FARMORUBICIN RD


UPUTSTVO ZA LEK


FARMORUBICIN® RD 10 mg/5ml prašak i rastvarač za rastvor za injekciju

Pakovanje: bočica sa praškom, 1 x 10 mg i ampula sa rastvaračem, 1 x 5 ml


FARMORUBICIN® RD 50 mg prašak za rastvor za injekciju

Pakovanje: bočica, 1 x 50 mg


Proizvođač: Actavis Italy S.p.A.


Adresa: Viale Pasteur 10, Nerviano, Italija


Podnosilac zahteva: Yusafarm d.o.o.


Adresa: Neznanog junaka 5, 11000 Beograd, Srbija


FARMORUBICIN® RD; 10 mg/5ml; prašak i rastvarač za rastvor za injekciju FARMORUBICIN® RD; 50 mg; prašak za rastvor za injekciju

epirubicin


Pažljivo pročitajte ovo uputstvo, pre nego što počnete da koristite ovaj lek!

Uputstvo sačuvajte. Može biti potrebno da ga ponovo pročitate.

Ako imate dodatnih pitanja, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu.

Ovaj lek je propisan Vama i ne smete ga davati drugima. Može da im škodi, čak i kada imaju iste znake bolesti kao i Vi.

Ukoliko neko neželjeno dejstvo postane ozbiljno ili primetite neko neželjeno dejstvo koje nije navedeno u ovom Uputstvu, molimo Vas da o tome obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta.


U ovom uputstvu pročitaćete:


  1. Šta je lek FARMORUBICIN® RD i čemu je namenjen

  2. Šta treba da znate pre nego što uzmete lek FARMORUBICIN® RD

  3. Kako se upotrebljava lek FARMORUBICIN® RD

  4. Moguća neželjena dejstva

  5. Kako čuvati lek FARMORUBICIN® RD

  6. Dodatne informacije


  1. ŠTA JE LEK FARMORUBICIN® RD I ČEMU JE NAMENJEN


    Lek FARMORUBICIN RD je prašak za rastvor za injekciju koji sadrži aktivnu supstancu epirubicin-hidrohlorid. Pripada grupi lekova koji se nazivaju citotoksični lekovi, koji se primenjuju u hemoterapiji. FARMORUBICIN RD deluje tako da ćelije koje aktivno rastu, poput ćelija raka, uspore ili zaustave svoj rast i povećava verovatnoću da te ćelije umru. Ovaj lek pomaže u selektivnom ubijanju tkiva raka, a ne normalnog, zdravog tkiva.


    Lek FARMORUBICIN RD se koristi u lečenju različitih tipova raka, bilo samostalno ili u kombinaciji sa drugim lekovima. Način na koji se ovaj lek koristi zavisi od vrste raka koji se leči.


    Otkriveno je da je ovaj lek posebno koristan u terapiji raka dojke, jajnika, želuca, creva i pluća. Uz to, ovaj lek se može primenjivati za lečenje raka tkiva koja stvaraju krv, poput malignih limfoma, leukemija i multiplog mijeloma.


    Lek FARMORUBICIN RD se takođe može kroz cev ubrizgati direktno u bešiku. To se nekad koristi u lečenju nenormalnih ćelija ili karcinoma zida mokraćne bešike. Može se koristiti nakon drugih terapija da bi se pokušalo sprečavanje ponovnog rasta takvih ćelija.


  2. ŠTA TREBA DA ZNATE PRE NEGO ŠTO UZMETE LEK FARMORUBICIN® RD


    Lek FARMORUBICIN® RD ne smete koristiti:


  3. KAKO SE UPOTREBLJAVA LEK FARMORUBICIN® RD


    Ukoliko Vam je propisan lek FARMORUBICIN RD, dobićete ga isključivo od lekara ili medicinskih sestara sa iskustvom u davanju hemoterapije.


    Lek FARMORUBICIN RD će Vam biti dat putem infuzije u venu. Doza se određuje uzimajući u obzir Vašu bolest, visinu i telesnu masu. Lekar će na osnovu Vaše visine i telesne mase izračunati površinu Vašeg tela; a na osnovu tog podatka će izračunati dozu (doza se obično izračunava kao „miligrami po kvadratnom metru“ - mg/m2). Vaš lekar će propisati potrebnu količinu leka (dozu) i broj dana terapije u zavisnosti od Vašeg stanja i druge terapije koju možda primate.


    Lek FARMORUBICIN RD se takođe može ubrizgati direktno u mokraćnu bešiku, da bi se lečio karcinom mokraćne bešike, ili da bi se pomoglo sprečavanje njegovog vraćanja. Doza zavisi od toga koju vrstu karcinoma mokraćne bešike imate. Kada se ovaj lek ubrizgava direktno u mokraćnu bešiku, uputiće Vas da ne pijete bilo kakvu tečnost tokom 12 sati pre terapije da bi se izbeglo razređivanje leka urinom u Vašoj bešici.


    Mada ponekad jedan ciklus terapije može biti dovoljan, uobičajeno je da Vaš lekar preporuči naredne cikluse na 3 do 4 nedelje. Možda će biti potrebno nekoliko ciklusa da bi se Vaša bolest stavila pod kontrolu i da biste se Vi bolje osećali.


    Redovni pregledi dok ste na terapiji lekom FARMORUBICIN® RD kod Vašeg lekara


    Vaš lekar će redovno vršiti sledeće preglede:

  4. MOGUĆA NEŽELJENA DEJSTVA


    Kao i svi drugi lekovi, lek FARMORUBICIN® RD može imati neželjena dejstva, iako se ona ne javljaju kod svih pacijenata.


    Molimo Vas odmah kontaktirajte Vašeg lekara ili medicinsku sestru ukoliko primetite neko od sledećih neželjenih dejstava.


