu sa tim. Injekcija leka Pegasys se obično daje pred spavanje.


    Primena kod dece (u uzrastu od 5 i više godina) i adolescenata

    Vaš lekar će odrediti tačnu dozu leka Pegasys za Vaše dete i reći Vam koliko često morate primenjivati lek. Uobičajena doza Pegasysa, primenjena samostalno ili u kombinaciji s ribavirinom, zasnovana je na visini i telesnoj masi Vašeg deteta. Doza se po potrebi može menjati za vreme lečenja. Kod dece i adolescenata preporučuje se primena leka Pegasys u napunjenom špricu jer on omogućava prilagođavanje doze. Preporučena doza se ne sme prekoračiti.


    Trajanje kombinovanog lečenja kod dece varira od 6 do 12 meseci, u zavisnosti od vrste virusa kojim je Vaše dete inficirano kao i od odgovora na terapiju. Molimo posavetujte se sa svojim lekarom i pridržavajte se preporučenog trajanja lečenja. Injekcije leka Pegasys obično se primenjuju pre spavanja.


    Lek Pegasys je namenjen za supkutanu upotrebu (pod kožu). To znači da se lek Pegasys ubrizgava kratkom iglom u masno tkivo ispod kože na stomaku ili bedru. Ako sami sebi dajete ovaj lek, dobićete uputstvo kako da to radite. Detaljna uputstva nalaze se na kraju ovog uputstva (videti „Kako da sami sebi ubrizgavate Pegasys „).


    Lek Pegasys koristite tačno onako kako vam je to objasnio vaš lekar, i to onoliko dugo koliko vam je to propisao lekar.


    Ako imate utisak da je dejstvo leka Pegasys prejako ili preslabo, posavetujte se sa svojim lekarom ili farmaceutom.


    Kombinovana terapija sa ribavirinom za hronični hepatitis C

    U slučaju kombinovane terapije Pegasys plus ribavirin, molimo da pratite režim doziranja koji vam preporuči vaš lekar.


    AKO STE UZELI VIŠE LEKA PEGASYS NEGO ŠTO JE TREBALO


    Ukoliko ste uzeli veću dozu leka Pegasys nego što bi trebalo, odmah razgovarajte sa Vašim lekarom ili farmaceutom!


    AKO STE ZABORAVILI DA UZMETE LEK PEGASYS


    Ako shvatite da ste zaboravili da ubrizgate injekciju 1 ili 2 dana pošto je ona bila predviđena, dajte sebi svoju dozu što pre. Narednu injekciju uzmite redovno utvrđenog dana.


    Ako shvatite da ste zaboravili da ubrizgate injekciju 3 do 5 dana pošto je ona bila predviđena, dajte sebi svoju dozu što pre. Naredne doze uzimajte u intervalima od 5 dana, dok se ne vratite na redovno utvrđeni dan u nedelji.


    Na primer: Injekciju leka Pegasys redovno dajete ponedeljkom. U petak ste se setili da ste zaboravili da ubrizgate injekciju u ponedeljak (kasnite 4 dana). Svoju redovnu dozu ubrizgate odmah u petak, a sledeću u sredu (5 dana po dozi datoj u petak). Sledeća injekcija vam pada u ponedeljak, 5 dana po injekciji od srede. Sada ste se vratili na redovno utvrđeni dan i treba da nastavite sa injekcijama svakog ponedeljka.


    Ako shvatite da ste zaboravili da ubrizgate injekciju 6 dana pošto je ona bila predviđena, sačekajte jedan dan, i dajte sebi injekciju redovno utvrđenog dana.


    Obratite se svom lekaru ili farmaceutu ako vam je potrebna pomoć da odredite kako da rešite pitanje propuštene doze leka Pegasys.


    Ne uzimajte dvostruku dozu da nadoknadite onu koju ste zaboravili da uzmete.

    Ako imate bilo kakvih dodatnih pitanja vezanih za upotrebu ovog leka, obratite se svom lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.


    AKO NAGLO PRESTANETE DA UZIMATE LEK PEGASYS


    Nema značaja.


  4. MOGUĆA NEŽELJENA DEJSTVA


    Kao i svi drugi lekovi, i ovaj lek može da izazove sporedna dejstva, iako se ona možda neće pojaviti kod svih pacijenata koji primenjuju lek.


    Neki ljudi postanu depresivni kada uzimaju lek Pegasys sam ili u kombinaciji sa ribavirinom, a u nekim slučajevima ljudi su pomišljali na samoubistvo ili su se agresivno ponašali (ponekad usmereno protiv drugih ljudi, kao što su misli o ugrožavanju života drugih ljudi). Neki pacijenti su stvarno i izvršili samoubistvo. Svakako potražite hitnu medicinsku pomoć ako primetite da postajete depresivni ili da pomišljate na samoubistvo ili da vam se menja ponašanje. Razmislite o tome da zamolite nekog od članova porodice ili bliskih prijatelja da vam pomognu da održite budnost kada se radi o znacima depresije ili promene ponašanja.


    Rast i razvoj (deca i adolescenti):

    U toku lečenja lekom Pegasys u kombinaciji s ribavirinom u trajanju od najviše jedne godine, neka deca i adolescenti nisu dobili na visini ili telesnoj masi onoliko koliko se očekivalo. Neka deca nisu dostigla očekivanu visinu u okviru dve godine nakon završetka lečenja, što bi moglo uticati na njihovu konačnu visinu u odraslom dobu.


    Odmah obavestite lekara ako primetite ma koje od sledećih neželjenih dejstava: jak bol u grudima, uporan kašalj, nepravilno lupanje srca, probleme sa disanjem, konfuznost, depresiju, težak bol u želucu, krv u stolici (ili crna stolica nalik na katran), teža krvarenja iz nosa, povišenu temperaturu ili jezu, probleme sa vidom. Ova neželjena dejstva mogu da budu teška i potrebna vam je hitna pomoć lekara.


    Veoma česta neželjena dejstva sa kombinacijom leka Pegasys i ribavirina (mogu se javiti kod više od 1 na 10 osoba) su sledeća:


    Metabolički poremećaji: gubitak apetita

    Psihijatrijski poremećaji i poremećaji nervnog sistema: osećaj depresije (potištenost, loše osećanje o sebi samome ili osećaj beznadežnosti), anksioznost, nesanica, glavobolja, otežana koncentracija i omaglice

    Poremećaji disanja: kašalj, kratak dah

    Poremećaji digestivnog sistema:: dijareja, mučnina, bol u stomaku,

    Poremećaji kože: opadanje kose, kožne reakcije (uključujući svrab, dermatitis i suvu kožu), Poremećaji kostiju i mišića: bol u zglobovima i mišićima

    Opšti poremećaji: povišena telesna temperatura, slabost, zamor, drhtavica, jeza, bol, iritacija na mestu ubrizgavanja i razdražljivost (kad se lako iznervirate).


    Česta neželjena dejstva sa kombina cijom Pegasys plus ribavirin (mogu se javiti kod do 1 na 10 osoba) su sledeća: Infekcije: Gljivične, virusne i bakterijske infekcije. Infekcije gornjih disajnih puteva, bronhitis, gljivične infekcije usta i herpes (česta recidivirajuća virusna infekcija koja pogađa usne, usta),

    Krvni poremećaji: Nizak broj krvnih pločica (koji utiče na sposobnost zgrušavanja krvi), anemija (mali broj

    crvenih krvnih zrnaca) i povećane limfne žlezde

    Hormonski poremećaji: preaktivna i nedovoljno aktivna tiroidna žlezda,

    Psihijatrijski poremećaji i poremećaji nervnog sistema: Promene raspoloženja/ emocija, agresija, nervoza, smanjena seksualna želja, loše pamćenje, gubitak svesti, smanjena snaga mišića, migrena, utrnulost, žmarci, osećaj pečenja, tremor, promene čula ukusa, noćne more, pospanost

    Poremećaji očiju: zamagljen vid, bol u oku, upala oka i suve oči

    Poremećaji uha: Bol u uhu

    Poremećaji srca i krvnih sudova: Ubrzani rad srca, lupanje srca, otoci udova, crvenilo

    Poremećaji disanja: kratak dah kad se naprežete, krvarenje iz nosa, upala grla i nosa, infekcija nosa i sinusa (prostori u kostima glave i lica koji su ispunjeni vazduhom), curenje nosa, suvo grlo

    Poremećaji digestivnog sistema: Povraćanje, problemi sa varenjem, otežano gutanje, rane u ustima, krvarenje desni, zapaljenje jezika i usta, flatulencija (ispuštanje gasova), suva usta i gubitak težine.

    Poremećaji kože: Ospa, pojačano znojenje, psorijaza, koprivnjača, ekcem, preosetljivost na sunčevu svetlost,

    noćno znojenje

    Poremećaji kostiju i mišića: Bol u leđima, upala zglobova, mišićna slabost, bol u kostima, bol u vratu, bol u mišićima, grčevi u mišićima,

    Poremećaji reproduktivnog sistema: Impotencija (nemogućnost održavanja erekcije),

    Opšti poremećaji: Bol u grudima, bolest slična gripu, opšta slabost (kad se ne osećate dobro), letargija, valunzi (talasi vrućine), žeđ.


    Povremena neželjena dejstva sa kombinacijom Pegasys plus ribavirin (mogu se javiti kod do 1 na 100 osoba) su sledeća:

    Infekcije: Infekcija pluća, infekcija kože

    Benigne neoplazme i maligni poremećaji: tumor jetre

    Imunološki poremećaji: sarkoidoza (površine tkiva pod zapaljenjskim procesom po telu), zapaljenje tiroidne žlezde

    Hormonski poremećaji: dijabetes (povišen nivo šećera u krvi)

    Metabolički poremećaji: dehidratacija

    Psihijatrijski poremećaji i poremećaji nervnog sistema: Pomisao na samoubistvo, halucinacije (ozbiljni problemi sa ličnošću i pogoršanje normalnog socijalnog funkcionisanja), periferna neuropatija (poremećaj nerava koji zahvata ekstremitete)

    Poremećaji oka: krvarenje u mrežnjači (zadnji deo oka) Poremećaji uha: gubitak sluha

    Poremećaji srca i krvnih sudova: visok krvni pritisak Poremećaji disanja: šištanje u plućima

    Poremećaji digestivnog sistema: gastrointestinalno krvarenje Poremećaji jetre: loše funkcionisanje jetre


    Retka neželjena dejstva sa kombinacijom leka Pegasys i ribavirina (mogu se javiti kod do 1 na 1000 osoba) su sledeća:

    Infekcije: Infekcija srca, infekcija spoljašnjeg uha

    Krvni poremećaji: Ozbiljno smanjenje broja crvenih krvnih zrnaca, belih krvnih zrnaca i krvnih pločica Poremećaji imunog sistema: Teške alergijske reakcije, sistemski lupus eritematozus (bolest kod koje organizam napada sopstvene ćelije), reumatoidni artritis (autoimuno oboljenje)

    Hormonski poremećaji: dijabetična ketoacidoza, komplikacija nekontrolisanog dijabetesa

    Psihijatrijski poremećaji i poremećaji nervnog sistema: Samoubistvo, psihotični poremećaji (teški problemi sa ličnošću i pogoršanje normalnog funkcionisanja u društvu), koma (duboka produžena nesvest), epileptični napadi, paraliza facijalisa (slabost mišića na licu),

    Poremećaji oka: Upala i otok očnog nerva, upala mrežnjače, ulceracije rožnjače

    Poremećaji srca i krvnih sudova: Srčani napad, srčana slabost, bol u srcu, ubrzan srčani ritam, poremećaji ritma ili upala srčanih ovojnica i srčanog mišića, krvarenje u mozgu i zapaljenje krvnih sudova

    Poremećaji disanja: Intersticijalna pneumonija (upala pluća sa smrtnim ishodom), krvni ugrušci u plućima Poremećaji digestivnog sistema: čir na želucu, upala pankreasa

    Poremećaji jetre: slabost jetre, upala žučnog kanala, masna jetra Koštano-mišićni poremećaji: upala mišića

    Poremećaji bubrega: bubrežna insuficijencija Povreda ili trovanje: Predoziranje lekom


    Veoma retka neželjena dejstva sa kombinacijom Pegasys plus ribavirin (mogu se javiti kod do 1 na 10 000 osoba) su sledeća:

    Krvni poremećaji: Aplastična anemija (nesposobnost koštane srži da proizvodi crvena krvna zrnca, bela krvna zrnca i krvne pločice).

