Adcetris


UPUTSTVO ZA LEK


Adcetris®, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju, 50 mg Pakovanje: ukupno 1 kom; bočica staklena, 1 x 50 mg


Proizvođač: TAKEDA ITALIA S.P.A.


Adresa: Via Crosa 86, 28065 Cerano, Italija


Podnosilac zahteva: TAKEDA GMBH - PREDSTAVNIŠTVO


Adresa: Bulevar Zorana Đinđića 64 a, 11070 Beograd, Republika Srbija


Zaštićeno ime, jačina, farmaceutski oblik


Adcetris®, 50 mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju


INN brentuksimab vedotin


Ovaj lek podleže dodatnom praćenju. Time se omogućava brza identifikacija novih bezbednosnih informacija. Vi u tome možete pomoći prijavljivanjem bilo kog neželjenog dejstva koje se kod Vas javi. Za način prijavljivanja neželjenih dejstava, pogledajte kraj odeljka 4.


Pažljivo pročitajte ovo uputstvo, pre nego što počnete da koristite ovaj lek.


U ovom uputstvu pročitaćete:


  1. Šta je lek Adcetris i čemu je namenjen

  2. Šta treba da znate pre nego što uzmete lek Adcetris

  3. Kako se upotrebljava lek Adcetris

  4. Moguća neželjena dejstva

  5. Kako čuvati lek Adcetris

  6. Dodatne informacije


  1. ŠTA JE LEK ADCETRIS I ČEMU JE NAMENjEN


    Adcetris sadrži aktivnu supstancu brentuksimab vedotin, antitumorski lek, koji je napravljen od monoklonskog antitela vezanog sa supstancom koja uništava ćelije raka. Ta supstanca se transportuje u ćelije raka pomoću monoklonskog antitela. Monoklonsko antitelo je belančevina koja prepoznaje određene ćelije raka.


    Adcetris se upotrebljava za lečenje klasičnog Hodgkin-ovog limfoma koji se:

  2. ŠTA TREBA DA ZNATE PRE NEGO ŠTO UZMETE LEK ADCETRIS

    Lek Adcetris ne smete koristiti:


  3. KAKO SE UPOTREBLJAVA LEK ADCETRIS


    U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi sa upotrebom ovog leka, pitajte lekara ili medicinsku sestru koji Vam daju infuziju.


    Doza i učestalost

    Doza ovog leka zavisi od Vaše telesne mase. Preporučena doza leka Adcetris je 1,8 mg/kg, koja se daje jedanput svake 3 nedelje tokom najviše godinu dana.


    Adcetris je namenjen za lečenje odraslih. Nije namenjen za upotrebu kod dece.


    Kako se Adcetris daje


    Adcetris se daje u venu (intravenski) kao infuzija tokom 30 minuta. Lek će Vam dati lekar ili medicinska sestra koji će Vas i nadgledati tokom i nakon infuzije.


    U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi sa upotrebom ovog leka, obratite se svom lekaru


  4. MOGUĆA NEŽELjENA DEJSTVA


    Kao i svi lekovi, ovaj lek može izazvati neželjena dejstva koja se ne moraju javiti kod svakog pacijenta.


    Reakcije na infuziju


    Lekovi ove vrste (monoklonska antitela) mogu izazvati reakcije na infuziju kao što su:

  5. KAKO ČUVATI LEK ADCETRIS


    Lek čuvati van domašaja i vidokruga dece.


    Rok upotrebe

    3 godine.

    Ovaj lek ne sme da se upotrebljava nakon isteka roka upotrebe navedenog na nalepnici bočice i kutiji. Rok upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.


    Čuvanje

    Neotvorena bočica: Čuvati u frižideru (2°C-8°C). Ne zamrzavati. Bočicu čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti.


    Pripremljen/razblažen rastvor: Upotrebiti odmah ili čuvati u frižideru (2°C-8°C) i upotrebiti u roku od 24 sata.

    Ovaj lek se ne sme upotrebiti ako primetite bilo kakve čestice ili promenu boje pre upotrebe. Nikada nemojte nikakve lekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog farmaceuta kako

    da odložite lekove koje više ne koristite. Ove mere pomažu u zaštiti okoline.


  6. DODATNE INFORMACIJE

    Šta sadrži lek Adcetris


    Šta Adcetris sadrži:


Videti odeljak 2 za dodatne informacije o natrijumu.


Kako izgleda lek Adcetris i sadržaj pakovanja


Adcetris je beli do skoro beli liofilizat ili prašak.

Rekonstituisan rastvor je bistar do blago opalescentan bezbojan rastvor Pakovanje: 1 bočica staklena.