    Iako su retki (mogu se javiti kod 1/10000 do 1/1000 osoba), ovi simptomi mogu biti ozbiljni:

  5. KAKO ČUVATI LEK FARMORUBICIN® RD


    Rok upotrebe


    Četiri (4) godine.

    Ne koristiti nakon isteka roka upotrebe. Rok upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.


    Čuvanje


    Proizvod ne zahteva posebne uslove čuvanja.


    Rokupotrebenakonrekonstitucije: upotrebiti odmah. Rastvor leka koji nije iskorišćen treba baciti.


    Čuvati van domašaja dece.


    Neupotrebljen lek ili ostaci leka se uništavaju u skladu sa važećim propisima za citotoksične lekove.


  6. DODATNE INFORMACIJE


Šta sadrži lek FARMORUBICIN® RD


FARMORUBICIN® RD 10 mg prašak i rastvarač za rastvor za injekciju


Aktivna supstanca:

Aktivna supstanca je epirubicin-hidrohlorid. Jedna staklena bočica sadrži 10 mg epirubicin-hidrohlorida. Pomoćne supstance:

Prašak za rastvor za injekciju: metilparahidroksibenzoat; laktoza, monohidrat.

Rastvarač za rastvor za injekciju: voda za injekciju FARMORUBICIN® RD 50 mg prašak za rastvor za injekciju, Aktivna supstanca:

Aktivna supstanca je epirubicin-hidrohlorid. Jedna staklena bočica sadrži 50 mg epirubicin-hidrohlorida.

Prašak za rastvor za injekciju: metilparahidroksibenzoat; laktoza, monohidrat.


Kako izgleda lek FARMORUBICIN® RD i sadržaj pakovanja FARMORUBICIN® RD 10 mg

Prašak i rastvarač za rastvor za injekciju. Prašak: porozni liofilizat crvene boje. Rastvarač: bistar, bezbojan rastvor

Rekonstituisan rastvor: bistar rastvor crvene boje bez mehaničkih onečišćenja.


Unutrašnje pakovanje je bočica sa praškom i ampula sa rastvaračem. Bočica je od bezbojnog stakla hidrolitičke otpornosti tip III, zatvorena čepom od hlorbutil gume i aluminijumskim zatvaračem sa poklopcem od polipropilena. Ampula je od bezbojnog stakla.

Spoljašnje pakovanje je kartonska kutija koja sadrži jednu bočicu sa praškom za rastvor za injekciju (1 x 10 mg),


jednu ampulu sa rastvaračem za rastvor za injekciju (1 x 5ml) i uputstvo za lek.


FARMORUBICIN® RD 50 mg

Prašak za rastvor za injekciju.

Prašak: porozni liofilizat crvene boje.

Rekonstituisan rastvor: bistar rastvor crvene boje bez mehaničkih onečišćenja.


Unutrašnje pakovanje je bočica sa praškom. Gotov proizvod prašak je pakovan u bočice od bezbojnog staka hidrolitičke otpornosti tip I ( 34 ml) zatvorene sa čepom od hlorobutil gume sa aluminijumskim zatvaračem sa poklopcem od polipropilena.


Spoljašnje pakovanje je kartonska kutija koja sadrži jednu bočicu sa praškom za rastvor za injekciju (1 x 50 mg) i uputstvo za lek.


Nosilac dozvole i Proizvođač


Nosilac dozvole: Yusafarm d.o.o. Neznanog junaka 5, 11000 Beograd, Srbija


Proizvođač: Actavis Italy S.p.A., Viale Pasteur 10, Nerviano (MI), Italija


Ovo uputstvo je poslednji put odobreno


Novembar 2011.


Režim izdavanja leka:


Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnim zdravstvenim ustanovama


Broj i datum dozvole:

FARMORUBICIN® RD; 10 mg/5ml; prašak i rastvarač za rastvor za injekciju: 515-01-2401-11-001 od 19.12.2011.

FARMORUBICIN® RD: 50 mg; prašak za rastvor za injekciju: 515-01-2402-11-001 od 19.12.2011.


-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------


POSEBNA UPOZORENJA ZA MEDICINSKO OSOBLJE


Biološka aktivnost


Epirubicin pripada grupi antraciklina. Iako je poznato da antraciklini mogu da izazovu promene brojnih biohemijskih i bioloških funkcija u eukariotskim ćelijama, precizni mehanizmi nastanka citotoksičnih i/ili antiproliferativnih dejstava ovog leka još uvek nisu u potpunosti objašnjeni.


Epirubicin formira kompleks sa DNK ćelije interkalacijom njegovih planarnih prstenova između parova


nukleotidnih baza, posledica čega je inhibicija nukleinske kiseline (DNK i RNK) i sinteze proteina. Naime, interkalacija epirubicina dovodi do cepanja DNK dejstvom topoizomeraze II što rezultuje citocidnim efektom. Epirubicin takođe inhibira aktivnost DNK-helikaze i time sprečava katalitičko odvajanje dvostruko uvrnutih lanaca DNK, čime ometa procese replikacije i transkripcije. Epirubicin je takođe uključen u reakcije oksidacije/redukcije, odnosno stvaranja slobodnih radikala sa citotoksičnim dejstvom. Smatra se da su antiproliferativna i citotoksična dejstva epirubicina rezultat prethodno opisanih ili nekih drugih mogućih mehanizama.


Za epirubicin je pokazano da u uslovima in vitro ispoljava citotoksično dejstvo na različitim i do sada često korišćenim ćelijskim linijama miševa i ljudi, kao i primarnim kulturama humanih tumora. Takođe je u uslovima in vivo aktivan protiv različitih tumora miševa i humanih ksenograftova kod miševa sa odstranjenim timusom, uključujući i tumore dojke.


Farmakokinetički podaci

Farmakokinetika epirubicina primenjenog u rasponu doza od 60-150 mg/m2 je linearnog tipa i na njegov klirens iz plazme ne utiču trajanje primene pojedinačne infuzije, niti režim doziranja.


