Alimta


UPUTSTVO ZA LEK


ALIMTA®

prašak za koncentrat za rastvor za infuziju, 500 mg

Pakovanje: bočica, 1 x 500 mg


Proizvođač: Lilly France S.A.S.

Adresa: Rue du Colonel Lilly, 67640 Fegersheim, Francuska

Podnosilac zahteva: Eli Lilly (Suisse) S.A., predstavništvo Beograd

Adresa: Vladimira Popovića 38-40, 11070 Beograd, Srbija


ALIMTA® 500mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju INN: pemetreksed


Pažljivo pročitajte ovo uputstvo, pre nego što počnete da koristite ovaj lek.

koje nije navedeno u ovom uputstvu, molimo Vas da o tome obavestite svog lekara ili farmaceuta


U ovom uputstvu pročitaćete:


  1. Šta je lek Alimta i čemu je namenjen

  2. Šta treba da znate pre nego što uzmete lek Alimta

  3. Kako se upotrebljava lek Alimta

  4. Moguća neželjena dejstva

  5. Kako čuvati lek Alimta

  6. Dodatne informacije


  1. ŠTA JE LEK ALIMTA I ČEMU JE NAMENJEN


    Alimta je lek koji se koristi u terapiji karcinoma. Deluje kao antifolatni agens, koji svoje dejstvo ispoljava tako što ometa ključne metaboličke procese zavisne od folata i time zaustavlja ćelijsku deobu.


    Alimta se upotrebljava za lečenje malignog mezotelioma pleure, i se daje u kombinaciji sa cisplatinom, drugim antikancerskim lekom, pacijentima koji prethodno nisu dobijali hemoterapiju.


    Alimta se, takođe, upotrebljava u kombinaciji sa cisplatinom kao inicijalna terapija kod pacijenata sa uznapredovalim karcinomom pluća.


    Alimta se, takođe, koristi za lečenje uznapredovalog oblika karcinoma pluća, nakon što je pacijent već primao hemoterapiju.


  2. ŠTA TREBA DA ZNATE PRE NEGO ŠTO UZMETE LEK ALIMTA


    Lek Alimta ne smete koristiti:


  3. KAKO SE UPOTREBLJAVA LEK ALIMTA


    Doza leka Alimta je 500 miligrama po svakom kvadratnom metru površine Vašeg tela. Da bi se izračunala površina Vašeg tela, vrši se merenje Vaše telesne mase i visine. Vaš lekar će koristiti podatak o površini vašeg tela za izračunavanje pravilne doze za Vas. Ovo doziranje se može podešavati, ili se primena terapije može odložiti u zavisnosti od vaše krvne slike i opšteg stanja. Pre nego što dobijete Vašu dozu leka Alimta, bolnički farmaceut, medicinska sestra ili lekar će rastvoriti Alimta prašak sa rastvorom 9 mg/ml (0,9%) natrijum-hlorida.


    Lek Alimta ćete uvek primiti putem infuzije u jednu od vena. Infuzija će trajati približno 10 minuta.


    Kad se Alimta koristi u kombinaciji sa cisplatinom:

    Dozu koja Vam je potrebna izračunaće lekar ili bolnički farmaceut na osnovu Vaše visine i telesne mase. Cisplatin se, takođe, daje infuzijom u venu, a infuziju ćete dobiti oko 30 minuta posle završetka infuzije leka Alimta. Infuzija cisplatina će trajati približno 2 sata.

    Trebalo bi, obično, da primite svoju infuziju jednom u tri nedelje. Dodatnilekovi:

    Kortikosteroidi: lekar će Vam propisati tablete kortikosteroida (ekvivalent dozi od 4 mg deksametazona

    dvaput dnevno), koje ćete morati da uzmete dan pre, na sam dan i dan posle primanja infuzije leka Alimta. Ovaj lek dobijate da bi se smanjila učestalost i težina kožnih reakcija, koje se mogu javiti u toku antikancerske terapije.


    Vitaminski dodaci ishrani: lekar će Vam propisati tablete folne kiseline (vitamina) ili multivitaminski preparat koji sadrži folnu kiselinu (350 do 1000 mikrograma), koje ćete, jednom dnevno, morati da uzimate dok primate lek Alimta. Morate da uzmete najmanje 5 doza u periodu od 7 dana pre prve doze infuzije leka Alimta. Nastavićete da uzimate folnu kiselinu 21 dan nakon što ste dobili poslednju dozu leka Alimta. Dobićete, takođe, i injekciju vitamina B12 (1000 mikrograma) u toku nedelje uoči primanja infuzije leka Alimta, a potom približno svake 9. nedelje (odnosno na svaka 3 ciklusa primene

    lekaAlimta). Vitamin B12 i folnu kiselinu dobijate da bi se ublažili mogući toksični efekti antikancerske terapije.


    Ukoliko imate dodatnih pitanja o upotrebi ovog proizvoda raspitajte se kod Vašeg lekara ili farmaceuta.


    Ako ste uzeli više leka Alimta nego što je trebalo


    Nije primenljivo.


    Ako ste zaboravili da uzmete lek Alimta


    Nije primenljivo.


    Ako naglo prestanete da uzimate lek Alimta


    Nije primenljivo.


  4. MOGUĆA NEŽELJENA DEJSTVA


    Lek Alimta, kao i drugi lekovi, može da ima neželjena dejstva, mada se ona ne moraju ispoljiti kod svih.


    Učestalost pojave neželjenih dejstava je definisana kao:

    -veoma česta (mogu se javiti kod više od 1 na 10 osoba);


    -česta (mogu se javiti kod 1 do 10 osoba na 100);

    -povremena (mogu se javiti kod 1 do 10 osoba na 1.000);

    -retka (mogu se javiti kod 1 do 10 osoba na 10.000).


    Bez odlaganja se obratite svom lekaru ukoliko primetite neku od sledećih pojava:

  5. KAKO ČUVATI LEK ALIMTA


    Čuvati van domašaja i vidokruga dece!


    Rok upotrebe


    Rok upotrebe neotvorene bočice je 3 godine.

    Alimta se ne sme koristiti posle isteka roka trajanja označenog na pakovanju.