Nosilac dozvole i Proizvođač Nosilac dozvole:

TAKEDA GMBH - PREDSTAVNIŠTVO

Bulevar Zorana Đinđića 64a 11070 Beograd, Srbija


Proizvođač

TAKEDA ITALIA S.P.A.

Via Crosa, 86

28065 Cerano (NO)


Italija

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno


April, 2014.


Režim izdavanja leka:


Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.


Broj i datum dozvole:


515-01-07405-13-001 od 11.08.2014.


Dozvola za lek Adcetris® je uslovna dozvola i izdaje se na period od 12 meseci.


-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Sledeće informacije su namenjene samo zdravstvenim radnicima:


Uputstvo za rekonstituciju


Jedna bočica za jednokratnu upotrebu se mora rekonstituirati sa 10,5 mL vode za injekcije do konačne koncentracije od 5 mg/mL.

  1. Usmerite mlaz prema zidu bočice, a ne direktno u kolačić ili prašak.

  2. Nežno vrtite bočicu kružnim pokretima da se sadržaj lakše rastvori. NEMOJTE TRESTI.

  3. Rekonstitusan rastvor u bočici je bistra do blago opalescentan, bezbojan rastvor sa konačnim pH od 6,6.

  4. Rekonstituisan rastvor treba vizualno pregledati zbog prisustva stranih čestica i/ili promene boje. U slučaju da opazite bilo šta od navedenog, bacite lek.


    Priprema rastvora za infuziju


    Iz bočice(a) se mora izvući odgovarajuća količina rekonstituisanog leka Adcetris i dodati u kesu za infuziju koja sadrži rastvor natrijum-hlorida od 9 mg/mL (0,9%) za injekcije da bi se dobila konačna koncentracija od 0,4-1,2 mg/mL leka Adcetris. Zapremina preporučenog rastvora za razblaženje je 150 mL. Već rekonstituisani Adcetris se takođe može razblažiti 5% rastvorom glukoze za injekcije ili Ringerovim rastvorom sa laktatom za injekcije.


    Nežno okrećite kesu kako bi promešali rastvor koji sadrži Adcetris. NEMOJTE TRESTI.


    Deo koji preostane u bočici, nakon što se izvuče zapremina koja će se razblažiti, mora se zbrinuti u skladu sa lokalnim propisima.


    Nemojte dodavati druge lekove u pripremljeni rastvor za infuziju leka Adcetris ili u komplet za intravensku infuziju. Liniju za infuziju nakon primene treba isprati rastvorom natrijum-hlorida od 9 mg/mL (0,9%) za injekcije, 5% rastvorom glukoze za injekcije ili Ringerovim rastvorom sa laktatom za injekcije.

    Nakon razblaženja, infuziju rastvora leka Adcetris upotrebite odmah uz preporučenu brzinu infuzije. Ukupno vreme čuvanja rastvora od rekonstitucije do infuzije ne sme biti duže od 24 sata.


    Odlaganje neupotrebljenog leka

    Adcetris je namenjen samo za jednokratnu upotrebu.

    Neiskorišćeni lek ili otpadni materijal je potrebno odložiti u skladu sa lokalnim propisima.

    Terapijske indikacije

    Adcetris je indikovan za lečenje odraslih pacijenata sa relapsom ili refraktornim oblikom CD30+ Hodgkin-ovog limfoma (HL):

    1. nakon transplantacije autolognih matičnih ćelija (ASCT) ili

    2. nakon najmanje dva prethodna ciklusa lečenja kad ASCT ili kada kombinovana hemoterapija nije terapijska opcija.


Adcetris je indikovan za lečenje odraslih pacijenata sa relapsom ili refraktornim oblikom sistemskog anaplastičnog limfoma velikih ćelija (sALCL).


Doziranje i način primene

Brentuksimab vedotin treba primenjivati pod nadzorom lekara sa iskustvom u upotrebi antitumorskih lekova. Doziranje

Preporučena doza je 1,8 mg/kg primenjena kao intravenska infuzija u trajanju od 30 minuta svake 3 nedelje.


Ako pacijent ima telesnu masu veću od 100 kg, za izračunavanje doze koristi se težina od 100 kg (videti odeljak Uputstvo za rekonstituciju).


Potrebno je kontrolisati kompletnu krvnu sliku pre upotrebe svake doze ovog leka (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).


Pacijente treba nadgledati tokom i nakon infuzije (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).


Lečenje treba nastaviti do progresije bolesti ili do pojave neprihvatljive toksičnosti (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).


Pacijenti kod kojih se postigne stabilizacija bolesti ili poboljšanje trebalo bi da prime najmanje 8 ciklusa do najviše 16 ciklusa (približno 1 godinu) (videti odeljak 5.1 Sažetka karakteristika leka).