Distribucija. Posle intravenske primene epirubicin se brzo i široko raspodeljuje u različita tkiva. Od primenjene doze leka oko 77% se vezuje za proteine plazme, primarno albumine. Na procenat vezivanja epirubicina za albumine plazme ne utiče njegova koncentracija u krvi. Epirubicin se izgleda takođe koncentriše u eritrocitima, u kojima je koncentracija leka za oko dva puta veća u odnosu na onu u plazmi.


Metabolizam. Epirubicin se brzo i u velikoj meri metaboliše u jetri, a takođe se metaboliše i u drugim organima i ćelijama, uključujući i eritrocite. Identifikovana su četiri osnovna metabolička puta:


  1. redukcija keto grupe na položaju C-13 do 13(S)-dihidro derivata epirubicinola;


  2. konjugacija epirubicina i epirubicinola sa glukuronskom kiselinom;


  3. hidroliza epirubicina do doksorubicina i doksorubicinol aglikona;


  4. reakcije oksidoredukcije do aglikona 7-deoksi-doksorubicina i 7-deoksi-doksorubicinola.


U in vitro uslovima epirubicinol pokazuje deseti deo citotoksičnog dejstva epirubicina. S obzirom na to da je količina epirubicinola u plazmi niža u odnosu na nepromenjeni lek, mala je verovatnoća da koncentracija epirubicinola dostigne nivo neophodan za ispoljavanje citotoksične aktivnosti. Druga farmakološka ili toksična dejstva ostalih metaboličkih produkata epirubicina nisu zabeležena.


Izlučivanje. Epirubicin i njegovi glavni metaboliti se primarno eliminišu putem bilijarne ekskrecije, a u manjoj meri i putem urina. Aplikacijom radioaktivno obeleženog leka je kod jednog pacijenta utvrđeno da se 34% unete doze eliminiše putem fecesa, a 27% putem urina (ukupno oko 60%). Ovi podaci su u saglasnosti sa onima dobijenim kod 3 pacijenta sa ekstrahepatičkom opstrukcijom i perkutanom drenažom, kod kojih je 4 dana posle tretmana u obliku epirubicina i njegovih glavnih metabolita u žuči detektovano oko 35% unete doze, odnosno oko 20% u urinu.


Farmakokinetika u posebnim populacijama


Poremećaj funkcije jetre. Epirubicin se eliminiše metabolizmom u jetri i bilijarnom ekskrecijom. Klirens epirubicina je redukovan kod pacijenata sa poremećenom funkcijom jetre. U ispitivanju efekata poremećaja funkcije jetre pacijenti sa solidnim tumorima su raspoređeni u tri grupe. Pacijenti u grupi 1 (n=22), koji su


imali povećan nivo AST (SGOT) u serumu iznad gornje granice normalnog opsega (srednja vrednost: 93 IU/l) i nivo serumskog bilirubina u granicama normale (srednja vrednost: 0,5 mg/dl), primali su epirubicin u dozi od 12,5 do 90 mg/m2. Pacijenti u grupi 2, kod kojih su zabeleženi poremećaji nivoa serumskog AST

(srednja vrednost: 175 IU/l) i bilirubina (srednja vrednost: 2,7 mg/dl), primali su epirubicin u dozi od 25 mg/m2 (n=8). Farmakokinetički profil epirubicina je poređen između pobrojanih grupa i grupe pacijenata sa vrednostima serumskog AST i bilirubina u granicama normale, kod kojih je epirubicin primenjivan u dozi od 12,5 do 120 mg/m2. Vrednost prosečnog klirensa epirubicina iz plazme je u grupi 1 bila manja za oko 30%, odnosno u grupi 2 za oko 50% manja u odnosu na pacijente sa normalnom funkcijom jetre. Pacijenti sa težim poremećajima funkcije jetre nisu do sada ispitivani (videti odeljke Doziranje i način primene i 4.4 Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).


Poremećaj funkcije bubrega. Nisu zabeleženi značajni poremećaji u farmakokinetici epirubicina ili njegovog glavnog metabolita epirubicinola kod pacijenata sa serumskim kreatininom < 5 mg/dl. Smanjenje plazma klirensa za 50% zabeleženo je kod 4 pacijenta sa serumskim kreatininom ≥ 5 mg/dl (pogledati odeljke 4.2 Doziranje i način primene i 4.4 Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka). Pacijenti na dijalizi nisu do sada ispitivani.


Terapijske indikacije


Epirubicin je uspešno doveo do regresije širokog spektra neoplastičnih stanja uključujući sledeće:


Doziranje i način primene


Epirubicin se obično primenjuje u obliku intravenske injekcije. Intravezikalna primena daje pozitivne rezultate u lečenju površinskog karcinoma mokraćne bešike, kao i u prevenciji ponovne pojave tumora posle transuretralne resekcije. Intraarterijska primena leka je korišćena za izazivanje intenzivnog lokalnog dejstva uz istovremenu redukciju sistemske toksičnosti (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka, Dodatna upozorenja i mere opreza kod drugih načina primene).


Intravenska (i.v.) primena


Ukupna doza epirubicina primenjena u jednom ciklusu može da varira u odnosu na specifični terapijski protokol (npr. primena u obliku monoterapije ili u kombinaciji sa drugim citotoksičnim lekovima) ili na indikaciju za koju je lek propisan.


Priprema suvog praška za intravensku (i intraarterijsku) primenu


FARMORUBICIN RD se u potpunosti rastvara u vodi za injekcije ili fiziološkom rastvoru (0,9 % NaCl). Preporučuje se rastvaranje u fiziološkom rastvoru jer se time obezbeđuje izotoničnost primenjenog leka, koji se stoga bolje podnosi. Sadržaj bočice je pod negativnim pritiskom. U cilju smanjenja formiranja aerosola tokom rastvaranja praška, kao i cilju prevencije zadesne inhalacije aerosola, neophodna je posebna pažnja prilikom plasiranja igle šprica u bočicu.