    Poremećaji imunog sistema: Idiopatska (ili trombotična) trombocitopenijska purpura (pojačana pojava modrica, krvnih podliva, krvarenja, smanjeni broj krvnih pločica, anemija i ekstremna slabost),

    Poremećaji oka: Gubitak vida

    Poremećaji kože: Toksična epidermalna nekroliza/Stivens-Džonsonov sindrom/eritema multiforme (spektar ospi različite jačine uključujući i smrt koje mogu da budu povezane sa pojavom plikova u ustima, nosu, očima i drugim sluzokožama i gangrenom zahvaćenih delova kože), angioedem (oticanje kože i sluzokože)


    Neželjena dejstva nepoz nate učestalosti:

    Krvni poremećaji: Aplazija crvenih krvnih zrnaca (ozbiljan oblik anemije gde je smanjena ili zaustavljena proizvodnja crvenih krvnih zrnaca) se može javiti veoma retko; može dovesti do osećaja jakog umora praćenog nedostatkom energije.

    Poremećaji imunog sistema: Vogt Koyanagi harada sindrom- retka bolest koja se karakteriše gubitkom vida, sluha i pigmentacijom kože; odbacivanjem transplantirane jetre i bubrega.

    Psihijatrijski poremećaji i poremećaji nervnog sistema: Manija (epizode preteranog raspoloženja), naizmenične tuge i beznađa); razmišljanja o ugrožavanju života drugih, moždani udar

    Poremećaji oka: Retki oblik odlubljivanja mrežnjače sa pojavom tečnosti u mrežnjači.

    Poremećaji srca i krvnih sudova: Periferna ishemija (nedovoljan dotok krvi do ekstremiteta).

    Poremećaji digestivnog sistema: ishemijsko zapaljenje debelog creva (nedovoljan dotok krvi u crevo), promena boje jezika.

    Poremećaji kostiju i mišića: Ozbiljna oštećenja mišića i bol.


    Kada se lek Pegasys koristi sam kod pacijenata obolelih od hepatitisa B li C, verovatnoća nastajanja nekih od ovih neželjenih dejstava je manja.


    Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije


    Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):


    Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

    Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

    Republika Srbija

    fax: +381 (0)11 39 51 131

    website: www.alims.gov.rs

    e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs.


  5. KAKO ČUVATI LEK PEGASYS

    Rok upotrebe


    3 godine.


    Pegasys se ne sme koristiti po isteku roka upotrebe navedenog na pakovanju. Rok upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.


    Čuvanje


    Držati lek Pegasys van vidokruga i domašaja dece!


    Čuvati u frižideru na +2°C do +8°C. Ne zamrzavati.

    Čuvajte u originalnoj kutiji u koju je pakovano da bi se zaštitilo od svetla.


    Lek Pegasys se ne sme koristiti ako su špric ili igla u pakovanju oštećeni, ako je rastvor zamućen ili ako čestice lebde u rastvoru, ili ako je lek ma koje druge boje osim bezbojan ili bledožut.


    Lekovi se ne smeju bacati u obično đubre, niti u kanalizaciju. Pitajte svoga farmaceuta kako da uklonite lekove koji vam više nisu potrebni. Ove mere će pomoći da se zaštiti životna sredina


  6. DODATNE INFORMACIJE

Šta sadrži lek Pegasys

Aktivna supstanca je peginterferon alfa-2a (konjugovani rekombinantni interferon alfa-2a sa bis-[monometoksi polietilen glikolom] molekularne mase Mn 40 000), jedan napunjen injekcioni špric sadrži 135 mikrograma,


odnosno 180 mikrograma peginterferona alfa-2a u 0.5 mL rastvora.


Pomoćne supstance: natrijum-hlorid, polisorbat 80, benzilalkohol (10mg/1mL), natrijum-acetat, trihidrat, sirćetna kiselina, glacijala, sirćetna kiselina 10%, voda za injekcije.


Kako izgleda lek Pegasys i sadržaj pakovanja

Rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu. Jedan prethodno napunjen špric sadrži 135 mikrograma , odnosno 180 mikrograma peginterferona alfa-2a u 0,5 mL rastvora.


Ovaj rastvor je bistar (praktično bez mehaničkih onečišćenja) i bezbojan do bledožut.

0,5 mL rastvora za injekcije u napunjenom injekcionom špricu (silikonizovano staklo tipa I) sa klipom i kapicom (butil guma laminirana na strani proizvoda, a druga strana sa fluororesinom) sa iglom.

Jedan napunjen injekcioni špric i 1 sterilna igla.


Nosilac dozvole i proizvođač

ROCHE D.O.O.

Milutina Milankovića 11a, Novi Beograd, Srbija


F.HOFFMANN-LA ROCHE LTD.

Grenzacherstrasse 124 Bazel, Švajcarska


Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Jul, 2014.


Režim izdavanja leka:


Lek se može upotrebljavati u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi, izuzetno lek se može izdavati i uz Rp, u cilju nastavka terapije kod kuće, što mora biti naznačeno i overeno na poleđini Rp.


Broj i datum dozvole:

Pegasys, 135 mikrograma/0.5 mL, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu: 515-01-00754-14-001 od 03.09.2014.

Pegasys, 180 mikrograma/0.5 mL, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu: 515-01-00756-14-001 od 03.09.2014.


KAKO DA SAMI SEBI UBRIZGAVATE PEGASYS


Sledeća uputstva objašnjavaju kako da koristite Pegasys već napunjene špriceve da sami sebi ili svom detetu ubrizgavate lek. Molimo da pažljivo pročitate ova uputstva i pratite ih korak po korak. Vaš lekar (lekarka) ili njegov/njen pomoćnik će vas podučiti kako da sebi dajete ove injekcije.


Pripremanje


Pažljivo operite ruke pre nego što ovo počnete da radite.


Pre nego što počnete uzmite sve što vam treba:

Sadržano u pakovanju:


Ne masirajte mesto uboda. Ako dođe do krvarenja, pokrijte hanzaplastom.


Uklanjanje materijala za injekciju


Špric, igla i sav materijal za injekciju namenjeni su za jednokratnu upotrebu i moraju se ukloniti posle davanja. Špric i iglu uklonite bezbedno u zatvorenoj posudi. Posavetujte se sa svojim lekarom, bolnicom ili farmaceutom o tome šta je pogodna posuda za ove namene.


Sledeće informacije su namenjene isključivo zdravstvenim radnicima


Terapijske indikacije

Hronični hepatitis B:

Lek Pegasys je indikovan za lečenje hroničnog hepatitisa B (HHB) pozitivnog na antigen omotača virusa hepatitisa (HbeAg-pozitivan) ili negativnog na isti antigen (HBeAg-negativan), kod odraslih pacijenata sa kompenzovanim oboljenjem jetre i dokazima virusne replikacije, povećanim nivoom ALT i histološki potvrđenom upalom jetre i/ili fibrozom (videti odeljke Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka i

    1. Sažetka karakteristika leka). Hronični hepatitis C

      Odrasli pacijenti:

      Lek Pegasys je indikovan za lečenje hroničnog hepatitisa C (HHC) kod odraslih pacijenata koji su pozitivni na ribonukleinsku kiselinu virusa hepatitisa C (HCV-RNK) u serumu. To uključuje i pacijente sa kompenzovanom cirozom jetre i/ili ko-infekcijom klinički stabilnim HIV-om (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).


      Optimalni način da se lek Pegasys koristi kod pacijenata obolelih od hroničnog hepatitisa C jeste u kombinaciji sa ribavirinom. Kombinacija leka Pegasys sa ribavirinom indikovana je kod prethodno nelečenih

      pacijenata i kod odraslih pacijenata koji prethodno nisu reagovali na terapiju interferonom alfa (pegilovanim ili ne-pegilovanim), samim, ili u kombinaciji sa ribavirinom.

      Monoterapija je indikovana uglavnom u slučaju nepodnošenja ili kontraindikacija za primenu ribavirina.


      Pedijatrijski pacijenti od 5 godina starosti i stariji:

      Lek Pegasys je u kombinaciji sa ribavirinom indikovan za lečenje hroničnog hepatitisa C kod prethodno nelečene dece uzrasta 5 godina i starije i adolescenata koji imaju pozitivan nalaz HCV-RNK u serumu.

      Pri donošenju odluke o započinjanju lečenja u detinjstvu, važno je uzeti u obzir inhibiciju rasta izazvanu kombinovanom terapijom. Reverzibilnost inhibicije rasta nije izvesna. Odluku o lečenju bi trebalo doneti u zavisnosti od slučaja (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).

      Doziranje i način primene

      Terapiju lekom Pegasys treba da započne lekar koji ima iskustva sa lečenjem pacijenata obolelih od hepatitisa B ili C.

      Molimo da pročitate i Sažetak karakteristika leka za ribavirin ukoliko ćete da propišete lek Pegasys u kombinaciji sa ribavirinom.

      Doziranje

      Hronični hepatitis B - odrasli pacijenti

      Preporučena doza i trajanje terapije lekom Pegasys kako za HBeAg-pozitivni, tako za i HBeAg-negativni hronični hepatitis B iznosi 180 mikrograma jednom nedeljno, 48 nedelja supkutanom injekcijom u stomak ili bedro.

      Hronični hepatitis C – prethodno nelečeni odrasli pacijenti

      Preporučena doza leka Pegasys je 180 mikrograma jednom nedeljno, supkutanom injekcijom u stomak ili bedro u kombinaciji sa oralnim ribavirinom ili kao monoterapija.

      Doza ribavirina koja se koristi u kombinaciji sa lekom Pegasys data je u Tabeli 1. Dozu ribavirina treba davati uz hranu.

      Trajanje terapije

      Trajanje kombinovane terapije ribavirinom za hronični hepatitis C zavisi od virusnog genotipa. Pacijenti inficirani HCV genotipom 1 koji imaju merljivi HCV RNK posle 4 nedelje, nezavisno od predterapijskog virusnog opterećenja treba da primaju terapiju u trajanju od 48 nedelja. Terapiju u trajanju od 24 nedelje treba uzeti u obzir kod pacijenata inficiranih

      • genotipovim 1 s niskim virusnim opterećenjem (NVO) (≤800.000 i.j./mL) pre uvođenja terapije ili sa

      • genotipom 4

koji postanu HCV RNK negativni četvrte nedelje i ostanu HCV RNK negativni 24. nedelje.

Međutim, ukupno lečenje u trajanju od 24 nedelje može da bude povezano sa većim rizikom od relapsa nego što je to slučaj sa terapijom u trajanju od 48 nedelja (videti odeljak 5.1 Sažetka karakteristika leka). Kada se odlučuje o trajanju terapije kod ovih pacijenata, treba da se uzmu u obzir podnošenje kombinovane terapije i dodatni prognostički faktori kao što je stepen fibroze. Skraćivanje trajanja terapije kod pacijenata sa genotipom 1 i visokim virusnim opterećenjem (VVO) (>800.00 i.j./mL) pre uvođenja terapije koji postanu HCV RNK negativni četvrte nedelje i ostanu HCV RNK negativni 24. nedelje treba uzimati u obzir još opreznije, jer ograničeni raspoloživi podaci govore da to može da ima značajan negativni uticaj na održivost virusoloških odgovora.