    Čuvanje


    Neotvorenabočica: na temperaturi do 25°C.


    Rekonstituisaniiinfuzionirastvor: Pripremljen prema uputstvu, rekonstituisani rastvor i rastvor za infuziju leka Alimta ne sadrže antimikrobne konzervanse. Pripremljeni za upotrebu, rekonstituisani i infuzioni rastvori pemetrekseda su dokazano hemijski i fizički stabilni tokom 24 sata u frižideru ili na temperaturi do 25°C. Sa mikrobiološkog stanovišta, proizvod bi trebalo upotrebiti odmah po pripremi. Ukoliko se pripremljeni rastvori ne iskoriste odmah, odgovornost za vreme i uslove čuvanja do upotrebe snosi korisnik, a normalno ne bi trebalo da pređu 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C, osim ukoliko rekonstiruisanje / razblaživanje nije obavljeno pod kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.


  6. DODATNE INFORMACIJE


Lek je predviđen za jednokratnu primenu. Neiskorišćeni rastvor se mora odbaciti u skladu sa važećim propisima.


Šta sadrži lek Alimta


Aktivna supstanca je pemetreksed. Jedna bočica leka Alimta sadrži 500 mg pemetrekseda (u obliku pemetreksed-dinatrijuma).

Posle rekonstitucije sa 20 ml injekcionog rastvora 0,9% natrijum-hlorida bez konzervansa, rastvor

sadrži 25 mg pemetrekseda po 1 ml. Pre primene, zdravstveni radnik treba da izvrši dalje razblaživanje koncentrata za infuziju.

Ostali sastojci su manitol, hlorovodonična kiselina 10% i natrijum-hidroksid 10%. Natrijum-hidroksid i/ili hlorovodonična kiselina se dodaju u cilju podešavanja pH .


Kako izgleda lek Alimta i sadržaj pakovanja


Alimta je lioflizovani prašak bele do bledo žute ili zeleno-žute boje.

Unutrašnje pakovanje: staklena bočica hidrolitičke otpornosti I, gumeni čep i aluminijumski zatvarač.

Svako pakovanje leka Alimta sadrži jednu bočicu leka Alimta.


Nosilac dozvole i Proizvođač


Proizvođač:

Lilly France S.A.S., Rue du Colonel Lilly, 67640 Fegersheim, Francuska.


Nosilac dozvole za stavljanje u promet:

Eli Lilly (Suisse) S.A., predstavništvo Beograd, Vladimira Popovića 38-40, 11070 Beograd, Srbija.


Ovo uputstvo je poslednji put odobreno


April 2011.


Režim izdavanja leka:


Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.


Broj i datum dozvole:


515-01-4643-10-001, 11.05.2011.


------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------


Sledeće informacije namenjene su isključivo zdravstvenim stručnjacima:


  1. Terapijske indikacije


    Malignimezoteliompleure

    U kombinaciji sa cisplatinom preparat Alimta je indikovan za lečenje pacijenata sa inoperabilnim malignim mezoteliomom pleure, koji ranije nisu primali hemoterapiju.


    Nemikrocelularnikarcinompluća

    Alimta je u kombinaciji sa cisplatinom indikovana kao prva terapijska linija kod pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim nemikrocelularnim karcinomom pluća ukoliko nije predominantno prisutna skvamozna ćelijska histologija (videti odeljak 5.1 Sažetka karakteristika leka).


    Lek Alimta je indikovan kao monoterapija za terapiju održavanja kod lokalno uznapredovalog ili metastatskog nemikrocelularnog karcinoma pluća, koji nije predominantno skvamozne ćelijske histologije kod pacijenata kod kojih bolest nije nije napredovala odmah nakon završene hemioterapije na bazi preparata platine.

    Prva terapijska linija treba da bude preparat platine zajedno sa gemcitabinom, paklitakselom ili

    docetakselom (videti odeljak 5.1 Sažetka karakteristika leka).


    U obliku monoterapije, preparat Alimta je indikovan kao druga terapijska linija za lečenje pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim nemikrocelularnim karcinomom pluća ukoliko nije predominantno skvamozne ćelijske histologije (videti odeljak 5.1 Sažetka karakteristika leka).


  2. Doziranje i način primene


Način primene:


Primena leka Alimta mora da se odvija pod strogim nadzorom lekara kvalifikovanog za terapijsko sprovođenje antikancerske hemoterapije.

Alimta rastvor se mora pripremati u skladu navedenim uputstvom. Alimtaukombinacijisacisplatinom:

Preporučena doza leka Alimta je 500 mg/m2 površine tela, primenjena u obliku intravenske infuzije


u trajanju od najkraće 10 minuta prvog dana svakog ciklusa od po 21 dan. Preporučena doza cisplatina je 75 mg/m2 površine tela, primenjena infuzijom u trajanju od 2 sata, približno 30 minuta po završetku infuzije pemetrekseda, prvog dana svakog 21-dnevnog ciklusa. Pacijentu se mora dati odgovarajuća antiemetička terapija i obezbediti odgovarajuća hidratacija pre i/ili posle primene

cisplatina (specifične preporuke i uputstvo za doziranje cisplatina videti u Sažetku karakteristika leka za cisplatin).


Alimtakaopojedinačnaterapija:

Za lečenje pacijenata sa nemikrocelularnim karcinomom pluća nakon prethodno sprovedene hemoterapije, preporučena doza leka Alimta je 500 mg/m2 telesne površine, primenjena u obliku intravenske infuzije u trajanju od najkraće 10 minuta, prvog dana svakog 21-dnevnog terapijskog ciklusa.


Režimpremedikacije:

Da bi se smanjila učestalost i težina kožnih reakcija, dan pre primene leka, na sam dan primene infuzije i dan posle infuzije pacijentu treba dati kortikosteroid. Doza kortikosteroida treba da je ekvivalentna dozi od 4 mg deksametazona, primenjena oralno dva puta na dan (videti odeljak

„Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka“).