Intravenska primena preparata FARMORUBICIN RD treba da se odvija dodavanjem prethodno rastvorenog praška leka u sistem slobodnog toka i.v. infuzije (rastvor 0,9% natrijum-hlorida ili 5% glukoze). U cilju smanjenja rizika od tromboze ili perivenske ekstravazacije, uobičajeno vreme primene infuzije iznosi između 3 i 20 minuta, što zavisi od primenjene doze i volumena infuzionog rastvora. Primena epirubicina u obliku direktne intravenske injekcije se ne preporučuje usled rizika od ekstravazacije, koja se može pojaviti čak i u slučaju adekvatnog vraćanja krvi posle aspiracije (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).


Standardno doziranje na početku primene leka. Ukoliko se epirubicin koristi kao monoterapija, kod odraslih se u jednom ciklusu preporučuje primena početne doze od 60-120 mg/m2 telesne površine. Kada se epirubicin primenjuje kao jedna od komponenti adjuvantne terapije karcinoma dojke sa pozitivnim nalazom aksilarnih limfnih žlezdi, preporučuje se primena inicijalne doze od 100-120 mg/m2. Ukupna početna doza predviđena za jedan ciklus se može primeniti u obliku pojedinačne doze ili podeljeno u toku 2-3 uzastopna dana. U

uslovima normalnog oporavka od toksičnih dejstava izazvanih lekom (posebno depresije kostne srži i stomatitisa), svaki sledeći ciklus primene epirubicina se može ponavljati na 3-4 nedelje. Ukoliko se epirubicin primenjuje u kombinaciji sa drugim citotoksičnim lekovima, koji imaju slična toksična dejstva, preporučenu dozu epirubicina za jedan ciklus treba smanjiti (pogledati specifične indikacije).


Primena velikih početnih doza. Velike početne doze epirubicina se mogu primeniti u lečenju karcinoma dojke i pluća. Ukoliko se epirubicin koristi kao monoterapija, kod odraslih se u jednom ciklusu preporučuje primena velikih početnih doza (do 135 mg/m2) u obliku jednokratne doze (dan 1) ili podeljeno u toku 3 uzastopna dana (dan 1, 2 i 3), na svake 3 do 4 nedelje. U kombinovanoj terapiji, preporučenu veliku početnu dozu (do 120 mg/m2) treba jednokratno primeniti u toku prvog dana, a ciklus ponoviti na svake 3 do 4 nedelje.


Prilagođavanje doze


Poremećaj bubrežne funkcije. Iako se specifične preporuke za doziranje ne mogu sačiniti na osnovu malog broja raspoloživih podataka vezanih za pacijente sa oslabljenom funkcijom bubrega, smanjenje početne doze epirubicina treba razmotriti kod pacijenata sa teškim poremećajem funkcije bubrega (serumski kreatinin > 5 mg/dl).


Poremećaj funkcije jetre. Smanjenje doze se preporučuje kod pacijenata sa sledećim vrednostima bilirubina i AST u serumu:


Bilirubin 1,2-3,0 mg/dl ili AST 2-4 puta iznad gornje granice normalnih vrednosti: ½ preporučene početne doze


Bilirubin > 3,0 mg/dl ili AST > 4 puta iznad gornje granice normalnih vrednosti: ¼ preporučene početne doze


Ostale posebne populacije. Inicijalnu primenu manjih doza ili produžavanje vremenskog intervala između ciklusa primene leka treba razmotriti kod pacijenata prethodno lečenih velikim dozama ili kod onih sa neoplastičnom infiltracijom kostne srži (pogledati odeljak 4.4 Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka). Kod starijih pacijenata sa primenjuju standardne početne doze.


Intravezikalna primena


Instilacija epirubicina u mokraćnu bešiku se obavlja uz pomoć katetera i zadržava se intravezikalno u toku jednog sata. Tokom procesa instilacije neophodno je da se pacijent rotira u cilju obezbeđivanja što boljeg kontakta mukoze mokraćne bešike i rastvora leka. Da bi se izbeglo dodatno razblaživanje rastvora leka urinom, pacijentu traba naložiti da obustavi unos bilo koje tečnosti na 12 sati pre instilacije leka. Pacijenta treba uputiti da na kraju instilacije isprazni bešiku.


Površinski tumori mokraćne bešike


Pojedinačna instilacija: Jednokratna instilacija leka u dozi od 80-100 mg se preporučuje neposredno posle transuretralne resekcije (TUR).


Ciklus od 4-8 nedelja praćen mesečnim instilacijama: Primena osam instilacija od 50 mg (u 20-50 ml fiziološkog rastvora) preporučuje se počev od drugog do sedmog dana posle transuretralne resekcije aplikovanih na svakih nedelju dana. U slučaju lokalne toksičnosti (hemijski cistitis) dozu treba redukovati na 30 mg. Pacijenti takođe mogu da prime četiri instilacije od 50 mg primenjenih na svakih nedelju dana, a zatim 11 instilacija u istoj dozi na svakih mesec dana.


Intraarterijska primena


Pacijenti sa hepatocelularnim karcinomom mogu da prime bolus infuziju u glavnu hepatičku arteriju u dozi od 60 do 90 mg/m2 u intervalima od 3 nedelje do 3 meseca, ili u dozi od 40 do 60 mg/m2 na svake četiri nedelje.

Kontraindikacije


Preosetljivost na epirubicin ili na neku od pomoćnih supstanci leka, preosetljivost na druge antracikline ili antracendione.


Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka


Opšte napomene. Epirubicin bi trebalo primenjivati samo pod nadzorom kvalifikovanih lekara specijalista sa iskustvom u primeni citotoksičnih lekova.


Pre početka tretmana epirubicinom pacijenti bi trebalo da se oporave od akutnih toksičnih dejstava (kao što su npr. stomatitis, neutropenija, trombocitopenija i generalizovane infekcije) prethodne primene citotoksičnih lekova.