Prilagođavanje doze


Neutropenija


Ako se neutropenija razvije tokom lečenja, trebalo bi odložiti primenu sledeće doze. U tabeli 1 ispod, navedene su preporuke za adekvatno doziranje (videti odeljak

Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka). Tabela 1: Preporuke za doziranje kod neutropenije


Stepen neutropenije

(znakovi i simptomi [skraćeni opis CTCAEa])

Prilagođavanje rasporeda doziranja

Stepen 1 (<DGN - 1500/mm3

< DGN – 1,5 x 109/L) ili

Stepen 2 (<1500 - 1000/mm3

<1,5 – 1,0 x 109/L)

Nastaviti sa istom dozom prema istom rasporedu

Stepen 3 (<1000 - 500/mm3

<1,0 – 0,5 x 109/L) ili

Stepen 4 (<500/mm3

<0,5 x 109/L)

Nemojte primeniti dozu sve dok se vrednosti neutrofila ne vrate na stepen toksičnosti ≤ 2 ili na početnu vrednost, a potom nastavite lečenje istom dozom prema istom rasporedu.

Kod pacijenata koji razviju neutropeniju 3. ili 4. stepena razmotriti suportivno lečenje lekovima

za podsticanje hematopoeze (G-CSF ili GMCSF) u sledećim ciklusima.

  1. Stepenovanje na osnovu verzije 3.0 Zajedničkih terminoloških kriterijuma za neželjena dejstva (CTCAE)

    Nacionalnog instituta za rak (NCI); videti neutrofili/granulociti; DGN= donja granica normale

  2. Pacijenti kod kojih se razvije stepen 3 ili stepen 4 limfopenije mogu nastaviti lečenje bez prekida.


Periferna neuropatija


Ako tokom lečenja dođe do pogoršanja postojeće ili pojave novonastale periferne senzorne ili motoričke neuropatije, u tabeli 2 su navedene preporuke za doziranje (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).


Tabela 2: Preporuke za doziranje kod pogoršanja postojeće ili novonastale periferne senzorne ili motoričke neuropatije


Težina periferne senzorne ili motoričke neuropatije

(znakovi i simptomi [skraćeni opis CTCAEa])

Prilagođavanje doze i rasporeda

Stepen 1 (parestezija i/ili gubitak refleksa, bez gubitka funkcije)

Nastaviti sa istom dozom i rasporedom

Stepen 2 (smanjenje funkcionalnih sposobnosti, ali ne i

aktivnosti u svakodnevnom životu) ili

Stepen 3 (smanjenje aktivnosti u svakodnevnom životu)

Odložite primenu doze sve dok se toksičnost ne

vrati na stepen ≤ 1 ili početnu vrednost, a onda ponovo započnite lečenje smanjenom

dozom od 1,2 mg/kg svake 3 nedelje

Stepen 4 (onesposobljavajuća senzorna neuropatija ili

motorička neuropatija koja je opasna po život ili uzrokuje paralizu)

Prekinite lečenje

a Stepenovanje na osnovu verzije 3.0 Zajedničkih terminoloških kriterijuma za neželjena dejstva (CTCAE) Nacionalnog instituta za rak (NCI); videti neuropatija: motorička; neuropatija: senzorna i neuropatski bol.


Oštećenje funkcije bubrega


Nisu sprovedena ispitivanja kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega. Još nema dostupnih podataka iz ispitivanja kod pacijenata sa oštećenom bubrežnom funkcijom. Pacijente sa oštećenjem funkcije bubrega treba pažljivo nadgledati (videti odeljak 5.2 Sažetka karakteristika leka).


Oštećenje funkcije jetre


Nisu sprovedena ispitivanja kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre. Još nema dostupnih podataka iz ispitivanja kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre. Pacijente sa oštećenjem funkcije jetre treba pažljivo nadgledati (videti odeljak 5.2 Sažetka karakteristika leka).


Stariji pacijenti


Bezbednost primene i efikasnost kod pacijenata starosti od 65 i starijih još nije utvrđena. Nema dostupnih podataka.


Pedijatrijska populacija


Bezbednost primene i efikasnost kod pacijenata mlađih od 18 godina još nije utvrđena. Nema dostupnih podataka.


U pretkliničkim ispitivanjima opažena je deplecija timusa (videti odeljak 5.3 Sažetka karakteristika leka). Način upotrebe

Preporučena doza leka Adcetris daje se infuzijom u trajanju od 30 minuta.


Za uputstvo o rekonstituciji i razblaženju leka pre upotrebe, videti odeljak Uputstvo za rekonstituciju.


Brentuksimab vedotin se ne sme upotrebiti kao brza intravenska infuzija ili u bolusu. Brentuksimab

vedotin treba da se upotrebljava kroz posebnu intravensku liniju i ne sme se mešati sa drugim lekovima (videti odeljak Inkompatibilnost).