Pacijenti lečeni sa pemetreksedom moraju, u cilju smanjenja toksičnosti, da primaju dopunsku terapiju vitaminima (videti odeljak „Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka“). Pacijenti moraju svakodnevno da uzimaju folnu kiselinu ili multivitaminski preparat koji sadrži folnu kiselinu (350 do 1000 mikrograma). U periodu od sedam dana pre prve doze pemetrekseda, pacijent mora uzeti najmanje 5 doza folne kiseline, a uzimanje folne kiseline mora da se nastavi tokom celokupnog trajanja terapije, kao i 21 dan posle poslednje primljene doze pemetrekseda. U periodu od nedelju dana pre prve doze pemetrekseda, pacijenti moraju, takođe, da prime intramuskularnu injekciju vitamina B12 (1000 mikrograma), a potom po jednu i.m. injekciju na svaka tri terapijska ciklusa. Sve kasnije injekcije vitamina B12 mogu se davati istog dana kad i infuzija pemetrekseda.


Kontrola:

Pre svake doze pemetrekseda, kod pacijenata na terapiji treba proveriti kompletnu krvnu sliku, uključujući diferencijalnu leukocitarnu formulu i broj trombocita. Pre svake primene hemoterapije moraju se obavezno prikupiti rezultati analize krvi, radi procene funkcije bubrega i jetre. Osim toga, pre početka svakog hemoterapijskog ciklusa pacijenti moraju da imaju sledeće vrednosti: apsolutni

broj neutrofila (ANC) mora da bude ≥ 1.500 ćelija/mm3, dok broj trombocita treba da iznosi ≥

    1. ćelija/mm3. Klirens kreatinina mora da bude ≥ 45 ml/min.

      Ukupni bilirubin treba da je ≤ 1.5 puta gornja granica normalne vrednosti. Vrednosti za alkalnu

      fosfatazu (AP), aspartat transaminazu (AST ili SGOT) i alanin transaminazu (ALT ili SGPT) treba da su manje ili jednake od trostruke vrednosti gornje granice normale. Vrednosti za alkalnu fosfatazu, AST i ALT manje ili jednake od petostruke vrednosti gornje granice normale smatraju se prihvatljivim ako je tumorom zahvaćena i jetra.


      Podešavanje doze:

      Sva podešavanja doze na početku narednog ciklusa treba da se vrše na osnovu najnižih hematoloških vrednosti ili na osnovu maksimalne nehematološke toksičnosti iz prethodnog terapijskog ciklusa. Terapija se može odložiti da bi se ostavilo dovoljno vremena za oporavak. Po oporavku, pacijente


      treba ponovo uključiti na terapiju, prema smernicama iz tabela 1, 2 i 3, koje važe za primenu leka Alimta u monoterapiji ili u kombinaciji sa cisplatinom.


      Tabela1:

      Tabela modifikovanja doze leka Alimta (u monoterapiji ili u kombinaciji) i cisplatina - hematološka toksičnost

      Najmanji ANC < 500/mm3 i najmanji broj

      trombocita ≥ 50.000/mm3

      75% prethodne doze (i Alimta i cisplatin)

      Najmanji broj trombocita < 50.000/mm3, nezavisno od najmanjeg ANC

      75% prethodne doze (i Alimta i cisplatin)

      Najmanji broj trombocita < 50.000/mm3 sa

      krvarenjema), nezavisno od najmanjeg ANC

      50% prethodne doze (i Alimta i cisplatin)

      1. Ovi kriterijumi su u skladu sa opštim kriterijumima toksičnosti Nacionalnog instituta za rak

(CTC v2.0; NCI 1998) definicija ≥ CTC 2. stepena krvarenja


Ukoliko pacijenti ispolje znake nehematološke toksičnosti koja je ≥ 3. stepena (s izuzetkom neurotoksičnosti), primenu leka Alimta treba obustaviti dok se vrednosti ne vrate na nivo manji ili jednak pacijentovim vrednostima pre početka terapije. Nakon toga se terapija nastavlja prema smernicama iz tabele 2.


Tabeta2:

Tabela modifikovanja doze leka Alimta (u monoterapiji ili u kombinaciji) i cisplatina - nehematološka toksičnost a,b

Doza leka Alimta (mg/m2)

Doza cisplatina (mg/m2)

Sve toksičnosti 3. ili 4. stepena, izuzev

mukozitisa


75% prethodne doze


75% prethodne doze

Sve dijareje zbog kojih je neophodna

hospitalizacija (nezavisno od stepena) ili

dijareja 3. ili 4. stepena


75% prethodne doze


75% prethodne doze

Mukozitis 3. ili 4. stepena

50% prethodne doze

100% prethodne doze

  1. Opšti kriterijumi toksičnosti Nacionalnog instituta za rak (CTC v2.0; NCI 1998)

  2. Izuzev neurotoksičnosti


U tabeli 3. date su preporuke za podešavanje doze leka Alimta i cisplatina u slučaju neurotoksičnosti. Ukoliko se registruje neurotoksičnost 3. ili 4. stepena, terapija se mora prekinuti.


Tabela3:

Tabela modifikovanja doze leka Alimta (u monoterapiji ili u kombinaciji) i cisplatina – neurotoksičnost

Stepen po CTCa

Doza Alimta (mg/m2)

Doza cisplatina (mg/m2)

0-1

100% prethodne doze

100% prethodne doze

2

100% prethodne doze

50% prethodne doze

a. Opšti kriterijumi toksičnosti Nacionalnog instituta za rak (CTC v2.0; NCI 1998)


Terapiju preparatom Alimta treba prekinuti ukoliko se kod pacijenta ispolje znaci hematološke ili nehematološke toksičnosti 3. ili 4. stepena posle 2 smanjenja doze, ili odmah ako se uoči neurotoksičnost 3. ili 4. stepena.


Stariji: Klinička ispitivanja nisu ukazala na to da je kod pacijenata starijih od 65 godina rizik za pojavu neželjenih događaja povećan u odnosu na pacijente mlađe od 65 godina. Nisu potrebne redukcije doza osim onih koje se preporučuju za sve pacijente.


Pedijatrijska populacija

Nije relevantna primena leka Alimta kod pedijatrijske populacije sa malignim mezoteliomom pleure

i nemikrocelularnim karcinomom pluća.