S obzirom na to da primena velikih doza epirubicina (npr. ≥ 90 mg/m2 na svake 3-4 nedelje) uzrokuje neželjena dejstva u osnovi slična onima zabeleženim posle primene standardnih doza (< 90 mg/m2 na svake 3-4 nedelje), može se javiti dodatno pogoršanje postojeće neutropenije i stomatitisa/mukozitisa. Primena velikih doza epirubicina zahteva posebnu pažnju u odnosu na moguće kliničke komplikacije uzrokovane izraženom mijelosupresijom.


Srčana funkcija. Primena antraciklina nosi rizik za razvoj kardiotoksičnosti, koja se može manifestovati u obliku ranih (akutnih) ili kasnih (odloženih) događaja.


Rani (akutni) događaji. Rana kardiotoksičnost izazvana epirubicinom se uglavnom karakteriše sinusnom tahikardijom i/ili patološkim promenama u elektrokardiogramu, kao što su npr. nespecifične promene ST-T talasa. Takođe su zabeležene i tahiaritmije, uključujući prevremene ventrikularne kontrakcije, ventrikularnu tahikardiju i bradikardiju, isto kao i atrioventrikularni blok i blok grane Hisovog snopa. Ovi efekti obično nisu prediktor kasnijeg razvoja odložene kardiotoksičnosti, veoma retko su od kliničkog značaja i generalno ne predstavljaju razlog za obustavljanje primene epirubicina.


Kasni (odloženi) događaji. Odložena kardiotoksičnost se obično razvija u kasnijim fazama terapijske primene epirubicina ili u toku od 2 do 3 meseca posle prekida primene leka. Međutim, takođe su zabeleženi slučajevi kardiotoksičnosti, koja se pojavila nekoliko meseci do nekoliko godina posle kompletiranog tretmana. Kasna kardiomiopatija se manifestuje redukovanom ejekcionom frakcijom leve komore i/ili znacima i simptomima kongestivne srčane insuficijencije, kao što su dispneja, plućni edem, drugi edemi, kardiomegalija i hepatomegalija, oligurija, ascites, efuzije pleure i galopski srčani ritam.


Kongestivna srčana insuficijencija, koja direktno ugrožava život, najteži je oblik kardiomiopatije uzrokovane antraciklinima i pokazatelj je kumulativne toksičnosti leka koja ograničava povećanje doze.


Rizik za razvoj kongestivne srčane insuficijencije se rapidno povećava sa povećanjem ukupne kumulativne doze epirubicina iznad 900 mg/m2; ova kumulativna doza može da se prekorači isključivo uz ekstremni oprez (videti odeljak Farmakodinamski podaci, Kliničke studije).


Procena stanja srčane funkcije treba da bude sprovedena pre početka primene epirubicina, a obavezni monitoring se nastavlja u toku primene leka sa ciljem smanjenja rizika pojave ozbiljnih i trajnih poremećaja funkcije srca. Rizik se može umanjiti redovnom procenom ejekcione frakcije leve komore u toku tretmana i pravovremenim obustavljanjem primene epirubicina pri pojavi prvog znaka poremećaja srčane funkcije.


Adekvatne kvantitativne metode za učestalu procenu srčane funkcije (evaluaciju ejekcione frakcije leve komore) obuhvataju višekanalnu radionuklidnu angiografiju (MUGA) ili ehokardiografiju (EHO). Preporučuje se početna procena srčane funkcije EKG pregledom, radionuklidnom angiografijom ili ehokardiografijom, naročito kod pacijenata sa postojećim faktorima rizika za pojavu kardiotoksičnosti. U cilju procene ejekcione frakcije leve komore neophodno je učestalo ponavljanje radionuklidne angiografije ili ehokardiografije, i to posebno kod primene velikih, kumulativnih doza antraciklina. Jednom odabranu metodu za procenu ejekcione frakcije leve komore ne bi trebalo menjati u toku redovnih kontrola pacijenta.

Uzimajući u obzir rizik za pojavu kardiomiopatije, kumulativna doza epirubicina od 900 mg/m2 može da se prekorači isključivo uz ekstremni oprez.


Faktori rizika za kardiotoksičnost obuhvataju postojeće ili latentno kardiovaskularno oboljenje, prethodnu ili konkomitantnu radioterapiju predela medijastinuma/perikarda, prethodnu terapiju drugim antraciklinima ili antracendionima i istovremenu primena drugih lekova sa potencijalom inhibicije kontraktilnosti miokarda ili citotoksičnih lekova (npr. trastuzumab; videti odeljak Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija).


Monitoring srčane funkcije mora da bude posebno rigorozan kod pacijenata koji primaju kumulativne doze leka i kod onih sa postojećim faktorima rizika. Ipak, kardiotoksičnost uzrokovana epirubicinom se može pojaviti i posle primene manjih kumulativnih doza, bez obzira na to da li su srčani faktori rizika prisutni ili ne.


Postoji mogućnost da je toksičnost epirubicina i drugih antraciklina ili antracendiona aditivnog karaktera.


Hematološka toksičnost. Kao što je to slučaj kod drugih citotoksičnih lekova, i epirubicin može da uzrokuje mijelosupresiju. Procenu hematoloških parametara treba vršiti pred početak i u toku svakog ciklusa primene epirubicina, što podrazumeva određivanje broja različitih ćelija bele krvne loze. Dozno-zavisna i reverzibilna leukopenija i/ili granulocitopenija (neutropenija) predstavlja primarnu manifestaciju hematološke toksičnosti uzrokovane epirubicinom i najčešće je akutno toksično dejstvo ovog leka koje ograničava povećanje doze. Leukopenija i neutropenija su generalno izraženije posle primene protokola sa velikim dozama i u najvećem broju slučajeva broj leukocita i neutrofila dostiže minimalne vrednosti između 10-og i 14-og dana od početka primene leka. Leukopenija i neutropenija su obično prolaznog karaktera i kod najvećeg broja pacijenata broj ćelija bele krvne loze/neutrofila se vraća na normalne vrednosti do 21. dana. Trombocitopenija i anemija se takođe mogu pojaviti. Kliničke posledice izražene mijelosupresije uključuju groznicu, infekcije, sepsu/septikemiju, septički šok, hemoragiju, hipoksiju tkiva ili smrtni ishod.