Pacijenti inficirani HCV genotipom 2 ili 3 koji imaju merljivi HCV RNK posle 4 nedelje, nezavisno od

predterapijskog virusnog opterećenja treba da primaju terapiju u trajanju od 24 nedelja. Trajanje terapije od samo 16 nedelja se može razmotriti kod određenih pacijenata inficiranih genotipom 2 ili 3 sa NVO (≤800.000 i.j./mL) ) pre uvođenja terapije koji postanu HCV negativni 4. nedelje lečenja i ostanu HCV negativni do 16. nedelje. Uopšteno trajanje terapije od 16 nedelja može biti povezano sa manjom šansom odgovora i povezano je sa većim rizikom od relapsa nego trajanje terapije od 24 nedelje (videti deo 5.1 Sažetka karakteristika leka).


Kod ovih pacijenata, podnošljivost kombinovane terapije i prisustvo dodatnih kliničkih ili prognostičkih faktora kao što je stepen fibroze treba uzeti u obzir pri razmatranju odstupanja u trajanju terapije od standardnih 24 nedelje. Skraćivanje trajanja terapije kod pacijenata inficiranih genotipom 2 ili 3 sa VVO (>800.00 i.j./mL) pre uvođenja terapije koji postanu HCV negativni 4. nedelje treba razmotriti uz oprez jer to može da ima značajno negativan uticaj na održivost virusološkog odgovora (videti Tabelu 1).

Raspoloživi podaci za pacijente inficirane genotipovima 5 ili 6 su ograničeni. Prema tome, preporučuje se kombinovana terapija sa 1000/1200 mg ribavirina u trajanju od 48 nedelja.

Tabela 1. Preporuke za doziranje kombinovane terapije za pacijente obolele od HCV

Genotip

Doza Pegasysa

Doza ribavirina

Trajanje

Genotip 1 NVO sa

BVO*

180 mikrograma

<75 kg = 1000 mg

≥75 kg = 1200 mg

24 nedelje ili

48 nedelja

Genotip 1 VVO sa

BVO*

180 mikrograma

<75 kg = 1000 mg

≥75 kg = 1200 mg

48 nedelja

Genotip 4 sa BVO*

180 mikrograma

<75 kg = 1000 mg

≥75 kg = 1200 mg

24 nedelje ili

48 nedelja

Genotip 1 ili 4 bez

BVO*

180 mikrograma

<75 kg = 1000 mg

≥75 kg = 1200 mg

48 nedelja

Genotip 2 ili 3 bez

BVO**

180 mikrograma

800 mg

24 nedelje

Genotip 2 ili 3 NVO

sa BVO**

180 mikrograma

800 mg(a)

16 nedelja(a) ili 24 nedelje

Genotip 2 ili 3 VVO

sa BVO**

180 mikrograma

800 mg

24 nedelje

*BVO = brzi virusni odgovor (nemerljivi HCV RNK) četvrte nedelje, i nemerljivi HCV RNK 24. nedelje;

**BVO = brzi virusni odgovor (nemerljivi HCV RNK) četvrte nedelje

Visoko virusno opterećenje (VVO) = >800.000 i.j./mL; Nisko virusno opterećenje (NVO) = ≤800.000 i.j./mL.

(a)Trenutno nije razjašnjeno da li više doze ribavirina (npr.1000/1200 mg/dnevno na osnovu telesne mase) dovode do višeg SVO u odnosu na dozu od 800 mg/dnevno, kada se terapija skrati na 16 nedelja.

Krajnji klinički značaj skraćenja inicijalne terapije na 16 nedelja umesto 24 nedelje je nepoznat, uzimajući u obzir potrebu za ponovnim tretmanom kod pacijenata koji nisu odgovorili na terapiju i pacijenata sa relapsom. Preporučeno trajanje monoterapije lekom Pegasys je 48 nedelja. Hronični hepatits C – prethodno lečeni odrasli pacijenti

Preporučena doza leka Pegasys u kombinaciji sa ribavirinom je 180 mikrograma jednom nedeljno primenjen supkutano. Kod pacijenata sa telesnom masom <75 kg i 75 kg, treba primeniti redom 1000 mg, odnosno 1200 mg ribavirina i bez obzira na genotip.

Pacijentima kod kojih je nakon 12 nedelja virus može detektovati, treba obustaviti terapiju. Preporučeno

ukupno trajanje terapije je 48 nedelja. Ukoliko se razmatra lečenje pacijenata inficiranih virusom genotipa 1 koji nisu odgovorili na prethodnu terapiju sa peginterferonom i ribavirinom, preporučeno trajanje terapije je 72 nedelje (videti deo 5.1 Sažetka karakteristika leka).

Ko-infekcija HIV-HCV - odrasli pacijenti

Preporučena doza za lek Pegasys, primenjenog samostalno ili u kombinaciji sa ribavirinom jeste 180 mikrograma jednom nedeljno supkutano u trajanju od 48 nedelja. Za pacijente inficirane HCV genotipom 1 sa telesnom masom <75 kg i ≥75 kg treba primeniti 1000 mg, odnosno 1200 mg ribavirina dnevno. Pacijenti


inficirani drugim HCV genotipovima osim genotipom 1 treba da prime 800 mg ribavirina dnevno. Trajanje terapije kraće od 48 nedelja nije adekvatno ispitano.

Predvidljivost odgovora i odsustvo odgovora – prethodno nelečeni pacijenti

Rani virusološki odgovor do 12. nedelje koji se definiše kao opadanje 2 log virusnog opterećenja ili je pokazano da nemerljivi nivoi HCV RNK predviđaju stabilan virusološki odgovor (videti Tabele 2 i 12). Tabela 2: Prediktivne vrednosti virusološkog odgovora na kraju 12. nedelje pri preporučenom režimu doziranja dok se primenjuje kombinovana terapija lekom Pegasys

Negativan

Pozitivan


Genotip

Bez

odgovora do kraja 12. nedelje

Nema

održanog odgovora

Prediktivna

vrednost

Odgovor

do kraja 12. nedelje

Održani

odgovor

Prediktivna

vrednost

Genotip 1

(N=569)

102

97

95%

(97/102)

467

271

58%

(271/467)

Genotip 2/3

(N=96)

3

3

100% (3/3)

93

81

87%

(81/93)


Negativna prediktivna vrednost za stabilan virusološki odgovor kod pacijenata koji primaju monoterapiju lekom Pegasys iznosila je 98%.

Slična negativna prediktivna vrednost zabeležena je kod pacijenata sa HIV-HCV ko-infekcijom koji su primali monoterapiju lekom Pegasys (100% (130/130) ili kombinaciju sa ribavirinom (98% (83/85)). Pozitivne prediktivne vrednosti od 45% (50/110) zabeležene su kod pacijenata sa HIV-HCV ko-infekcijom genotipa 1, odnosno 70% (59/84) sa HIV-HCV ko-infekcijom genotipa 2/3 koji su primali kombinovanu terapiju. Predvidljivost odgovora i odsustvo odgovora – prethodno lečeni pacijenti

Kod pacijenata koji nisu odgovorili na terapiju, ponovno lečenih tokom 48 ili 72 nedelje, pokazalo se da je

supresija virusa u 12. nedelji (nedetektabilna HCV RNA definisana kao <50 i.j./mL) prediktor stabilnog virusološkog odgovora. Verovatnoće da se ne postigne stabilan virusološki odgovor nakon 48 ili 72 nedelje terapije ukoliko supresija virusa nije postignuta u 12. nedelji iznosile su redom 96% (363 od 380) i 96% (324 od 339). Verovatnoće postizanja stabilnog virusološkog odgovora nakon 48 ili 72 nedlje terapije, ukoliko je postignuta supresija virusa u 12. nedelji, iznosile su redom 35% (20 od 57) i 57% (57 od 100). Podešavanje doze zbog neželjenih reakcija kod odraslih pacijenata

Opšte

Tamo gde je potrebno podešavanje doze zbog umerenih do teških neželjenih reakcija kod odraslih pacijenata (kliničkih i/ili laboratorijskih) inicijalno smanjenje doze na 135 mikrograma je obično dovoljno. Međutim, u nekim slučajevima može biti neophodno smanjenje doze na 90 mikrograma ili 45 mikrograma. Povećanje doze do prvobitne doze ili u pravcu iste može da se uzme u obzir kada se neželjene reakcije povuku (videti odeljke Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka i Neželjena dejstva).

Hematološke (videti i Tabelu 3)

Kod odraslih pacijenata smanjenje doze se preporučuje kada je broj neutrofila <750/mm3. Kod pacijenata kod kojih je apsolutni broj neutrofila (ANC) <500/mm3 terapiju treba obustaviti dok se vrednosti ne vrate do > 1000/mm3. Terapiju treba inicijalno ponovo uvoditi u dozi od 90 mikrograma leka Pegasys i pratiti broj neutrofila.

Smernice za smanjenje doze zasnovane na nivoima ANC kod pedijatrijskih pacijenata date su u Tabeli 7. Smanjenje doze do 90 mikrograma se preporučuje i ako je broj trombocita <50.000 /mm3. Obustavljanje terapije se preporučuje kada broj trombocita padne na nivoe <25.000 /mm3.


Specifične preporuke za regulisanje anemije kod odraslih pacijenata koja se pojavljuje sa terapijom su sledeće: ribavirin treba smanjiti na 600 miligrama na dan (200 miligrama ujutru i 400 miligrama uveče) ako važi bilo šta od sledećeg: (1) ako kod pacijenta bez značajnijeg kardiovaskularnog oboljenja hemoglobin padne do

<10g/dL i ≥8,5 g/dL, ili (2) pacijent sa stabilizovanim kardiovaskularnim oboljenjem manifestuje pad

hemoglobina za ≥2 g/dL u toku ma koje 4 nedelje terapije. Ne preporučuje se povratak na prvobitnu dozu. Ribavirin treba obustaviti ako dođe do nečega od sledećeg: (1) ako kod pacijenta bez značajnijeg kardiovaskularnog oboljenja hemoglobin padne do <8,5 g/dL; (2) ako pacijent sa stabilizovanim kardiovaskularnim oboljenjem održava vrednost hemoglobina na <12 g/dL uprkos 4 nedelje na smanjenoj dozi. Ako se ovaj poremećaj koriguje, ribavirin se može ponovo uvesti u dozi od 600 miligrama dnevno, i

dalje povećati do 800 miligrama dnevno po proceni nadležnog lekara. Ne preporučuje se vraćanje na prvobitnu

dozu.

Tabela 3: Podešavanje doze zbog neželjenih reakcija (za dodatne smernice videti i tekst gore)

Smanjiti

Ribavirin na 600 mg

Obustaviti

Ribavirin

Smanjiti

Pegasys do 135/90/45

mikrograma

Obustaviti

Pegasys

Obustaviti

celu kombinaciju

Apsolutni

broj neutrofila

<750/mm3

<500/mm3

Broj

trombocita

<50.000/mm3

>25.000/mm3

<25.000/mm3

Hemoglobin

- bez kardiološkog oboljenja

<10 g/dL i

≥8,5 g/dL

<8,5 g/dL

Hemoglobin

- sa stabilnim kardiološkim oboljenjem

Smanjenje od

≥2 g/dL u toku ma koje 4 nedelje

< 12 g/dL

uprkos 4 nedelje na smanjenoj dozi


U slučaju netolerancije na ribavirin, treba nastaviti sa Pegasys monoterapijom.