Pacijenti sa insuficijencijom bubrega (Standardna CockCroftova i Gaultova formula ili Brzina glomerularne filtracije merena metodom serumskog klirensa Tc99m-DPTA): pemetreksed se prvenstveno eliminiše u nepromenjenom obliku putem bubrega. U kliničkim ispitivanjima, kod pacijenata sa klirensom kreatinina ≥ 45 ml/min nije bilo potrebno posebno podešavanje doze, osim navedenog u preporukama koje se odnose na sve pacijente. O primeni pemetrekseda kod pacijenata sa klirensom kreatinina manjim od 45 ml/min nema dovoljno podataka; stoga se primena pemetrekseda kod ovih pacijenata ne preporučuje (videeti odeljak „Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka“).


Pacijenti sa insuficijencijom jetre: Nije identifikovana veza između vrednosti AST (SGOT), ALT (SGPT) ili ukupnog bilirubina i farmakokinetike pemetrekseda. Treba, međutim, naglasiti da specifične studije primene leka nisu sprovedene kod pacijenata sa poremećajem funkcije jetre, npr. bilirubin 1,5 puta veći od gornje granice normalne vrednosti i/ili transaminaze više od trostruke vrednosti gornje granice normale (u odsustvu hepatičkih metastaza) ili više od petostruke gornje granice normale (prisutne hepatičke metastaze).


Načinprimene:


Za merepredostrožnostipripripremanjuiprimenileka Alimta, videti uputstvo u nastavku.


Lek Alimta treba primeniti putem intravenske infuzije tokom najkraće 10 minuta prvog dana svakog ciklusa od 21 dan. Za instrukcije o rekonstituciji i razblaživanju leka Alimta pre pimene, videti uputstvo u nastavku.


Uputstvozaupotrebu:

  1. Tokom rekonstituisanja i daljeg razblaživanja pemetrekseda za primenu intravenskom infuzijom koristite aseptični metod.


  2. Izračunajte dozu i broj potrebnih bočica. Svaka bočica sadrži malo više pemetrekseda da bi se lakše dobila deklarisana količina.


  3. Rekonstituišite bočice od 500 mg sa 20 ml rastvora natrijum-hlorida 9 mg/ml (0,9%) bez


    konzervansa, čime se dobija rastvor koji sadrži 25 mg/ml pemetrekseda. Kružnim pokretom blago promućkajte svaku bočicu dok se prašak ne rastvori potpuno. Dobijeni rastvor je bistar, a boja mu je od bezbojnog do žutog ili žutozelenog, s tim da obojenost ne narušava kvalitet proizvoda. Vrednost pH rekonstituisanog rastvora je 6,6 -7,8. Dalje razblaživanje je neophodno.


  4. Odgovarajuća količina rekonstituisanog rastvora pemetrekseda se mora dalje razblažiti do 100 ml, dodavanjem rastvora natrijum-hlorida 9 mg/ml (0,9%), bez konzervansa i primeniti u obliku intravenske infuzije u trajanju od najkraće 10 minuta.


  5. Infuzioni rastvori pemetrekseda, pripremljeni na opisani način, kompatibilni su sa polivinil hloridom i poliolefinom infuzionih setova i kesa za infuziju .


  6. Parenteralni lekovi se moraju vizuelno prekontrolisati pre primene na prisutvo čestica i promenu boje. Ukoliko se uoče čestice, rastvor se ne sme primeniti.


  7. Rastvori pemetrekseda su predvideni isključivo za jednokratnu primenu. Eventualno preostali, neiskorišćen proizvod ili otpadni materijal moraju se eliminisati saglasno lokalnim propisima.


Merepredostrožnostipripripremanjuiprimeni: Kao i prilikom rukovanja drugim, potencijalno toksičnim antikancerskim lekovima, pri pripremi i rukovanju infuzionim rastvorima pemetrekseda neophodna je posebna pažnja. Preporučuje se da se koriste rukavice. Ukoliko rastvor pemetrekseda dođe u kontakt sa kožom, kožu treba odmah i detaljno oprati sapunom i vodom. Ako rastvor pemetrekseda dođe u kontakt sa sluzokožom, sluzokožu pažljivo isprati vodom. Pemetreksed ne izaziva plikove. Za ekstravazaciju pemetrekseda ne postoji specifični antidot. Među podacima o primeni ima nekoliko slučajeva prijavljene ekstravazacije pemetrekseda, koje ispitivači nisu ocenili kao ozbiljne. U slučaju ekstravazacije primenjuje se lokalna standardna praksa koja se odnosi na ostale preparate koji ne izazivaju plikove.


  1. Kontraindikacije

  2. Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka


    Pemetreksed može da suprimiše funkciju koštane srži što se manifestuje neutopenijom, trom- bocitopenijom i anemijom (ili pancitopenijom)(videti odeljak „Neželjena dejstva“). Mijelosupresija je obično vid toksičnosti koji ograničava dozu. U toku terapije pemetreksedom, pacijente treba pažljivo pratiti na mijelosupresiju, a preparat se ne sme davati pacijentima dok se apsolutni broj

    neutrofila (ANC) ne vrati na nivo ≥1.500 ćelija/mm3, a broj trombocita na ≥100.000 ćelija/mm3.

    Redukcije doze za naredne cikluse zasnivaju se na najnižem ANC, broju trombocita i najvišoj nehematološkoj toksičnosti iz prethodnog ciklusa (videti odeljak „Doziranje i način primene“).


    Registrovana je manja toksičnost i manji broj hematoloških i nehematoloških toksičnih pojava 3. i 4. stepena, npr. neutropenije, febrilne neutropenije i infekcije sa neutropenijom 3. ili 4. stepena ako je sprovedena preterapijska primena folne kiseline i vitamina B12. Stoga svim pacijentima na terapiji pemetreksedom treba propisati folnu kiselinu i vitamin B12, kao profilaktičku meru u cilju redukovanja toksičnosti terapije (videti odeljak „Doziranje i način primene“).


    Kod pacijenata koji pre terapije nisu primili kortikosteroid javljale su se reakcije na koži. Prethodna terapija deksametazonom (ili njegovim ekvivalentom) može da doprinese smanjenju učestalosti i težine kožnih reakcija (videti odeljak „Doziranje i način primene“).