Sekundarna leukemija. Sekundarna leukemija, sa ili bez latentne (pre-leukemijske) faze, prijavljena je kod pacijenata lečenih antraciklinima, uključujući i epirubicin. Sekundarna leukemija je češća ukoliko se ovi lekovi primenjuju u kombinaciji sa antineoplastičkim lekovima koji uzrokuju oštećenje DNK, kod pacijenata prethodno tretiranih velikim dozama citotoksičnih lekova ili kod naglog povećnja doza antraciklina.


Ove leukemije mogu da imaju latentni period u trajanju od 1-3 godine (videti odeljak Farmakodinamski podaci, Kliničke studije).


Gastrointestinalni sistem. Epirubicin može da prouzrokuje povraćanje. U ranim fazama primene leka mogu se javiti mukozitis/stomatitis, koji ukoliko su teškog stepena mogu da u toku nekoliko dana progrediraju u mukozne ulceracije. Kod najvećeg broja pacijenata ulceracije se povlače do kraja treće nedelje tretmana.


Funkcija jetre. Glavni put eliminacije epirubicina je preko hepatobilijarnog sistema. Pre početka i u toku primene epirubicina je neophodna kontrola ukupnog bilirubina i AST u serumu. Kod pacijenata sa povišenom koncentracijom bilirubina ili AST, klirens leka može biti usporen sa istovremenim povećanjem ukupne toksičnosti. Kod ovih pacijenata se preporučuje primena manjih doza (videti odeljak Doziranje i način


primene i 5.2 Farmakokinetički podaci, Farmakokinetika kod posebnih populacija). Pacijenti sa teškim poremećajem funkcije jetre ne treba da budu na terapiji epirubicinom (videti odeljak Kontraindikacije).


Funkcija bubrega. Neophodno je kontrolisati klirens kreatinina pre i u toku primene leka, a dozu treba korigovati u slučaju povećanja vrednosti serumskog kreatinina > 5 mg/dl (videti odeljak Doziranje i način primene).


Efekti na mestu primene injekcije. Kao rezultat primene injekcije u krvne sudove malog dijametra ili ponovljene primene u istu venu može se javiti fleboskleroza. Poštovanje preporuka o primeni leka može smanjiti rizik za flebitis/tromboflebitis na mestu primene injekcije (videti odeljak Doziranje i način primene).


Ekstravazacija. Ekstravazacija epirubicina u toku primene intravenske injekcije može da izazove lokalni bol, teška oštećenja tkiva (pojava vezikula na koži, težak celulitis) i nekrozu. Ukoliko se u toku intravenske primene epirubicina pojave znaci i simptomi ekstravazacije, infuziju leka treba neodložno prekinuti. Bol se može ublažiti hlađenjem zahvaćene površine tokom 24 časa. Pacijente treba intenzivno pratiti tokom dovoljno dugog vremenskog perioda, pošto se nekroza može javiti i nekoliko nedelja nakon primene leka. U slučaju pojave ekstravazacije, treba konsultovati hirurga da bi se utvrdilo da li je potrebna ekscizija.


Ostalo. Kao i kod drugih citotoksičnih lekova, sporadični slučajevi tromboflebitisa i tromboembolijskih pojava, uključujući i plućnu emboliju (u nekim slučajevima sa smrtnim ishodom) su zabeleženi u toku primene epirubicina.


Sindrom liziranja tumorskih ćelija. Epirubicin može da izazove ubrzano liziranje tumorskih ćelija („tumor- lysis syndrome“) i hiperurikemiju usled ekstenzivnog katabolizma purina. Stoga se na početku terapije preporučuje određivanje nivoa mokraćne kiseline, kalijuma, kalcijum-fosfata i kreatinina u krvi. Adekvatna hidratacija, alkalisanje urina i profilaktička primena alopurinola mogu da umanje potencijalne komplikacije sindroma liziranja tumorskih ćelija.


Imunosupresivni efekti/Povećana osetljivost na infekcije. Primena živih ili živih atenuisanih vakcina, kod pacijenata koji su imunokompromitovani primenom hemoterapeutskih agenasa uključujući i epirubicin, može dovesti do nastanka ozbiljnih ili smrtonosnih infekcija (videti odeljak Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija).


Reproduktivni sistem. Epirubicin može prouzrokovati genotoksičnost. Muškarci i žene koji su na terapiji epirubicinom treba da primenjuju adekvatne metode kontracepcije. Pacijente koji žele da imaju decu nakon završetka terapije treba uputiti u genetsko savetovalište, ukoliko je odgovarajuće i ukoliko je takvo savetovalište dostupno.


Dodatna upozorenja i mere opreza kod drugih načina primene


Intravezikalna primena. Intravezikalna primena epirubicina može da izazove simptome hemijskog cistitisa (npr. dizurija, poliurija, nokturija, strangurija, hematurija, neprijatni osećaj u predelu mokraćne bešike, nekroza zida mokraćne bešike) i povećanje tonusa mokraćne bešike. Posebna pažnja je neophodna prilikom aplikacije katetera (npr. opstrukcija uretera usled masivnih intravezikalnih tumoroznih formacija).