Funkcija jetre

Fluktuacije poremećaja funkcionalnih parametara jetre su uobičajene kod pacijenata sa hroničnim hepatitisom

  1. Zabeleženo je povećanje ALT nivoa iznad polaznih vrednosti zabeleženih pre uvođenja terapije, kod pacijenata lečenih lekom Pegasys, uključujući i bolesnike sa virusološkim odgovorom.

    U kliničkim ispitivanjima sa hroničnim hepatitisom C kod odraslih pacijenata, izolovana povećanja ALT (povećanje vrednosti ALT na ≥10 x gornje granice normalnih vrednosti, ili povećanje ≥ 2x polazne vrednosti za pacijente sa polaznim vrednostima ALT≥ 10x gornje granice normalnih vrednosti) koje se rešava bez modifikacije doze zabeleženo je kod 8 od 451 pacijenata lečenih kombinovanom terapijom. Ako su povećanja ALT progresivna ili perzistentna, dozu treba inicijalno smanjiti na 135 mikrograma. Kada su povećanja nivoa ALT progresivna uprkos smanjenju doze, ili su praćena povećanim bilirubinom ili dokazima o hepatičkoj dekompenzaciji, terapiju treba prekinuti (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka). Smernice za smanjenje doze zasnovane na nivoima ALT kod pedijatrijskih pacijenata date su u Tabeli 7.

    Za pacijente koji imaju hronični hepatitis B; prolazni skokovi nivoa ALT, ponekad i preko 10 puta većim


    vrednostima od gornje granice normale nisu retki, i mogu da odražavaju imuni klirens. Terapiju normalno ne treba započinjati ako je vrednost ALT >10 puta veća od gornje granice normale. Treba razmisliti o nastavku terapije sa češćim praćenjem funkcije jetre tokom skokova ALT. Ako se doza leka Pegasys smanji ili obustavi, terapija se može ponovo započeti čim ovi skokovi počnu da se povlače (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).

    Posebne grupe pacijenata Pacijenti starijeg životnog doba

    Podešavanje preporučene doze od 180 mikrograma jednom nedeljno nije neophodno kada se lek Pegasys

    uvodi kod pacijenata starijeg životnog doba (videti odeljak 5.2 Sažetka karakteristika leka).

    Bubrežna insuficijencija

    Kod pacijenata u terminalnoj fazi bubrežne insuficijencije, treba koristiti početnu dozu od 135 mikrograma (videti odeljak 5.2 Sažetka karakteristika leka). Nezavisno od početne doze ili stepena bubrežne insuficijencije, pacijente treba pratiti, a u slučaju neželjenih reakcija pristupiti odgovarajućem smanjenju doze leka Pegasys. Hepatička insuficijencija

    Kod pacijenata sa kompenzovanom cirozom (na pr. Čajld-Pu A), pokazalo se da je Pegasys delotvoran i bezbedan. Lek Pegasys nije procenjivan kod pacijenata sa dekompenzovanom cirozom (na pr. Čajld-Pu B ili C, ili krvarenje ezofagealnih vena) (videti odeljak Kontraindikacije).

    Klasifikacija Čajld-Pu deli pacijente u grupe A, B i C, odnosno „Blagu“, „Umerenu“ i „Tešku“, što odgovara

    ukupnom zbiru bodova od 5-6 (A), 7-10 (B) i 10-15 (C).

    Modifikovana procena

    Procena

    Stepen poremećaja

    Broj bodova

    Encefalopatija

    Nema

    1

    Gradus 1-2

    2

    Gradus 3-4*

    3

    Ascites

    Nema

    1

    Blagi

    2

    Umereni

    3

    S-bilirubin (mg/dL)

    <2

    1

    2,0-3

    2

    >3

    3


    SI jedinica =mikromol/L


    <34


    1

    34-51

    2

    >51

    3

    S-Albumin (g/dL)

    >3,5

    1

    3,5-2,8

    2

    <2,8

    3

    INR

    <1,7

    1

    1,7-2,3

    2

    >2,3

    3

    *Bodovanje po autorima Tray, Burns i Saunders (1966)


    Pedijatrijska populacija

    Lek Pagasys je kontraindikovan kod novorođenčadi i male dece uzrasta do 3 godine starosti jer sadrži benzil alkohol kao pomoćnu supstancu (videti odeljke Kontraindikacije i Posebna upozorenja i mere opreza pri


    upotrebi leka).

    Za decu i adolescente s hroničnim hepatitisom C uzrasta od 5 do 17 godina, čija je telesna površina (BSA) veća od 0,7 m2, preporučene doze leka Pegasys i ribavirina date su u Tabeli 4 i Tabeli 5. Za pedijatrijske pacijente preporučuje se upotreba leka Pegasys u vidu napunjenog šprica. Pen-brizgalice napunjene lekom Pegasys ne omogućavaju odgovarajuće prilagođavanje doze kod ovih pacijenata. Pacijenti koji započnu

    lečenje pre 18. rođendana treba da ostanu na pedijatrijskom načinu doziranja do kraja terapije.

    Lek Pegasys ne treba koristiti kod dece čija je telesna površina (BSA) manja od 0,71 m2 jer ne postoje dostupni podatci za ovu podgrupu.

    Za izračunavanje BSA, preporučuje se upotreba Mosteller –ove jednačine:


    TM – telesna masa


    Trajanje terapije

    Trajanje terapije lekom Pegasys u kombinaciji sa ribavirinom kod pedijatrijskih pacijenata sa hroničnim hepatitisom C zavisi od genotipa virusa. Pacijenti inficirani virusom genotipa 2 ili 3 treba da primaju terapiju u trajanju od 24 nedelje, dok pacijenti inficirani bilo kojim drugim genotipom treba da primaju terapiju u

    trajanju od 48 nedelja.

    Pacijenti koji uprkos početnom lečenju od 24 nedelje još uvek imaju detektabilne nivoe HCV-RNK, treba da prekinu lečenje jer je mala verovatnoća da će nastavkom lečenja postići stabilan virusološki odgovor.

    Tabela 4: Preporuke za doziranje leka Pegasys kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 5 do 17 godina

    Telesna površina (BSA) (m2)

    Nedeljna doza (mikrograma)

    0,71-0,74

    65

    0,75-1,08

    90

    1,09-1,51

    135

    >1,51

    180


    Za decu i adolescente uzrasta od 5 do 17 godina sa hroničnim hepatitisom C, preporučena doza ribavirina zasniva se na telesnoj masi pacijenta, a ciljna doza iznosi 15 mg/kg/dan, podeljeno u dve dnevne doze. Za decu i adolescente telesne mase 23 kg ili više raspored doziranja ribavirin tableta od 200 mg dat je u Tabeli 5. Pacijenti i staratelji ne smeju pokušati da prelome tablete od 200 mg.

    Tabela 5: Preporuke za doziranje ribavirina za pedijatrijske pacijente uzrasta od 5 do 17 godina

    Telesna masa (kg)

    Dnevna doza ribavirina

    (približno 15 mg/kg/dan)

    Broj tableta ribavirina

    23 – 33

    400 mg/dan

    1 x 200 mg tableta pre podne

    1 x 200 mg tableta po podne

    34 – 46

    600 mg/dan

    47 – 59

    800 mg/dan

    2 x 200 mg tableta pre podne

    2 x 200 mg tableta po podne

    60 – 74

    1000 mg/dan

    2 x 200 mg tableta pre podne

    1. x 200 mg tableta pre podne

    2. x 200 mg tableta po podne


    3 x 200 mg tableta po podne

    ≥75

    1200 mg/dan

    3 x 200 mg tableta pre podne

    3 x 200 mg tableta po podne

    Prilagođavanje doze u slučaju neželjenih reakcija kod pedijatrijskih pacijenata

    Kod pedijatrijskih pacijenata, na osnovu toksičnosti (videti Tabelu 6), prilagođavanje doze se može izvršiti do najviše tri nivoa pre nego što se razmotri privremeni prekid doze ili trajni prekid terapije.

    Tabela 6: Preporučene promene doze leka Pegasys kod pedijatrijskih pacijenata

    Početna doza (mikrograma)

    1. nivo smanjenja (mikrograma)

    2. nivo smanjenja (mikrograma)

    3. nivo smanjenja (mikrograma)

    65

    45

    30

    20

    90

    65

    45

    20

    135

    90

    65

    30

    180

    135

    90

    45


    U slučaju pojave toksičnosti, koja može biti povezana sa primenom leka Pegasys i/ili ribavirina, može se smanjiti doza jednog ili oba leka. Pored toga, može se prekinuti lečenje ribavirinom ili kombinacijom Pegasys plus ribavirin. Važno je primetiti da ribavirin ne treba nikada primenjivati kao monoterapiju. Preporuke za modifikaciju doze kod toksičnosti za koju se zna da je nastala usled primene leka Pegasys, a koja je specifična za pedijatrijsku populaciju date su u Tabeli 7. Rešavanje svih drugih vrsta toksičnosti treba da bude u skladu sa preporukama koje važe za odrasle, osim ukoliko nije drugačije navedeno.

    Tabela 7: Preporuke za modifikaciju doze leka Pegasys u slučaju toksičnosti kod pedijatrijskih pacijenata

    Toksičnost

    Modifikacija doze leka Pegasysa

    Neutropenija

    750-999 ćelija/mm3: nedelja 1-2 - odmah prilagoditi za 1 nivo; nedelja

    3-48: nema prilagođavanja


    500-749 ćelija/mm3: nedelja 1-2– prekinuti doziranje do postizanja >750 ćelija/mm3, a zatim ponovo nastaviti sa dozom sniženom za 1 nivo, vršiti procene jednom nedeljno u toku sledeće tri nedelje radi verifikacije da

    je apsolutni broj neutrofila (ANC) >750 ćelija/mm3; nedelja 3-48 – odmah prilagoditi za 1 nivo.


    250-499 ćelija/mm3: nedelja1-2 – prekinuti doziranje dok se ne postigne

    >750 ćelija/mm3, a zatim nastaviti sa dozom sniženom za 2 nivoa; nedelja 3-48 – prekinuti primenu do postizanja >750 ćelija/mm3 a zatim nastaviti sa dozom sniženom za 1 nivo.


    < 250 ćelija/mm3 (ili febrilna neutropenija) prekinuti terapiju.

    Povišene vrednosti

    alanin transaminaze (ALT)

    Kod perzistirajućih ili vrednosti koje se povećavaju do između 5 i 10 x

    gornje granice normalnih vrednosti, smanjiti dozu za 1 nivo i pratiti vrednosti ALT-a na nedeljnom nivou kako biste bili sigurni da su stabilne ili se smanjuju


    Kod perzistirajućih vrednosti ALT-a ≥10 x gornje granice normalnih


    vrednosti, prekinuti terapiju.


    Kod pedijatrijskih pacijenata, toksičnosti povezane sa terapijom ribavirinom, kao što su anemije koje zahtevaju urgentnu terapiju anemije, rešavaju se redukcijom pune doze. Nivoi redukcije doze navedeni su u Tabeli 8.

    Tabela 8: Preporuke za modifikaciju doze ribavirina kod pedijatrijskih pacijenata


    Puna doza

    (Približno 15 mg/kg/dan)

    Modifikacija doze za jedan nivo

    (Približno 7,5 mg/kg/dan)


    Broj tableta ribavirina


    400 mg/dan


    200 mg/dan

    1 x 200 mg tableta PRE

    PODNE


    600 mg/dan


    400 mg/dan

    1 x 200 mg tableta PRE

    PODNE

    1 x 200 mg tableta PO PODNE


    800 mg/dan


    400 mg/dan

    1 x 200 mg tableta PRE

    PODNE

    1 x 200 mg tableta PO PODNE


    1000 mg/dan


    600 mg/dan

    1 x 200 mg tableta PRE

    PODNE

    2 x 200 mg tableta PO PODNE


    1200 mg/dan


    600 mg/dan

    1 x 200 mg tableta PRE

    PODNE

    2 x 200 mg tableta PO PODNE


    Ne postoji dovoljno iskustava u primeni leka Pegasys kod pedijatrijskih pacijenata inficiranih HCV-om uzrasta 3-5 godina ili onih koji ranije nisu bili odgovarajuće lečeni. Nema podataka o primeni kod pedijatrijskih pacijenata s HIV-HCV koinfekcijom kao ni kod onih sa oštećenjem bubrežne funkcije.