    S obzirom na to da je nedovoljan broj pacijenata sa klirensom kreatinina manjim od 45 ml/min obuhvaćen ispitivanjima, primena pemetrekseda kod pacijenata sa klirensom kreatinina < 45 ml/min se ne preporučuje (videti odeljak „Doziranje i način primene“).


    Pacijenti sa blagom do umerenom insuficijencijom bubrega (klirens kreatinina 45-79 ml/min) treba da izbegavaju uzimanje nesteroidnih antiinflamatornih lekova-NSAIL, npr. ibuprofena i aspirina (>1,3 g dnevno), 2 dana pre, na sam dan i tokom 2 dana nakon primene pemetrekseda (videti odeljak

    „Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija“).

    Kod svih pacijenata sa blagom do umerenom bubrežnom insuficijencijom kod kojih je potrebno sprovesti terapiju pemetreksedom treba prekinuti primenu NSAIL sa dugim poluvremenom eliminacije najmanje 5 dana uoči, na sam dan i bar 2 dana posle primene pemetrekseda (videti odeljak „Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija“).


    Ozbiljne bubrežne promene, uključujući akutnu bubrežnu insuficijenciju su prijavljivane kada je pemetreksed primenjivan sam ili u kombinaciji sa drugim hemoterapeutskim agensima. Mnogi pacijenti kod kojih se ovo javilo su imali postojeće faktore rizika za razvoj bubrežnih komplikacija uključujući dehidrataciju ili preegzistirajuću hipertenziju ili dijabetes.


    Efekat pojave tečnosti u trećem prostoru, npr. pleuralne efuzije ili ascita, na pemetreksed nije u potpunosti definisan. Studija faze 2 sa pemetreksedom kod 31 pacijanta sa solidnim tumorom i stabilnim volumenom tečnosti u trećem prostoru nije pokazala razliku ravnotežne plazma koncentracije ili klirensa pemetreksed doze u odnosu na pacijente kod kojih nije bilo nakupljanja tečnosti u trećem prostoru. Stoga, treba razmotriti drenažu nakupljene tečnosti iz trećeg prostora pre primene pemetrekseda, ali to ne mora biti neophodno.


    Težak oblik dehidratacije je registrovan kao posledica gastrointestinalne toksičnosti kombinacije pemetrekseda i cisplatina. Stoga pre i/ili posle primene terapije, pacijentima treba obezbediti odgovarajuću antiemetičku terapiju i pravilnu hidrataciju.


    U kliničkim ispitivanjima primene pemetrekseda, i to obično kada je primenjen u kombinaciji sa drugim citotoksičnim preparatom, povremeno su se javljali ozbiljni kardiovaskularni događaji, uključujući infarkt miokarda i cerebrovaskularni događaji. Većina pacijenata kod kojih su uočeni ovi događaji je već imala prisutne kardiovaskularne faktore rizika (videti odeljak „Neželjena dejstva“).


    S obzirom na to da je kod pacijenata sa karcinomom, imunosuprimiran status česta pojava, ne preporučuje se istovremena primena živih atenuisanih vakcina (videti odeljke „Kontraindikacije“ i


    „Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija“).


    Pemetreksed može da ima efekte oštećenja genskog materijala. Seksualno zrelim muškarcima se savetuje da ne začinju potomstvo tokom terapije, kao ni u periodu od bar 6 meseci posle terapije. Preporučuje se korišćenje kontraceptivnih mera ili apstinencija. Imajući u vidu mogućnost da terapija pemetreksedom može da dovede do ireverzibilne neplodnosti, muškarcima se preporučuje da, pre početka terapije, potraže stručni savet u pogledu deponovanja sperme.


    Žene u generativnom dobu moraju, u toku terapije pemetreksedom, da koriste efikasne mere kontracepcije (videti odeljak „Primena u periodu trudnoće i dojenja“).


    Slučajevi radijacionog pneumonitisa su prijavljivani kod pacijenata na terapiji zračenjem bilo pre, tokom ili nakon terapije pemetreksedom. Posebnu pažnju treba primeniti i biti oprezan prilikom upotrebe drugih radiosenzitivišućih agenasa.


    Prijavljeni su slučajevi “radiation recall” fenomena (inflamatorna reakcija na koži – radiacioni dermatitis) kod pacijenata koji su primali radioterapiju nedeljama ili godinama pre toga.


    Ovaj preparat sadrži priblžno 54 mg natrijuma po bočici. To treba uzeti u obzir kod pacijenata čiji način ishrane zahteva kontolisan unos soli.


  3. Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija


    Pemetreksed se uglavnom eliminiše putem bubrega u nepromenjenom obliku i to tubularnom sekrecijom, a u manjoj meri glomerularnom filtracijom. Istovremena primena nefrotoksičnih lekova (npr. aminoglikozida, diuretika Henleove petlje, jedinjenja platine, ciklosporina) može da dovede do usporavanja klirensa pemetrekseda. Ovakve kombinacije se moraju koristiti uz veliki oprez. Ukoliko je neophodno, treba pažljivo pratiti klirens kreatinina.


    Istovremena primena supstanci koje se, takođe, eliminišu tubularnom sekrecijom (npr. probenecida, penicilina) može da uspori klirens pemetrekseda, te je neophodan oprez kada se ovi lekovi kombinuju sa pemetreksedom. Ako je potrebno, klirens kreatinina treba pažljivo pratiti.


    Kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega (klirens kreatinina ≥80 ml/min), visoke doze NSAIL (npr. ibuprofena u dozi > 1.600 mg/dnevno) i veće doze aspirina (≥ 1,3 g dnevno) mogu da smanje eliminaciju pemetrekseda, povećavajući, na taj način, učestalost pojave neželjenih događaja vezanih za primenu pemetrekseda. Oprez je, stoga, neophodan kad se visoke doze NSAIL ili aspirina primenjuju istovremeno sa pemetreksedom kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega (klirens kreatinina ≥80 ml/min).

    Kod pacijenata sa blagom do umerenom renalnom insuficijencijom (klirens kreatinina 45-79

    ml/min), istovremenu primenu pemetrekseda sa NSAIL (npr. ibuprofenom) ili višim dozama aspirina treba izbegavati bar 2 dana pre, na sam dan i najmanje 2 dana posle primene pemetrekseda (videti odeljak „Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka“).