Intraarterijska primena. Intraarterijska primena epirubicina (transkateterska arterijska embolizacija u lokalnoj ili regionalnoj terapiji primarnog hepatocelularnog karcinoma ili metastaza u jetri) može da uzrokuje (uz sistemsku toksičnost kvalitativno sličnu onoj zabeleženoj posle intravenske primene epirubicina) lokalizovana ili regionalna neželjena dejstva, koja obuhvataju gastro-duodenalne ulkuse (najverovatnije usled refluksa leka u želudačnu arteriju) i suženje bilijarnih puteva usled sklerozirajućeg holangitisa izazvanog lekom. Ovaj način primene može da dovede do masivne nekroze perfundovanih tkiva.


Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija


Epirubicin se najčešće primenjuje u kombinaciji sa drugim citotoksičnim lekovima. Stoga je moguća pojava aditivne toksičnosti, i to posebno hematoloških, mijelosupresivnih i gastrointestinalnih neželjenih dejstava (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka). Primena epirubicina u kombinovanoj hemoterapiji sa drugim potencijalno kardiotoksičnim lekovima, kao i istovremena primena drugih lekova koji imaju dejstva na srce (npr. blokatora kalcijumovih kanala), zahteva monitoring srčane funkcije tokom čitavog tretmana.


Epirubicin se obimno metaboliše u jetri. Promene funkcije jetre izazvane istovremenom primenom drugih lekova mogu značajno da utiču na metabolizam, farmakokinetiku, terapijsku efikasnost i/ili toksičnost epirubicina (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).


Antraciklini, uključujući epirubicin, se ne smeju davati u kombinaciji sa drugim kardiotoksičnim agensima ako se ne sprovodi intenzivno praćenje srčane funkcije pacijenta. Pacijenti koji dobijaju antracikline nakon prestanka terapije drugim kardiotoksičnim agensima, posebno onima sa dugim poluvremenom eliminacije poput trastuzumaba, takođe mogu biti pod većim rizikom od razvoja kardiotoksičnosti. Poluvreme eliminacije za trastuzumab iznosi oko 28,5 dana i on se može nalaziti u cirkulaciji do 24 nedelje. Stoga, ako je moguće, lekari bi trebalo da izbegavaju terapiju zasnovanu na antraciklinima maksimalno do 24 nedelje nakon prestanka terapije trastuzumabom. Ako se antraciklini primenjuju pre ovog vremena, preporučuje se pažljivo praćenje srčane funkcije.


Treba izbegavati vakcinaciju živim vakcinama kod pacijenata koji primaju epirubicin. Mrtve ili inaktivisane vakcine se mogu primenjivati, međutim odgovor organizma na ove vakcine može biti umanjen kod ovih pacijenata.


Cimetidin povećava PIK epirubicina za 50% i njegovu primenu treba obustaviti u toku tretmana epirubicinom.


Kada se primenjuje pre epirubicina, paklitaksel može da uzrokuje povećanje koncentracije nepromenjenog epirubicina i njegovih metabolita u plazmi. Metaboliti epirubicina nisu aktivni, niti su toksični. Istovremeni unos paklitaksela i docetaksela ne utiče na farmakokinetiku epirubicina primenjenog pre početka upotrebe taksana.

Ova kombinacija može se primenjivati ukoliko se ovi lekovi primenjuju naizmenično. Infuzije epirubicina i

paklitaksela treba primenjivati sa razmakom od najmanje 24 časa između primena ova dva leka.


Deksverapamil može izmeniti farmakokinetiku epirubicina i verovatno povećati njegove efekte na depresiju kostne srži.


Jedno ispitivanje je pokazalo da docetaksel može povećati koncentraciju metabolita epirubicina u plazmi ukoliko je primenjen odmah nakon epirubicina.


Hinin može ubrzati početnu distribuciju epirubicina iz krvi u tkiva i može uticati na odvajanje epirubicina od eritrocita.


Istovremena primena interferona α2b može prouzrokovati smanjenje i terminalnog poluvremena eliminacije i ukupnog klirensa epirubicina.


Mogućnost pojave značajnog poremećaja hematopoeze treba imati na umu prilikom (pre) medikacije lekovima koji utiču na kostnu srž (npr. citostatici, sulfonamidi, hloramfenikol, difenilhidantoin, derivati


amidopirina, antiretrovirusni lekovi).


Primena u periodu trudnoće i dojenja


Oštećenje plodnosti


Epirubicin može kod muškaraca da izazove oštećenje hromozoma spermatozoida. Muškarci koji se leče epirubicinom bi trebalo da koriste efikasne metode kontracepcije i, ukoliko je moguće i dostupno, da zatraže savet u vezi sa čuvanjem sperme zbog moguće ireverzibilne neplodnosti prouzrokovane terapijom.


Epirubicin može da uzrokuje amenoreju i preveremenu menopauzu kod žena u premenopauzalnom dobu.


Trudnoća


Eksperimentalni rezultati ispitivanja na životinjama ukazuju da epirubicin može da uzrokuje oštećenje fetusa ukoliko se primeni kod trudnica. Ukoliko se epirubicin primenjuje tokom trudnoće ili ukoliko pacijentkinja zatrudni dok prima ovaj lek, pacijentkinju treba obavestiti o potencijalnom riziku po fetus.


Nisu sprovedena ispitivanja na trudnicama. Epirubicin treba koristiti tokom trudnoće samo ukoliko potencijalna korist opravdava potencijalni rizik po fetus.


Dojenje


Nije poznato da li se epirubicin izlučuje u mleko dojilja. Uzimajući u obzir da se veliki broj lekova, uključujući i druge antracikline, izlučuje u mleko dojilja i imajući u vidu potencijal ozbiljnih neželjenih dejstava kod odojčadi majki lečenih epirubicinom, majke bi trebalo da prestanu sa dojenjem pre početka uzimanja ovog leka.


Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama


Dejstvo epirubicina na sposobnost upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama nije sistematski ispitivano.