    Način primene

    Lek Pegasys se primenjuje supkutano u stomak ili butinu. Ispitivanja pokazuju da je izloženost leku Pegasys bila smanjena nakon primene leka u nadlakticu (videti odeljak 5.2 Sažetka karakteristika leka).

    Lek Pegasys je napravljen tako da ga može primeniti pacijent ili staratelj. Svaki špric sme da koristi samo jedna osoba i namenjen je za jednokratnu upotrebu.

    Preporučuje se odgovarajuća obuka osoba koje nisu zdravstveni profesionalci u vezi sa primenom ovog leka. Pacijent mora pažljivo da pročita “Uputstvo za korisnika” koje se nalazi u pakovanju leka.


    Kontraindikacije


upotrebi leka)


Za kontraindikacije za ribavirin molimo pročitajte i Sažetak karakteristika leka za ribavirin ukoliko će se lek Pegasys primenjivati u kombinaciji sa ribavirinom.


Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka

Psihijatrijska dejstva i centralni nervni sistem (CNS): Teška dejstva na CNS, posebno depresija, suicidalne ideje i pokušaji samoubistva zabeleženi su kod nekih pacijenata tokom terapije lekom Pegasys, čak i posle obustavljanja terapije uglavnom tokom šestomesečnog perioda praćenja. U ostala dejstva na CNS, koja su zabeležena prilikom terapije alfa interferonima, spadaju agresivno ponašanje (ponekad usmereno protiv drugih, kao sto su ubilačke ideje), bipolarni poremećaji, manija, konfuzija i izmene mentalnog statusa. Sve pacijente treba pažljivo pratiti da se uoče svi znaci ili simptomi psihijatrijskih poremećaja. Ako se simptomi psihijatrijskih poremećaja pojave, ordinirajući lekar mora da ima u vidu potencijalnu težinu tih neželjenih dejstava, kao i potrebu za odgovarajućim terapijskim delovanjem. Ako se psihijatrijski simptomi uporno nastave ili pogoršaju ili se prepozna pojava samoubilačkih ideja, preporučuje se da se terapija lekom Pegasys prekine, a pacijent prati uz primerenu psihijatrijsku intervenciju.


Pacijenti koji imaju ili su imali teža psihijatrijska stanja: Ako se smatra da je terapija lekom Pegasys neophodna kod pacijenata sa tekućim ili ranijim teškim psihijatrijskim stanjima, treba je započeti samo pošto se obezbedi individualizovano dijagnostičko i terapijsko zbrinjavanje tog psihijatrijskog stanja.

Primena leka Pegasysa kod dece i adolescenata sa postojećim ili u anamnezi prisutnim teškim psihjatrijskim stanjima je kontraindikovana (videti odeljak Kontraindikacije).


Pacijenti sa bolestima zavisnosti: Pacijenti inficirani HCV-om koji pate od propratnih bolesti zavisnosti (alkohol, marihuana, itd.) imaju povećan rizik od razvoja psihijatrijskih poremećaja ili pogoršanja već postojećih psihijatrijskih poremećaja tokom terapije alfa interferonom. Ako se proceni da je lečenje alfa interferonima kod ovih pacijenata neophodno, prisustvo pratećih psihijatrijskih bolesti i mogućnosti primene drugih lekova bi trebalo pažljivo proceniti i na odgovarajući način rešavati pre započinjanja terapije. Po potrebi, može se razmotriti interdisciplinarni pristup koji uključuje zdravstvenog profesionalca ili specijalistu za bolesti zavisnosti koji će proceniti, lečiti i pratiti pacijenta. Pacijente treba pažljivo pratiti tokom terapije, pa čak i nakon prestanka lečenja. Preporučuje se blagovremena intervencija u slučaju ponovne pojave ili razvoja psihijatrijskih poremećaja i zavisnosti zloupotrebe supstanci.


Rast i razvoj (deca i adolescenti): Tokom terapije u trajanju do 48 nedelja kod pacijenata uzrasta 5 do 17 godina, smanjenje telesne mase i zastoj u rastu su bili česti (videti odeljke Neželjena dejstva i 5.1 Sažetka karakteristika leka).


Dve godine nakon terapije lekom Pegasys, 16% pedijatrijskih pacijenata ostalo je 15 percentila ili više ispod početne krive telesne mase, a 11% je ostalo 15 percentila ili više ispod početne krive visine.


Individualna procena koristi i rizika kod dece

Očekivanu korist od lečenja treba pažljivo proceniti u odnosu na podatke o bezbednosti primene kod dece i adolescenata iz kliničkih ispitivanja (videti odeljke Neželjena dejstva i 5.1 Sažetka karakteristika leka).


Hematološke testove treba ponavljati posle 2 i 4 nedelje, a biohemijske testove treba raditi na 4 nedelje. Tokom terapije, periodično treba raditi i druge testove (uključujući praćenje glukoze).

U kliničkim ispitivanjima, terapija lekom Pegasys je bila povezana sa padom broja belih krvnih zrnaca


(WBC) i apsolutnim brojem neutrofila (ANC), što je obično počinjalo u prve dve nedelje terapije (videti odeljak Neželjena dejstva). Progresivno opadanje posle 8 nedelja terapije je bilo retko. Opadanje ANC je bilo reverzibilno po smanjenju doze ili prekidu terapije (videti odeljak Doziranje i način primene) i kod većine pacijenata je dostizalo bazalne vrednosti već posle 8 nedelja, a kod svih posle 16 nedelja.

Terapija lekom Pegasys je bila praćena smanjenim brojem trombocita, koji se vraćao na vrednosti od pre terapije tokom post-terapijskog perioda posmatranja (videti odeljak Neželjena dejstva). U nekim slučajevima, može biti neophodna modifikacija doze (videti odeljak Doziranje i način primene).

Pojava anemije (hemoglobin <10g/dL) zabeležena je kod do 15% pacijenata obolelih od hroničnog hepatitisa

C u kliničkim ispitivanjima kombinovane terapije leka Pegasys i ribavirina. Učestalost zavisi od trajanja terapije i doze ribavirina (videti odeljak Neželjena dejstva). Rizik od razvoja anemije je nešto veći kod žena. Treba biti oprezan kada se lek Pegasys daje u kombinaciji sa drugim potencijalno mijelosupresivnim agensima.

U literaturi je zabeleženo da se pancitopenija i supresija koštane srži javljaju unutar 3 do 7 nedelja posle davanja peginterferona i ribavirina u kombinaciji sa azatioprinom. Ova mijelotoksičnost je bila prolaznog karaktera i povlačila se unutar 4 do 6 nedelja posle ukidanja HCV antivirusne terapije udružene sa azatioprinom i nije se ponovo javljala po ponovnom uvođenju ili samo jedne ili samo druge terapije (Videti odeljak Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija).

Primena kombinovane terapije Pegasys i ribavirin kod pacijenata sa hroničnim hepatitisom C koji nisu

odgovorili na prethodnu terapiju nije adekvatno proučena kod pacijenata koji su obustavili prethodnu terapiju zbod hematoloških neželjenih reakcija. Lekari koji razmatraju lečenje ovih pacijenata treba pažljivo da procene potencijalne rizike u odnosu na benefite ponovnog lečenja.

Endokrini sistem

Poremećaji funkcije tiroideje ili pogoršanje već postojećeg poremećaja tiroideje zabeleženi su sa upotrebom alfa interferona, uključujući i lek Pegasys. Pre započinjanja terapije lekom Pegasys, treba proceniti nivoe TSH i T4. Terapiju lekom Pegasys treba započeti ili nastaviti ako se nivoi TSH mogu održati u normalnom rasponu lekovima. Nivoe TSH treba određivati tokom terapije ako pacijent razvije kliničke simptome koji odgovaraju mogućoj disfunkciji tiroideje (videti odeljak Neželjena dejstva). Primećena je pojava hipoglikemije, hiperglikemije i dijabetes melitusa prilikom lečenja lekom Pegasys (videti odeljak Neželjena dejstva). Pacijentima sa ovim stanjima koji se ne mogu efikasno kontrolisati lekovima i ne treba uvoditi monoterapiju lekom Pegasys, niti kombinaciju Pegasysa i ribavirina. Pacijenti koji razviju ova stanja tokom terapije i ne mogu se kontrolisati lekovima treba obustaviti Pegasys ili kombinaciju Pegasysa i ribavirina. Kardiovaskularni sistem

Sa terapijom alfa interferonom, uključujući i lek Pegasys povezivana je i pojava hipertenzije, supraventrikularnih aritmija, kongestivne srčane insuficijencije, bola u grudima i infarkta miokarda. Preporučuje se da se kod pacijenata koji imaju već postojeće srčane poremećaje radi elektrokardiogram pre započinjanja terapije lekom Pegasys. Ako dođe do pogoršanja kardiovaskularnog statusa, ovu terapiju treba privremeno ili trajno obustaviti. Kod pacijenata sa kardiovaskularnim bolestima, anemija može da iziskuje smanjenje doze ili obustavu ribavirina (videti odeljak Doziranje i način primene).


Funkcija jetre

Kod pacijenata koji razviju dokaze o hepatičkoj dekompenzaciji tokom terapije lek Pegasys treba obustaviti. Povećanje nivoa ALT iznad bazalne linije primećeno je kod pacijenata lečenih lekom Pegasys, uključujući i pacijente s virusnim odgovorom. Kada je povećanje nivoa ALT progresivno i klinički signifikantno, uprkos smanjenju doze, ili je praćeno povećanjem direktnog bilirubina, terapiju treba obustaviti (videti odeljke Doziranje i način primene i Neželjena dejstva).


Kod hroničnog hepatitisa B, za razliku od hroničnog hepatitisa C, egzacerbacije tokom terapije nisu retke, i odlikuju se prolaznim i potencijalno signifikantnim porastom serumskog ALT. U kliničkim ispitivanjima sa lekom Pegasys kod HBV, izraziti skokovi transaminaza praćeni su blagim promenama ostalih indikatora funkcije jetre i bez znakova su hepatičke dekompenzacije. Kod približno polovine slučajeva ovih skokova koji 10 puta prelaze gornju granicu normale doza leka Pegasys je smanjena ili obustavljena dok se povišenje transaminaza ne povuče, dok je tokom preostale terapije nastavljena neizmenjena. U svim slučajevima se preporučuje češće praćenje hepatičke funkcije.