    U odsustvu podataka koji se odnose na potencijalne interakcije sa NSAIL sa dužim poluvremenom

    eliminacije, npr. piroksikamom ili rofekoksibom, njihovu istovremenu primenu sa pemetreksedom kod pacijenata sa blagom do umerenom bubrežnom insuficijencijom treba prekinuti bar 5 dana pre,


    na sam dan i najmanje 2 dana posle primene pemetrekseda (videti odeljak „Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka“).


    Pemetreksed se u ograničenoj meri metaboliše u jetri. Rezultati in vitro studija sa mikrozomima humane jetre ukazuju na to da pemetreksed ne bi trebalo da izaziva klinički značajnu inhibiciju klirensa lekova koje metabolišu CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 i CYP1A2.


    Interakcije zajedničke za sve citotoksične lekove:

    Zbog povećanog rizika za trombozu kod pacijenata sa karcinomom, često se primenjuje anti- koagulantna terapija. Visok stepen intraindividualne varijabilnosti koagulacionog statusa u toku bolesti i mogućnost interakcije između oralnih antikoagulansa i antikancerske hemoterapije insistiraju na povećanju frekvencije INR* praćenja ukoliko se donese odluka da se pacijentu ordiniraju oralni koagulansi.

    Kontraindikovana istovremena primena: Vakcina protiv žute groznice: rizik za razvoj fatalne

    vakcinske bolesti (videti odeljak „Kontraindikacije“).

    Istovremena primena nije preporučljiva: Žive atenuisane vakcine (izuzev vakcine protiv žute

    groznice kod koje je istovremena primena kontraindikovana): rizik za razvoj sistemske, potencijalno fatalne bolesti. Rizik je povećan kod osoba sa imunosupresijom kao posledicom postojeće bolesti. Kad god je moguće, preporučuje se korišćenje inaktivisane vakcine (poliomijelitis) (videti odeljak

    „Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka“).

    * International Normalised Ratio (INR): odnos pacijentovog protrombinskog vremena (PT) u poređenju sa srednjom vrednošću PT zdravih davalaca.


  4. Primena u periodu trudnoće i dojenja


    Kontracepcija kod muškaraca i žena

    Žene u generativnom dobu moraju da koriste efikasnu kontracepciju tokom terapije pemetreksedom. Pemetreksed može da ima efekat na oštećenje genetskog materijala. Seksualno zrelim muškarcima se savetuje da ne začinju potomstvo tokom terapije i 6 meseci nakon terapije. Preporučuje se primena kontraceptivnih mera ili apstinencija.


    Trudnoća

    Iako podataka o primeni pemetrekseda kod trudnica nema, postoji sumnja da pemetreksed, kao i ostali antimetaboliti, ako se koristi u trudnoći izaziva ozbiljne urođene defekte. Istraživanja na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost leka (videti odeljak 5.3 Sažetka karakteristika leka). Pemetreksed se ne sme koristiti u trudnoći, osim ukoliko je potpuno jasno da je to neophodno, a i tada tek pošto se pažljivo razmotre i odmere potrebe majke i rizik po fetus (videti odeljak

    „Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka“).


    Dojenje

    Pošto nije poznato da li pemetreksed prelazi i majčino mleko, ne mogu se isključiti neželjeni efekti na odojče. U toku terapije pemetreksedom dojenje se mora obavezno prekinuti (videti odeljak

    „Kontraindikacije“).


    Fertilitet

    Zbog mogućnosti da primena pemetrekseda izazove ireverzibilnu neplodnost, muškarcima se


    sugeriše da, pre početka terapije, potraže savet o načinu deponovanja sperme.


  5. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama


    Ispitivanja efekata pemetrekseda na sposobnost upravljanja motornim vozilom ili rukovanja mašinama nisu sprovedena. Prema raspoloživim podacima, međutim, pemetreksed može da izazove malaksalost. Pacijente, stoga, treba upozoriti da se, u slučaju pojave malaksalosti, uzdrže od upravljanja vozilom ili korišćenja mašina.


  6. Neželjena dejstva


    Sažetak bezbednosnog profila


    Najčešće prijavljena neželjena dejstva pemetrekseda, bilo da se on primenjivao kao monoterapija ili u kombinaciji, su supresija koštane srži koja se manifestuje kao anemija, neutropenija, leukopenija, trombocitopenija; zatim gastrointestinalna toksičnost koja se ispoljava kao anoreksija, mučnina, povraćanje, proliv, opstipacija, faringitis, mukozitis i stomatitis. Ostala neželjena dejstva uključuju renalnu toksičnost, povećanje nivoa transaminaza, alopeciju, umor, dehidraciju, osip, infekciju/sepsu i neuropatiju. Retki slučajevi uključuju Stevens-Johnson-ov sindrom i toksičnu epidermalnu

    nekrozu.


    Tabelarni prikaz neželjenih dejstava


    Donja tabela pruža podatke o učestalosti i težini neželjenih efekata registrovanih kod >5% od 168 pacijenata sa mezoteliomom, randomizovanih na terapiju cisplatinom i pemetreksedom i 163 pacijenta sa mezoteliomom, randomizovanih na monoterapiju cisplatinom. U obe terapijske grupe su pacijenti, koji prethodno nisu nikad primali hemoterapiju, dobijali adekvatnu dopunsku terapiju folnom kiselinom i vitaminom B12.


    Neželjena dejstva

    Procena učestalosti: Veoma česta (≥1/10), Česta (≥1/100 i < 1/10), Povremena (≥1/1000 i < 1/100), Retka (≥1/10.000 i < 1/1000), Veoma retka (< 1/10.000), i Nepoznata (ne može se napraviti procena na osnovu raspoloživih podataka-spontanih prijava).


    Unutar svake grupe, neželjena dejstva su predstavljena po opadajućoj ozbiljnosti.


    Klasifikacija prema

    organskom slstemu

    Učestalost

    Događaj*

    Pemetreksed /cisplatin (N=168)

    Cisplatin (N=163)

    Svi stepeni

    Toksičnost

    Svi stepeni

    Toksičnost

    toksičnosti

    3-4.

    toksičnosti

    3-4.