Neželjena dejstva


Sledeća neželjena dejstva zabeležena su i prijavljena tokom terapije epirubicinom sa sledećom učestalošću: veoma česta (≥1/10); česta (≥1/100 do <1/10); povremena (≥1/1000 do ≤1/100); retka (≥1/10000 do

≤1/1000); veoma retka (≤1/10,000), nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).


Više od 10% lečenih pacijenata može očekivati da će se kod njih javiti neželjena dejstva. Najčešća neželjena dejstva su mijelosupresija, gastointestinalna neželjena dejstva, anoreksija, alopecija, infekcije.


Sistem organa

Učestalost

Neželjena dejstva

Infekcije i infestacije

Česta

Infekcije

Nepoznata

Septički šok, sepsa, zapaljenje pluća

Benigne, maligne i nespecifične neoplazme

Retka

Akutna limfocitna leukemija, akutna

mijeloidna leukemija


(uključujući ciste i polipe)

Poremećaji krvi i limfnog sistema

Veoma česta

Mijelosupresija (leukopenija,

granulocitopenija i neutropenija, anemija i febrilna neutropenija)

Povremena

Trombocitopenija

Nepoznata

Krvarenje i hipoksija tkiva kao rezultat

mijelosupresije

Poremećaji imunog sistema

Retka

Anafilaksa

Poremećaji metabolizma i ishrane

Česta

Anoreksija, dehidratacija

Retka

Hiperurikemija (videti odeljak Posebna

upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka)

Poremećaji nervnog sistema

Retka

Vrtoglavica

Poremećaji oka

Nepoznata

Konjunktivitis, keratitis

Kardiološki poremećaji

Retka

Kongestivna srčana insuficijencija (dispneja, edem, hepatomegalija, ascites, edem pluća,

pleuralni izliv, galopirajući ritam), kardiotoksičnost (npr. poremećaji na EKG-u, aritmije, kardiomiopatija), ventrikularna tahikardija, bradikardija, AV blok, blok Hisovog snopa

Vaskularni poremećaji

Česta

Naleti vrućine

Povremena

Flebitis, tromboflebitis

Nepoznata

Šok, tromboembolija,

uključujući emboliju pluća

Gastrointestinalniporemećaji

Česta

Mukozitis, ezofagitis, stomatitis, povraćanje,

dijareja, mučnina

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Veoma česta

Alopecija

Retka

Urtikarija

Nepoznata

Lokalna toksičnost, osip, svrab, promene na

koži, eritem, crvenilo, hiperpigmentacija kože i noktiju, fotosenzitivnost, preosetljivost na ozračenoj koži (radijacioni dermatitis – “radiation-recall reaction“)

Poremećaji bubrega i mokraćnih puteva

Veoma česta

Crvena prebojenost urina 1 do 2 dana nakon

primene

Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki

Retka

Amenoreja, azospermija

Opšti poremećaji i stanja na mestu primene

Česta

Eritem na mestu primene infuzije

Retka

Slabost/astenija, groznica, jeza

Ispitivanja

Retka

Promene vrednosti transaminaza

Nepoznata

Asimptomatsko smanjenje ejekcione frakcije

leve komore


Povreda, trovanje i komplikacije u vezi sa procedurom

Česta

Hemijski cistitis, nekad hemoragični, zabeležen je nakon intravezikalne primene (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).


Intravezikalna primena:


Imajući u vidu da se samo mala količina aktivne supstance resorbuje nakon intravezikalne primene, teške sistemske neželjene reakcije na lek, kao i alergijske reakcije, su retke. Najčešće su prijavljene lokalne reakcije poput osećaja pečenja i čestog mokrenja (polakiurija). Povremeno su prijavljivani bakterijski ili hemijski cistitis (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka). Ove neželjene reakcije na lek su u većini slučajeva reverzibilne.


Predoziranje


Akutno predoziranje epirubicinom za posledicu ima tešku mijelosupresiju (uglavnom leukopeniju i trombocitopeniju), gastrointestinalne toksične efekte (uglavnom mukozitis) i akutne komplikacije na srcu. Latentna insuficijencija srca zabeležena je kod primene antraciklina nekoliko meseci ili godina nakon završetka terapije (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka). Pacijente je potrebno pažljivo pratiti. Ukoliko se jave znaci srčane insuficijencije, pacijente treba lečiti u skladu sa konvencionalnim smernicama.


Terapija: Siptomatska. Epirubicin se ne može ukloniti dijalizom.


Inkompatibilnost


Epirubicin ne treba mešati sa drugim lekovima. Treba izbegavati kontakt sa alkalnim rastvorima jer to može dovesti do hidrolize leka. Epirubicin ne treba mešati sa heparinom usled hemijske inkompatibilnosti koja može dovesti do precipitacije.


Posebne mere upozorenja pri čuvanju


Proizvod ne zahteva posebne uslove čuvanja.


Rokupotrebenakonrekonstitucije: upotrebiti odmah. Rastvor leka koji nije iskorišćen treba baciti.


Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka


Rekonstitucija liofiliziranog praška prilikom pripreme rastvora za intravensku primenu. Rastvoriti prašak u fiziološkom rastvoru (0,9% rastvor natrijum-hlorida) ili vodi za injekcije. Za rekonstituciju 10 mg praška koristiti 5 ml odgovarajućeg rastvarača, odnosno za rekonstituciju 50 mg praška koristiti 25 ml odgovarajućeg rastvarača. Sadržaj bočice je pod negativnim pritiskom. U cilju smanjenja formiranja aerosola tokom rastvaranja praška, neophodna je posebna pažnja prilikom plasiranja igle u bočicu. Inhalacija aerosola nastalog u toku rastvaranja praška mora biti izbegnuta.


Date su sledeće zaštitne preporuke zbog toksične prirode ove supstance:



Neiskorišćeni rastvor leka treba odbaciti u skladu sa važećim propisima.

Početna stranica


A   B   C   D   E   F   G   H   I   J   K   L   M   N   O   P   Q   R   S   T   U   V   W   X   Y   Z