Preosetljivost

Teže, akutne reakcije preosetljivosti (npr. urtikarija, angioedem, bronhokonstrikcija, anafilaksa) retko su primećene tokom terapije alfa interferonom. Ako do ovoga dođe, terapija se mora obustaviti i odmah se moraju uvesti odgovarajuće medicinske mere. Prolazna ospa ne iziskuje prekid terapije. Autoimune bolesti

Razvoj auto-antitela i autoimunih poremećaja zabeležen je tokom terapije alfa interferonima. Pacijenti koji imaju predispozicije za razvoj autoimunih poremećaja mogu biti izloženi povećanom riziku. Pacijente sa znacima ili simptomima koji odgovaraju autoimunim poremećajima treba pažljivo procenjivati i ponovo proceniti koje su koristi, a koji rizici povezani sa nastavkom terapije interferonom (videti podnaslove Endokrini sistem i u odeljcima Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka i Neželjena dejstva). Slučajevi Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) sindroma su prijavljeni kod pacijenata sa hroničnim hepatitisom C koji su lečeni interferonom. Ovaj sindrom predstavlja granulomatozni inflamatorni poremećaj koji zahvata oči, auditorni sistem, moždane ovojnice i kožu. Ukoliko se sumnja na VKH sindrom, antivirusna terapija treba da se prekine i treba razmotriti uvođenje terapije kortikosteroidima. (videti odeljak Neželjena dejstva). Povišena temperatura/ infekcije

Iako povišena temperatura može biti povezana sa sindromom sličnim gripu koji se često pojavljuje tokom terapije interferonom, moraju se isključiti drugi uzroci perzistentno povišene temperature, posebno teže infekcije (bakterijske, virusne, gljivične) posebno kod pacijenata sa neutropenijom. Tokom terapije alfa- interferonima, uključujući i lek Pegasys, zabeležena je pojava teških infekcija (bakterijskih, virusnih, gljivičnih) i sepse. Odgovarajuću anti-infektivnu terapiju treba započeti odmah, i razmisliti o eventualnom obustavljanju terapije.

Promene na očima

Sa lekom Pegasys je u retkim slučajevima zabeležena pojava retinopatije uključujući i retinalne hemoragije, opalescentne tačke, papiloedem, optičku neuropatiju i opstrukcije retinalne arterije ili vene, što može da dovede do gubitka vida. Pre početka terapije sve pacijente treba podvrgnuti oftalmološkom pregledu. Sve pacijente koji se žale na slabljenje ili gubitak vida treba hitno podvrgnuti detaljnom pregledu očiju. Odrasle i pedijatrijske pacijente sa već postojećim oftalmološkim poremećajima (na pr. dijabetična ili hipertenzivna retinopatija) treba periodično podvrgavati oftalmološkom pregledu tokom terapije lekom Pegasys. Terapiju lekom Pegasys treba obustaviti kod pacijenata kod kojih se pojave novi ili dođe do pogoršanja starih oftalmoloških poremećaja.

Plućni poremećaji

Tokom terapije lekom Pegasys zabeležene su pojave plućnih simptoma, uključujući dispneju, plućne infiltrate, pneumoniju i pneumonitis. U slučaju perzistentnih ili neobjašnjivih plućnih infiltrata ili slabljenja plućne funkcije, terapiju treba obustaviti.

Poremećaji kože

Korišćenje alfa interferona povezivano je sa pogoršanjem ili provokacijom psorijaze i sarkoidoze. Lek Pegasys se mora koristiti oprezno kod pacijenata sa psorijazom, a u slučaju pojave ili pogoršanje psorijatičnih lezija, treba razmisliti o prekidu terapije.


Transplantacija

Bezbednost i efikasnost terapije lekom Pegasys i ribavirinom nisu utvrđeni kod pacijenata sa transplantiranom jetrom ili drugim izvršenim transplantacijama. Prijavljivani su slučajevi odbacivanja grafta jetre ili bubrega kod pacijenata koji su primenjivali lek Pegasys samostalno ili u kombinaciji sa ribavirinom. HIV-HCV ko-infekcija

Molimo da pročitate Sažetke karakteristika leka za sve antiretrovirusne proizvode koji će se koristiti paralelno sa terapijom HCV u cilju budnosti i zbrinjavanja toksičnosti specifičnih za svaki proizvod i

potencijal za preklapanje toksičnosti leka Pegasys sa ribavirinom ili bez njega. U studiji NR15961 incidencija

pankreatitisa i/ili laktatne acidoze kod pacijenata koji su paralelno primali stavudin i interferonsku terapiju sa ribavirinom ili bez njega iznosila je 3% (12/398).

Pacijenti sa HIV ko-infekcijom koji primaju visoko-aktivnu anti-retrovirusnu terapiju (HAART) mogu biti izloženi povećanom riziku od razvoja laktatne acidoze. Prema tome, treba biti posebno oprezan kada se Pegasys dodaje ribavirinu u terapiji HAART (videti i Sažetak karakteristika leka za ribavirin).

Pacijenti sa ko-infekcijom i uznapredovalom cirozom koji primaju HAART mogu biti izloženi povećanom

riziku od hepatičke dekompenzacije i moguće smrti ako se leče ribavirinom u kombinaciji sa interferonima, uključujući i lek Pegasys. U promenljive bazalne parametre kod ko-inficiranih pacijenata sa cirozom jetre, koji mogu biti povezani s hepatičkom dekompenzacijom spadaju: povećani bilirubin u serumu, smanjeni hemoglobin, povišena alkalna fosfataza ili smanjeni broj trombocita, i terapija didanozinom (ddI). Istovremena primena ribavirina i zidovudina se ne preporučuje zbog povećanog rizika za nastanak anemije (vidi odeljak Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija).

Tokom terapije pacijenata sa ko-infekcijom trebalo bi pažljivo motriti na znake i simptome hepatičke

dekompenzacije ( uključujući ascites, encefalopatiju, krvarenje iz variksa, oštećenje sintetske funkcije jetre; na primer: Čajld-Pu skor 7 ili veći). Na Čajld-Pu skor mogu uticati faktori koji se dovode u vezu sa lečenjem (tj. indirekna hiperbilirubinemija, smanjenje albumina) i ne pripisuju se nužno dekompenzaciji jetre. Lečenje lekom Pegasys treba da bude odmah obustavljeno kod pacijenata sa hepatičkom dekompenzacijom.

Kod pacijenata sa HIV-HCV ko-infekcijom postoje ograničeni podaci o efikasnosti i bezbednosti kod pacijenata sa brojem CD4 ispod 200 ćelija/mikrolitara. Prema tome, neophodna je posebna pažnja kod terapije pacijenata s niskim brojem CD4.

Dentalni i periodontalni poremećaji

Dentalni i periodontalni poremećaji koji mogu da vode do gubitka zuba zabeleženi su kod pacijenata koji su primali kombinovanu terapiju Pegasys plus ribavirin. Uz to, suva usta mogu da imaju štetno dejstvo na zube i sluznicu usta tokom dugoročne terapije kombinacijom leka Pegasys i ribavirina. Pacijenti treba da temeljno peru zube dva puta na dan i da se podvrgavaju redovnom stomatološkom pregledu. Uz to, neki pacijenti

mogu da budu skloni povraćanju. Ako do ove reakcije dođe, treba im savetovati da posle toga usta temeljno isperu.

Primena peginterferona kao dugotrajne monoterapije održavanja (neodobrena primena)

U randomizovanoj kontrolisanoj studiji sprovedenoj u SAD (HALT-C) na pacijentima sa HCV infekcijom koji nisu odgovorili na prethodnu terapiju, sa različitim stepenom fibroze, u kojoj je ispitivana primena Pegasys monoterapije u dozi od 90 mikrograma nedeljno tokom 3.5 godine, nije primećeno značajno smanjenje stepena progresije fibroze ili sličnih kliničkih događaja.

Pomoćna supstanca

Pegasys sadrži benzil-alkohol. Ne sme se davati prevremeno rođenoj deci i novorođenčadi. Može izazvati toksične reakcije i anafilaktoidne reakcije kod novorođenčadi i dece mlađe od 3 godine.

Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija


Ispitivanja interakcija rađena su samo na odraslima.

Davanje leka Pegasys 180 mikrograma jednom nedeljno u trajanju od 4 nedelje zdravim dobrovoljcima muškog pola nije dovelo do dejstva na farmakokinetički profil mefenitoina, dapsona, debrisokvina i tolbutamida, što govori da lek Pegasys nema dejstva na in vivo metaboličku aktivnost izoenzima citohroma P450 3A4, 2C9, 2C19 i 2D6.

U istoj studiji, zabeleženo je 25% povećanje PIK-a teofilina (marker aktivnosti citohroma P450 1A2), što pokazuje da je Pegasys inhibitor aktivnosti citohroma P450 1A2. Koncentracije teofilina u serumu treba pažljivo pratiti i izvršiti odgovarajuće podešavanje doze teofilina za pacijente koji istovremeno uzimaju teofilin i lek Pegasys. Interakcija između teofilina i Pegasysa verovatno dostiže maksimalni nivo posle više od 4 nedelje terapije lekom Pegasys.

Pacijenti sa HCV monoinfekcijom i pacijenti sa HBV monoinfekcijom

U jednoj farmakokinetičkoj studiji na 24 pacijenta sa HCV koji su istovremeno primali terapiju održavanja metadonom (srednja doza 95 mg; raspon 30 mg do 150 mg), terapija Pegasys 180 mikrograma s.c. jednom nedeljno tokom 4 nedelje bila je povezana sa srednjim nivoima metadona koji su bili 10% do 15% veći nego pre početka ove terapije. Klinički značaj ovog nalaza nije poznat. Ipak, pacijente treba pratiti na znakove i simptome metadonske toksičnosti. Rizik od produžetka QTc treba posebno uzeti u obzir kod pacijenata koji primaju visoke doze metadona.

Ribavirin, svojim inhibitornim dejstvom na inozin monofosfat dehidrogenazu, može ometati metabolizam

azatioprina, što može da dovede do nagomolavanja 6-metiltioinozin monofosfata (6-MTIMP), koji se povezuje sa mijelotoksičnošću kod pacijenata lečenih azatioprinom. Upotreba peginterferona alfa-2a i ribavirina u kombinaciji sa azatioprinom bi trebalo da se izbegava. U posebnim slučajevima gde korist od davanja ribavirina u kombinaciji sa azatioprinom nadmašuje potencijalni rizik, preporučuje se pažljiv hematološki nadzor u toku davanja azatioprina radi prepoznavanja znakova mijelotoksičnosti, u kom slučaju bi terapija ovim medicinskim proizvodima trebalo da se prekine (Videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).

Rezultati farmakokinetičkih subanaliza pivotalnih kliničkih ispitivanja faze III su pokazali da nema farmakokinetičke interakcije između lamivudina i leka Pegasys kod pacijenata sa HBV infekcijom, kao i da nema farmakokinetičke interakcije između leka Pegasys i ribavirina kod pacijenata sa HCV infekcijom. Klinička studija koja ispituje davanje telbivudina, u dozi 600mg/dnevno, u kombinaciji sa pegilovanim interferonom alfa-2a, u dozi 180 mikrograma/jednom nedeljno supkutano, u terapiji HBV infekcije, je pokazala da je ova kombinacija udružena sa povećanim rizikom za razvijanje periferne neuropatije. Mehanizmi koji dovode do ovih događaja nisu poznati; stoga, udružena terapija telbivudina i drugih interferona (pegilovanih ili standardnih) može takođe dovesti do povećanog rizika. Osim toga, prednost kombinovane terapije telbivudina i interferona alfa (pegilovanog ili standardnog) još uvek nije utvrđena. Stoga, kombinovana primena leka Pegasys i telbivudina je kontraindikovana (videti deo Kontraindikacije). Pacijenti sa HIV-HCV ko-infekcijom

Nisu primećeni vidljivi dokazi interakcije lekova kod 47 pacijenata sa ko-infekcijom HIV-HCV koji su završili 12-nedeljnu farmakokinetičku studiju da se ispita dejstvo ribavirina na intraćelijsku fosforilaciju nekih inhibitora nukleozidnih reverznih transkriptaza (lamivudin i zidovudin ili stavudin). Međutim, zbog visoke varijabilnosti, intervali pouzdanosti su bili veoma široki. Izlaganje plazme ribavirinu nije bilo pod dejstvom paralelnog davanja inhibitora nukleozidnih reverznih transkriptaza (NRTI).