    (%)

    stepena

    (%)

    stepena

    (%)

    (%)


    Poremećaji krvi i

    limfnog sistema

    Veoma

    često

    Smanjenje

    neutrofila

    /granulocita

    56,0

    23,2

    13,5

    3,1

    Smanjenje

    leukocita

    53,0

    14,9

    16,6

    0,6

    Smanjen

    hemoglobin

    26,2

    4,2

    10,4

    0,0

    Smanjenje

    trombocita

    23,2

    5,4

    8,6

    0,0

    Poremećaji

    metabolizma i ishrane

    Često

    Dehidratacija

    6,5

    4,2

    0,6

    0,6

    Poremećaji

    nervnog sistema

    Veoma

    često

    Senzorna

    neuropatija

    10,1

    0,0

    9,8

    0,6

    Često

    Poremećaj

    ukusa

    7,7

    0,0***

    6,1

    0,0***

    Poremećaji na

    nivou oka

    Često

    Konjunktivitis

    5,4

    0,0

    0,6

    0,0

    Gastrointestinalni

    poremećaji

    Veoma

    često

    Dijareja

    16,7

    3,6

    8,0

    0,0

    Povraćanje

    56,5

    10,7

    49,7

    4,3

    Stomatitis/

    faringitis

    23,2

    3,0

    6.1

    0,0

    Mučnina

    82,1

    11,9

    76,7

    5,5

    Anoreksija

    20,2

    1,2

    14,1

    0,6

    Opstipacija

    11,9

    0,6

    7,4

    0,6

    Često

    Dispepsija

    5,4

    0,6

    0,6

    0,0

    Poremećaji kože i potkožnih tkiva

    Veoma često

    Osip

    16,1

    0,6

    4,9

    0,0

    Alopecija

    11,3

    0,0***

    5,5

    0,0***

    Poremećaji na nivou bubrega i urinarnog sistema

    Veoma često

    Povećan kreatinin

    10,7

    0,6

    9,8

    1,2

    Smanjen

    klirens kreatinina**

    16,1

    0,6

    17,8

    1,8

    Opšti poremećaji

    Vrlo često

    Malaksalost

    47,6

    10,1

    42,3

    9,2

    * Videti CTC, verziju 2 Nacionalnog instituta za rak za svaki stepen toksičnosti, osim za

    termin "smanjenje klirensa kreatinina"

    ** koji je izveden iz termina "renalni/urogenitalni, ostalo".

    *** u skladu sa opštim kriterijumima toksičnosti Nacionalnog instituta za rak CTC (v2.0; NCI

    1998), poremećaj ukusa i alopeciju treba prijavljivati samo kao Stepen 1 ili 2.



    Porast

    vrednosti

    SGOT(AST)

    6,8

    1,1

    0,7

    0,0

    Poremećaji kože i potkožnog tkiva

    Veoma

    često


    Osip kože/

    deskvamacija

    14,0

    0,0

    6,2

    0,0

    Često

    Pruritus

    6,8

    0,4

    1,8

    0,0

    Alopecija

    6,4

    0,4**

    37,7

    2,2**

    Opšti

    poremećaji

    Vrlo često

    Malaksalost

    34,0

    5,3

    35,9

    5,4

    Često

    Groznica

    8,3

    0,0

    7,6

    0,0


    * Videti CTC, verziju 2 Nacionalnog instituta za rak za svaki stepen toksičnosti

    ** u skladu sa opštim kriterijumima toksičnosti Nacionalnog instituta za rak (CTC) (v2.0; NCI

    1998), alopeciju treba prijavljivati samo kao Stepen 1 ili 2.


    Za potrebe ove tabele korišćen je presek na 5% da bi se uključili svi događaji za koje je izveštač smatrao da postoji mogućnost povezanosti sa pemetreksedom.


    Klinički značajni toksični efekti prema CTC, registrovani kod ≥ l% i ≤ 5% (često) pacijenata randomizovanih na terapiju pemetreksedom, obuhvataju: senzornu neuropatiju, motornu neuropatiju, bol u abdomenu, povećan kreatinin, febrilnu neutropeniju, infekcije bez neutropenije, alergijske reakcije/preosetljivost i multiformni eritem.

    Klinički značajni toksični efekti prema CTC, registrovani kod < 1% (povremeno) pacijenata

    randomizovanih na terapiju pemetreksedom, obuhvataju supraventrikularne aritmije.


    Klinički značajnih razlika laboratorijskih toksičnih efekata 3. i 4. stepena, između integrisanih rezultata tri ispitivanja monoterapije pemetreksedom Faze 2 (n=164) i prethodno navedenog ispitivanja monoterapije pemetreksedom Faze 3, nije bilo osim u pogledu neutropenije (12,8% prema 5,3%) i povećanih vrednosti alanin transaminaze (15,2% prema 1,9%). Ove razlike su, najverovatnije, posledica razlika u strukturi populacije pacijenata, pošto su u ispitivanja Faze 2 bile uključene pacijentkinje sa karcinomom dojke, sa već prisutnim metastazama na jetri i/ili abnormalnim polaznim vrednostima testova funkcije jetre, kako one koje nikada do tada nisu primale hemioterapiju, tako i pacijentkinje koje su prethodno lečene intenzivnom hemoterapijom.


    Sledeća tabela prikazuje učestalost i težinu neželjenih dejstava za koje se smatra da su verovatno povezani sa ispitivanim lekom i koja su prijavljena kod > 5% od ukupno 839 pacijenata sa nemikrocelularnim karcinomom pluća (NSCLC) koji su bili randomizovani da primaju cisplatin i pemetreksed i 830 pacijenata sa NSCLC koji su bili randomizovani da primaju cisplatin i gemcitabin. Svi pacijenti su primali ispitivanu terapiju kao inicijalnu terapiju za lokalno uznapredovali ili metastatski NSCLC i svi pacijenti u obe ispitivane grupe su bili u potpunosti suplementirani folnom kiselinom i vitaminom B12.