Ne preporučuje se paralelno davanje ribavirina i didanozina. Izlaganje didanozinu ili njegovom aktivnom metabolitu (dideoksiadenozin 5'-trifosfat) povećava se in vitro kada se didanozin davao paralelno sa ribavirinom. Zabeleženi su i slučajevi u kojima je upotreba ribavirina bila praćena fatalnom hepatičkom disfunkcijom kao i perifernom neuropatijom, pankreatitisom i simptomatskom hiperlaktemijom/laktatnom


acidozom.

Pogoršanje anemije zbog primene ribavirina zabeleženo je kada je zidovudin primenjivan u terapiji HIV, ali tačan mehanizam nije utvrđen. Istovremena primena ribavirina sa zidovudinom se ne preporučuje zbog povećanja rizika za nastanak anemije (vidi odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka). Ukoliko je već došlo do anemije, treba razmotriti zamenu zidovudina u režimu kombinovane antiretrovirusne terapije. Ovo je posebno značajno kod pacijenata kod kojih se već javljala zidovudinom indukovana anemija.

Primena u periodu trudnoće i dojenja

Trudnoća

Nema podataka ili postoje samo ograničeni podaci o upotrebi peginterferona alfa-2a kod trudnica. Ispitivanja interferona alfa-2a na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3), a potencijalni rizik za ljude nije poznat. Lek Pegasys se sme koristiti tokom trudnoće samo ako potencijalna korist opravdava potencijalni rizik po fetus.

Dojenje

Nije poznato da li se peginterferon alfa-2a/metaboliti izlučuju u mleku žena. Zbog potencijala za neželjene reakcije kod odojčadi pre započinjanja terapije lekom Pegasys treba obustaviti dojenje.

Plodnost

Nema podataka o dejstvu peginterferona alfa-2a na plodnost žena. Pri primeni peginterferona alfa-2a kod ženki majmuna zapažen je produžen menstrualni ciklus (videti odeljak 5.3).

Korišćenje sa ribavirinom

Kod svih životinjskih vrsta izloženih ribavirinu pokazana su značajna teratogena i/ili embriocidna dejstva. Terapija ribavirinom je kontraindikovana kod trudnica. Posebna pažnja se mora voditi kako bi se izbegla trudnoća kod žena ili kod partnerki muškaraca koji uzimaju ribavirin. Pacijentkinje koje mogu da rađaju moraju da koriste delotvornu kontracepciju, tokom terapije i 4 meseca po okončanju ove terapije. Muškarci koji primaju terapiju ili njihove partnerke moraju da koriste delotvornu kontracepciju, tokom terapije i 7 meseci po okončanju ove terapije. Molimo da pročitate i Sažetak karakteristika leka za ribavirin.

Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama

Lek Pegasys ima neznatni ili umereni uticaj na sposobnost za upravljanje vozilima i mašinama. Pacijente kod kojih se razviju omaglica, konfuzija, pospanost ili zamor treba upozoriti da izbegavaju upravljanje vozilima i mašinama.

Neželjena dejstva

Sažetak bezbednosnog profila

Hronični hepatitis C:

Učestalost i težina najčešće zabeleženih neželjenih reakcija sa lekom Pegasys slični su onima koji se beleže sa interferonom alfa-2a (Videti tabelu 9). Najčešće zabeležene neželjene reakcije sa lekom Pegasys 180 mikrograma uglavnom su bile blage do umerene jačine, i mogle su se rešiti bez potrebe za izmenom doze ili prekidom terapije.

Hronični hepatitis B:

U kliničkim ispitivanjima u trajanju od 48 nedelja sa 24 nedelje praćenja, profil bezbednosti leka Pegasys u hroničnom hepatitisu B bio je sličan onome što se viđa kod hroničnog hepatitisa C. Sa izuzetkom pireksije, učestalost neželjenih reakcija bila primetno manja kod pacijenata sa HHB lečenih Pegasys monoterapijom u poređenju sa pacijentima sa HCV lečenim Pegasys monoterapijom (videti Tabelu 9). Osamdeset osam (88%) procenata pacijenata lečenih lekom Pegasys ispoljilo je neželjene reakcije u poređenju sa 53% pacijenata u grupi koja je primala lamivudin sa kojom je upoređena. Tokom ovih ispitivanja 6% bolesnika koji su primali


lek Pegasys i 4% onih koji su primali lamivudin imalo je teže neželjene događaje. Iz terapije lekom Pegasys povučeno je 5% bolesnika zbog neželjenih događaja ili laboratorijskih poremećaja, dok je manje od 1% povučeno iz grupe koja je primala lamivudin iz istih razloga. Stope povlačenja iz terapije za pacijente sa cirozom bile su slične za ukupne populacije u obe terapijske grupe.

Hronični hepatitis C kod pacijenata koji nisu odgovorili na prethodnu terapiju

Uopšte, bezbednosni profil leka Pegasys u kombinaciji sa ribavirinom kod pacijenata koji nisu odgovorili na prethodnu terapiju bio je sličan kao kod prethodno nelečenih pacijenata. U kliničkoj studiji sa pacijentima koji nisu odgovorili na prethodnu terapiju pegilovanim interferonom alfa-2b/ribavirinom, a koji su tokom 48 ili 72 nedelje bili na terapiji lekom Pegasys u kombinaciji sa ribavirinom, učestalost prekida terapije Pegasys/ribavirin zbog neželjenih događaja ili laboratorijskih poremećaja bila je redom 6% i 7%, u grupi koja je primala terapiju 48 nedelja, i redom 12% i 13%, u grupi koja je primala terapiju 72 nedelja. Slično, za pacijente sa cirozom ili prolaznom cirozom, učestalosti prekida terapije Pegasys/ribavirin bile su više kod pacijenata koji su bili na terapiji tokom 72 nedelje (13% i 15%), nego kod pacijenata koji su terapiju primali tokom 48 nedelja (6% i 6%). Pacijenti kojima je obustavljena prethodna terapija pegilovanim interferonom alfa-2b/ribavirinom zbog hematološke toksičnosti, nisu usključeni u ovu studiju.

U drugoj kliničkoj studiji, pacijenti koji nisu odgovorili na prethodnu terapiju, sa uznapredovalom fibrozom ili cirozom (Ishak skor od 3 do 6) i nivoom trombocita na uključenju od 50,000/mm3 lečeni su tokom 48 nedelja. Hematološke laboratorijske abnormalnosti primećene tokom prvih 20 nedelja terapije uključivale su

anemiju (26% pacijenata imalo je nivoe hemoglobina <10 g/dL), neutropeniju (30% imalo je ANC

<750/mm3) i trombocitopeniju (13% pacijenata imalo je broj trombocita <50,000/ mm3) (videti deo Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).

Pacijenti s ko-infekcijom hroničnim hepatitisom C i virusom HIV:

Kod pacijenata s HIV-HCV ko-infekcijom profil kliničkih neželjenih dejstava zabeleženih za lek Pegasys sam ili u kombinaciji sa ribavirinom, bio je sličan sa onima zabeleženim kod pacijenata sa HCV monoinfekcijom. Kod pacijenata koji su primali lek Pegasys i ribavirin kombinovanu terapiju druga neželjena dejstva zabeležena su kod ≥1% do ≤2% pacijenata: hiperlaktacidemija/laktatna acidoza, grip, pneumonija, afektivna labilnost, apatija, zujanje u ušima, faringolaringealni bol, heilitis, stečena lipodistrofija i hromaturija. Terapija lekom Pegasys bila je praćena padom apsolutnog broja CD4+ ćelija u prve 4 nedelje bez smanjenja procenta CD4+ ćelija. Pad broja CD4+ ćelija bio je reverzibilan po smanjenju doze ili prekidu terapije. Upotreba leka Pegasys nije imala primetnog negativnog dejstva na kontrolu HIV viremije tokom terapije ili perioda praćenja. Postoje samo ograničeni podaci o bezbednosti (N=51) kod pacijenata sa ko- infekcijom i brojem CD4+ ćelija <200/mikrolitara.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

U Tabeli 9 ukratko je iznet pregled neželjenih dejstava zabeleženih sa Pegasys monoterapijom kod HHB ili HHC kao i za lek Pegasys u kombinaciji sa ribavirinom za pacijente sa HHC. Neželjeni efekti prijavljeni u kliničkim ispitivanjima grupisani su prema učestalosti na sledeći način: vrlo česti (≥ 1/10), česti (≥ 1/100 i < 1/10), povremeni (≥ 1/1000 i < 1/100), retki (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo retki (< 1/10 000). Učestalost spontanog prijavljivanja neželjenih efekata nakon puštanja leka u promet nije poznata (ne može se proceniti iz dostupnih podataka). U svakoj grupi učestalosti, neželjeni efekti su poređani u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Tabela 9: Neželjena dejstva zabeležena sa Pegasys monoterapijom kod HHB ili HHC kao i za Pegasys u kombinaciji sa ribavirinom za pacijente sa HCV iz kliničkih studija i postmarketinškog praćenja

Sistem organa

Veoma česta

≥1/10

Česta

≥1/100 do

<1/10

Povremena

≥1/1000 do

<1/100

Retka

≥1/10,000

do <1/1000

Veoma retka

<1/10,000

Nepoznate učestalosti


Infekcije i

infestacije

Bronhitis,

infekcije gornjeg respiratornog trakta, oralna kandidijaza, herpes simplex, glivične, virusne i bakterijske infekcije

Pneumonija,

infekcije kože

Endokarditis

zapaljenje spoljašnjeg uha

Sepsa

Benigne i

maligne neoplazme

Neoplazma

jetre

Poremećaji

na nivou krvi i limfnog sistema

Trombocitopen

ija, anemija, limfadenopatij a

Pancitopenij

a

Aplastična

anemija

Čista

aplazija crvenih krvnih zrnaca

Imunološki

poremećaji

Sarkoidoza,

tiroiditis

Anafilaksa,

sistemski lupus eritematozus reumatoidni artritis

Idiopatska ili

trombotična, trombocitope nijska purpura

Reakcije

odbacivanj a grafta jetre i bubrega (Vogt- Koyanagi- Harada sindrom)

Endokrini

poremećaji

Hipotiroidizam

hipertiroidizam

Dijabetes

Dijabetička

ketoacidoza

Poremećaji

metabolizma i ishrane

Anoreksija

Dehidratacija

Psihijatrijski

poremećaji

Depresija*,

anksioznost, nesanica*

Promene

raspoloženja, agresija, emocionalni poremećaji, nervoza, oslabljeni

Samoubilačk

e ideje, halucinacije

Suicid,

psihotični poremećaji

Manija,

bipolarni poremećaji

, ubilačke ideje


libido

Poremećaji

nervnog sistema

Glavobolja,

vrtoglavica*, oslabljena koncentracija

Sinkopa,

migrena, oslabljeno pamćenje, slabost, hipoestezija, hiperestezija, parestezija, tremor, poremećaj čula ukusa, noćne more, somnolencija

Periferna

neuropatija

Koma,

konvulzije, facijalna paraliza

Cerebralna

ishemija

Poremećaji

na nivou oka

Zamagljeni

vid, bol u oku, upala oka, kseroftalmija

Retinalna

hemoragija

Optička

neuropatija, papiloedem, retinalni vaskularni poremećaj, retinopatija, ulkus rožnjače

Gubitak vida

Ozbiljno

odlubljivan je retine

Poremećaji

na nivou uha i labirinta

Vertigo,

ušobolja

Gubitak

sluha

Kardiološki

poremećaji

Tahikardija,

periferni edem, palpitacije

Infarkt

miokarda, kongestivna srčana insuficijenci ja, kardiomiopa tija, angina pektoris, aritmija, atrijalna fibrilacija, perikarditis, supraventrik ularna tahikardija

Vaskularni

Crvenilo

Hipertenzija

Cerebralna

Periferna


poremećaji

hemoragija,

vaskulitis

ishemija

Respiratorni,

torakalni i medijastinaln i poremećaji

Dispneja,

kašalj

Dispneja pri

naporu, epistaksis, nazofaringitis, kongestija sinusa, zapušen nos, rinitis, suvoća grla

Vizing

Intersticijaln

i pneumonitis uključujući fatalni ishod, plućna embolija

Gastrointesti

nalni poremećaji

Dijareja*,

mučnina*, bol u stomaku*

Povraćanje,

dispepsija, disfagija, oralni ulkusi, gingivalno krvarenje, glositis, stomatitis, flatulencija, suva usta

Gastrointesti

nalno krvarenje

Peptički

ulkus, pankreatitis

Ishemički

kolitis, promena boje jezika

Hepatobilijar

ni poremećaji

Disfunkcija

jetre

Prestanak

rada jetre, holangitis, masna jetra

Poremećaji

na nivou kože i potkožnog tkiva

Alopecija,

dermatitis, pruritus, suva koža

Psorijaza,

urtikarija, ekcem,ospa, pojačano znojenje, poremećaji kože, reakcija preosetljivosti na svetlo, noćno znojenje

Stivens-

Džonsonov sindrom, toksična epidermalna nekroliza, angioedem, erythema multiforme

Poremećaji mišićno- skeletnog i vezivnog tkiva

Mijalgija, artralgija

Bol u leđima, artritis, mišićna slabost, bol u kostima, bol u vratu,

mišićnokoštani

Miozitis

Rabdomiol iza


bol, grčevi u

mišićima

Poremećaji

na nivou bubrega i urinarnog sistema

Renalna

insuficijenci ja

Poremećaji

reproduktivn og sistema i na nivou dojki

Impotencija

Opšti

poremećaji i reakcije na mestu primene

Pireksija,

drhtavica*, bol*, astenija, umor, reakcija na mestu ubrizgavanja

*, iritacija*

Bol u grudima,

bolest slična gripu, opšta slabost, letargija, valunzi, žeđ

Analize

Gubitak

telesne mase

Povrede,

trovanja i proceduralne komplikacije

Predoziranje

*Ove neželjene reakcije bile su česte (≥1/100 do < 1/10) kod pacijenata sa HHB lečenih Pegasys monoterapijom


Opis pojedinih neželjenih reakcija

Laboratorijske vrednosti

Terapija lekom Pegasys je povezana sa poremećajima laboratorijskih vrednosti: povećanje ALT, povećanje bilirubina, poremećaji elektrolita (hipokalemija, hipokalcemija, hipofosfatemija), hiperglikemija, hipoglikemija i povišeni trigliceridi (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka). Primenom leka Pegasys samostalno, kao i u kombinaciji sa ribavirinom, kod 2% pacijenata je došlo do povećanja nivoa ALT koje je dovelo do izmene doze ili prekida terapije.

Terapija lekom Pegasys bila je povezana sa smanjenjem hematoloških vrednosti (leukopenija, neutropenija,

limfopenija, trombocitopenija i hemoglobin) što se generalno poboljšava izmenom doze i vraća na predterapijske nivoe u roku od 4-8 nedelja po prekidu terapije (videti odeljke Doziranje i način primene i Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).

Umerena neutropenija (ANC: 0,749-0,5 x 109/L) zabeležena je kod 24% (216/887), a teška (ANC: <0,5x

109/L) kod 5% (41/887) pacijenata koji su primali lek Pegasys 180 mikrograma i ribavirin 1000/1200


miligrama u trajanju od 48 nedelja.

Anti-interferon antitela

1-5% pacijenata lečenih lekom Pegasys razvilo je neutralizujuća anti-interferon antitela. Kao i sa drugim interferonima, veća incidencija neutralizujućih antitela zabeležena je kod hroničnog hepatitisa B. Međutim, ni kod jedne od bolesti ovo nije bilo u korelaciji sa odsustvom terapijskog odgovora.

Funkcija tiroidee

Terapija lekom Pegasys bila je povezana sa klinički značajnim abnormalnostima laboratorijskih vrednosti tiroidne funkcije koje su zahtevale kliničku intervenciju (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka). Učestalost (4,9%) koja je zabeležene kod pacijenata koji su primali lekove Pegasys /ribavirin (NV15801) slična je onoj koja je zabeležena sa drugim interferonima.

Laboratorijske vrednosti za pacijente sa HIV-HCV ko-infekcijom

Iako su se hematološke toksičnosti neutropenije, trombocitopenije i anemije javljale češće kod pacijenata obolelih od HIV-HCV, većina se mogla rešiti izmenom doze i upotrebom faktora rasta, a retko je bilo neophodno prerano prekidati terapiju. Smanjenje nivoa ANC na ispod 500 ćelija/mm3 zabeleženo je kod 13%

pacijenata koji su primali lek Pegasys samostalno i 11% onih koji su primali kombinovanu terapiju. Smanjenje trombocita na nivo 50.000/mm3 zabeleženo je kod 10% pacijenata koji su primali lek Pegasys samostalno i 8% onih koji su primali kombinovanu terapiju. Anemija (hemoglobin <10g/dL) je zabeležena kod 7% pacijenata koji su primali Pegasys monoterapiju i 14% onih koji su primali kombinovanu terapiju. Pedijatrijska populacija

Hronični hepatitis C

U kliničkom ispitivanju na 114 pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 5 do 17 godina) lečenih lekom Pegasys samostalno ili u kombinaciji s ribavirinom (videti odeljak 5.1 Sažetka karakteristika leka), dozu je bilo potrebno modifikovati kod približno jedne trećine pacijenata, najčešće zbog neutropenije i anemije. U principu je bezbednosni profil primećen kod pedijatrijskih pacijenata bio sličan onom kod odraslih osoba. U pedijatrijskoj studiji najčešće neželjene reakcije kod pacijenata lečenih kombinovanom terapijom lekom Pegasys i ribavirinom do 48 nedelja bile su bolest nalik gripu (91%), glavobolja (64%), gastrointestinalni poremećaji (56%) i reakcije na mestu injekcije (45%). Celokupan popis neželjenih reakcija prijavljenih u toj terapijskoj grupi (n=55) naveden je u tabeli 10. Sedam pacijenata koji su primali kombinaciju leka Pegasys i ribavirina tokom 48 nedelja prekinulo je lečenje iz bezbednosnih razloga (depresija, abnormalni rezultati psihijatrijske evaluacije, prolazno slepilo, eksudati u mrežnjači, hiperglikemija, dijabetes melitus tip 1 i anemija). Većina prijavljenih neželjenih reakcija bile su blage ili umerene težine. Teške neželjene reakcije prijavljene su kod 2 pacijenta u grupi sa kombinovanom terapijom lekom Pegasys sa ribavirinom (hiperglikemija i holecistektomija).


Tabela 10: Prijavljene neželjene reakcije kod pedijatrijskih pacijenata inficiranih HCV-om koji su primali lek Pegasys sa ribavirinom u studiji NV17424

Vrsta organa

Vrlo često

Često

Infekcije i infestacije

Infektivna mononukleoza,

streptokokni faringitis, grip, virusni gastroenteritis, kandidijaza, gastroenteritis, apsces zuba, hordeolum, infekcija urinarnog trakta, nazofaringitis


Poremećaji krvi i limfnog

sistema

Anemija

Poremećaji metabolizma i

ishrane

Smanjen apetit

Hiperglikemija, dijabetes

melitus tip 1

Psihijatrijski poremećaji

Insomnija

Depresija, anksioznost,

halucinacije, abnormalno ponašanje, agresija, bes, poremećaj pažnje / hiperaktivni poremećaj

Poremećaji nervnog sistema

Glavobolja

Vrtoglavica, poremećaj pažnje,

migrena

Poremećaji oka

Prolazno slepilo, eksudat

mrežnjače, poremećaj vida, iritacija oka, bol u oku, pruritis oka

Poremećaji uha i labirinta

Bol u uhu

Respiratorni, torakalni i

medijastinalni poremećaji

Dispneja, epistaksa

Gastrointestinalni poremećaji

Gastrointestinalni poremećaj

Bol u gornjem predelu

abdomena, stomatitis, mučnina, aftozni stomatitis, oralni poremećaji

Poremećaji kože i potkožnog

tkiva

Osip, pruritus, alopecija

Otok lica, kožne erupcije usled

uzimanja leka

Poremećaji koštano mišićnog

sistema i vezivnog tkiva

Bol u kostima i mišićima

Bol u leđima, bol u

ekstremitetima

Bubrežni i urinarni poremećaji

Dizurija, inkontinencija,

poremećaj urinarnog trakta

Poremećaji reproduktivnog

sistema i dojki

Vaginalni iscedak

Opšti poremećaji i reakcije na

mestu primene

Bolest nalik gripu, reakcija na

mestu injekcije, razdražljivost, umor

Pireksija, hematom na mestu

uboda krvnog suda , bol

Ispitivanja

Abnormalni rezultati

psihijatrijske evaluacije

Hirurške i medicinske procedure

Ekstrakcija zuba,

holecistektomija

Socijalne okolnosti

Poteškoće u obrazovanju


Primećen je zastoj rasta kod pedijatrijskih pacijenata (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka). Kod pedijatrijskih pacijenata lečenih kombinovanom terapijom lekom Pegasys i ribavirinom je nakon 48 nedelja terapije pokazano zaostajanje u telesnoj masi i visini u odnosu na početne vrednosti. Tokom terapije kod pacijenata je došlo do snižavanja percentila “telesne mase odgovarajuće uzrastu” i “visine odgovarajuće uzrastu” u odnosu na normativnu populaciju. Na kraju dvogodišnjeg praćenja nakon


terapije, većina pacijenata se vratila na početne percentile normativne krive porasta telesne mase i visine (srednja percentilna vrednost telesne mase iznosila je 64% na početku i 60% dve godine nakon završetka terapije; srednja percentilna vrednost visine iznosila je 54% na početku i 56% dve godine nakon završetka terapije). Na kraju terapije 43% pacijenata imalo je smanjenje percentila telesne mase za 15 percentila ili više u odnosu na normalne krive telesne mase , a 25% pacijenata imalo je smanjenje percentila visine za 15 percentila ili više u odnosu na normalne krive visine. Dve godine nakon terapije 16% pacijenata ostalo je 15 percentila ili više ispod početne krive telesne mase, a 11% njih je ostalo 15 percentila ili više ispod početne krive visine.


Laboratorijske vrednosti

Sniženje vrednosti hemoglobina, neutrofila i trombocita može zahtevati smanjenje doze ili trajan prekid lečenja (videti tabelu 3 i tabelu 7).Većina laboratorijskih odstupanja primećenih u toku kliničkih ispitivanja vratila se na početne vrednosti ubrzo nakon prekida lečenja.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Predoziranje

Zabeleženi su slučajevi predoziranja koje se kreće između dve injekcije uzastopnih dana (umesto u razmaku od nedelju dana) do svakodnevnih injekcija tokom celih nedelju dana (t.j. 1260 mikrograma nedeljno). Nijedan od ovih bolesnika nije imao neuobičajena ili teža dejstva koja bi mogla ugroziti terapiju. Nedeljne doze do 540 mikrograma davane su kod karcinoma bubrežnih ćelija, a 630 mikrograma kod hronične mijelogene leukemije. Toksičnosti koje su ograničavale dozu uključivale su umor, povišene enzime jetre, neutropeniju i trombocitopeniju, u skladu sa terapijom interferonom.

Početna stranica


A   B   C   D   E   F   G   H   I   J   K   L   M   N   O   P   Q   R   S   T   U   V   W   X   Y   Z