    Hepatobilijarni

    poremećaji

    Često

    Porast

    vrednosti

    ALT (SGPT)

    9.5

    0.2

    3.6

    0.0

    Porast vrednosti AST (SGOT)

    8.2

    0.0

    3.6

    0.0

    Poremećaji kože

    i potkožnih tkiva


    Veoma često

    Osip /

    deskvamacija


    10.0


    0.0


    3.2


    0.0

    Opšti poremećaji

    Veoma često

    Malaksalost

    24.5

    5.0

    10.4

    0.5


    Skraćenice: ALT = alanine-transaminaza; AST = aspartat- transaminaza; CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Event; NCI = National Cancer Institute; SGOT = serumska glutamin-oxaloacectil-transaminaza; SGPT = serumska glutamine-piruvat-transaminaza.

    a Definicija učestalosti: veoma često ≥ 10%; često > 5% i < 10%. Za potrebe ove tabele korišćen je presek na 5% da

    bi se uključili svi događaji za koje je izveštač smatrao da postoji mogućnost povezanosti sa pemetreksedom b Videti NCI CTCAE kriterijum (verzija 3.0; NCI 2003) za svaki stepen toksičnosti


    Klinički značajni toksični efekti bilo kog stepena prema CTC, registrovani kod ≥ l% i ≤ 5% pacijenata (često), randomizovanih na terapiju pemetreksedom, obuhvataju: smanjenje broja trombocita, smanjen klirens kreatinina, opstipaciju, edem, alpeciju, povišen kreatin, pruritus/svrab, groznica (u odsustvu neutropenije), oboljenja okularne površine (uključujući konjuktivitis), pojačano suzenje oka, i smanjenje stepena glomerularne filtracije.


    Klinički značajni toksični efekti prema CTC, registrovani kod <1% pacijenata (povremeno), randomizovanih na terapiju pemetreksedom, obuhvataju: febrilnu neutropeniju, alergijsku reakciju/hiperosetljivost, motornu neuropatiju, multiformni eritem, renalnu insuficijenciju i supraventrikularne aritmije.


    Incidenca neželjenih reakcija je procenjivana kod pacijenata koji su primili ≤ 6 terapijskih ciklusa pemetrekseda, i upoređivana sa sa pacijentima koji su primili > 6 terapijskih ciklusa pemetrekseda. Praćeno je povećanje incidence neželjenih reakcija (svih stepena) pri dugoročnoj izloženosti pemetreksedu; ipak, nisu uočene statistički značajne razlike kod neželjenih reakcija stepena 3/4.


    Ozbiljni kardiovaskularni i cerebrovaskularni poremećaji, tj. infarkt miokarda, angina pektoris, cerebrovaskularni događaj i tranzitorni ishemijski napad, registrovani su povremeno u toku kliničkih ispitivanja primene pemetrekseda, a obično su se javljali pri primeni pemetrekseda u kombinaciji sa drugim citotoksičnim lekom. Većina pacijenata kod kojih su registrovani ovi događaji već je imala prisutne kardiovaskularne faktore rizika.


    U toku kliničkih ispitivanja pemetrekseda registrovani su i retki slučajevi potencijalno ozbiljnog hepatitisa.


    Pancitopenija je povremeno primećena tokom kliničkih studija sa pemetreksedom.


    Tokom kliničkih studija, slučajevi kolitisa (uključujući intestinalno i rektalno krvarenje, ponekad fatalno, intestinalnu perforaciju, intestinalnu nekrozu i tiflitis) su povremeno prijavljeni kod


    pacijenata lečenih pemetreksedom.


    Tokom kliničkih studija, slučajevi intersticijalnog pneumonitisa sa respiratornom insuficijencijom, ponekad fatalni, su povremeno prijavljivani kod pacijenata lečenih pemetreksedom.

    Povremeno su se javljali slučajevi pojave edema kod pacijenata lečenih pemetreksedom. Ezofagitis/radijacioni ezofagitis se povremeno javljao tokom kliničkih ispitivanja sa pemetreksedom. Tokom kliničkih ispitivanja sa pemetreksedom često su prijavljivani slučajevi sepse, ponekad sa

    fatalnim ishodom.


    Tokom postmarketinškog praćenja prijavljena su sledeća neželjena dejstva kod pacijenata na terapiji pemetreksedom:

    Povremeno su se javljali slučajevi akutne renalne insuficijencije kada je pemetreksed primenjivan sam ili u kombinaciji sa drugim hemoterapeutskim agensima (videti odeljak „Posebna upozorenja i

    mere opreza pri upotrebi leka“).

    Povremeno su se javljali slučajevi radijacionog pneumonitisa kod pacijenata na terapiji zračenjem

    bilo pre, tokom ili nakon terapije pemetreksedom (videti odeljak „Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka“).

    Retko su prijavljeni slučajevi “radiation recall” fenomena (inflamatorna reakcija na koži – radiacioni dermatitis) kod pacijenata koji su prethodno primali radijacionu terapiju (videti odeljak „Posebna

    upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka“).

    Povremeno su se javljali slučajevi periferne ishemije koja je ponekad dovodila do nekroze

    ekstremiteta.


    Bulozne kožne promene su se retko javljale uključujući Stivens-Džonsonov sindrom i toksičnu epidermalnu nekrolizu koja je u nekim slučajevima bila fatalna.


    Retko je prijavljivana hemolitička anamija kod pacijenata lečenih pemetreksedom.


  7. Predoziranje


Prijavljeni simptomi predoziranja obuhvataju neutropeniju, anemiju, trombocitopeniju, mukozitis, senzornu polineuropatiju i raš kože.

Predvidive komplikacije predoziranja su supresija koštane srži iskazana neutropenijom,

trombocitopenijom i anemijom. Mogu se javiti i infekcije sa ili bez temperature, dijareja i/ili mukozitis. U slučaju da se sumnja na predoziranost, pacijenta treba držati pod strogim nadzorom uz obavezno praćenje broja krvnih ćelija, a treba primeniti adekvatnu suportivnu terapiju. Takođe, prilikom predoziranja pemetreksedom treba uzeti u obzir i mogućnost primene kalcijum folinata/folinske kiseline.

Početna stranica


A   B   C   D   E   F   G   H   I   J   K   L   M   N   O   P   Q   R   S   T   U   V   W   X   Y   Z