Kontraindikacije


Preosetljivost na aktivnu supstancu ili neku od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1. Sažetka karakteristika leka.


Kombinovana upotreba bleomicina i brentuksimab vedotina uzrokuje plućnu toksičnost.


Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka


Progresivna multifokalna leukoencefalopatija


Kod pacijenata lečenih brentuksimab vedotinom može doći do reaktivacije virusa John Cunningham

(JCV) i posledične progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML) sa mogućim smrtnim ishodom. PML je zabeležena kod pacijenata koji su lečeni brentuksimab vedotinom nakon što su prethodno primili više hemoterapijskih protokola. PML je retka demijelinizirajuća bolest centralnog nervnog sistema koja nastaje zbog reaktivacije latentnog JCV i često ima smrtni ishod.


Pacijente treba pažljivo pratiti zbog moguće pojave novih ili pogoršanja postojećih neuroloških, kognitivnih ili


bihejvioralnih znakova i simptoma koji mogu upućivati na PML. U slučaju sumnje na PML, potrebno je prekinuti lečenje brentuksimab vedotinom i započeti dijagnostičku obradu koja uključuje neurološki pregled, magnetnu rezonancu mozga, analizu cerebrospinalnog likvora na JCV DNK metodom lančane polimeraze (PCR) ili biopsiju mozga sa dokazom JCV. Negativni JCV PCR ne isključuje PML. Ako se ne postavi konačna dijagnoza, potrebno je dalje praćenje pacijenta.


Lečenje brentuksimab vedotinom treba trajno prekinuti ako se potvrdi dijagnoza PML.


Lekar bi trebalo da obrati posebnu pažnju na neurološku ili psihijatrijsku simptomatologiju ili na promene u ponašanju koje mogu upućivati na PML, a koje pacijent nije uočio.


Pankreatitis


Akutni pankreatitis je zapažen kod pacijenata lečenih brentuksimab vedotinom. Postoje izveštaji o fatalnim ishodima.

Pacijente treba pažljivo nadgledati na pojavu novog ili pogoršanje postojećeg bola u abdomenu, koji može da

uputi na akutni pankreatitis. Evaluacija pacijenta može da uključi fizikalni nalaz, laboratorijsko merenje serumske amilaze i serumske lipaze i vizuelizaciju abdomena, poput ultrazvuka, kao i druge adekvatne dijagnostičke mere. Brentuksimab vedotin treba povezati sa svakim slučajem suspektnog akutnog pankreatitisa i lek treba obustaviti ukoliko se potvrdi dijagnoza akutnog pankreatitisa.


Plućna toksičnost


Slučajevi plućne toksičnosti su zapaženi kod pacijenata lečenih brentuksimab vedotinom.

Iako uzročna povezanost sa brentuksimab vedotinom nije utvrđena, rizik plućne toksičnosti ne može da se isključi. U slučaju pojave novih ili pogoršanja postojećih plućnih simptoma (npr. kašalj, dispneja), treba sprovesti hitnu dijagnostičku procenu i pacijenta odgovarajuće lečiti.


Ozbiljne infekcije i oportunističke infekcije


Kod pacijenata lečenih brentuksimab vedotinom zabeležene su ozbiljne infekcije kao što su pneumonija, stafilokokna bakterijemija, sepsa/septični šok (uključujući fatalne ishode) i herpes zoster kao i oportunističke infekcije kao što su pneumonija uzrokovana gljivicom Pneumocystis jiroveci i oralna kandidijaza. Pacijente treba pažljivo nadgledati tokom lečenja zbog moguće pojave ozbiljnih i oportunističkih infekcija.


Reakcije povezane sa infuzijom


Zabeležene su rane i kasne reakcije povezane sa infuzijom (IRR), kao i anafilaktičke reakcije.


Pacijente treba pažljivo nadgledati tokom i nakon infuzije. Ako dođe do pojave anafilaktičke reakcije, upotrebu brentuksimab vedotina treba odmah i trajno prekinuti i primeniti odgovarajuće medikamentozno lečenje.


U slučaju pojave reakcija povezanih sa infuzijom, infuziju treba prekinuti i uvesti odgovarajuće medikamentozno

lečenje. Infuzija se može ponovno započeti manjom brzinom nakon povlačenja simptoma. Pacijentima koji su prethodno imali reakciju povezanu sa infuzijom pre sledećih infuzija treba dati


premedikaciju. Premedikacija može uključivati paracetamol, antihistaminike i kortikosteroide.


Reakcije povezane sa infuzijom češće su i teže kod pacijenata sa antitelima na brentuksimab vedotin (videti deo Neželjena dejstva).


Sindrom lize tumora


Sindrom lize tumora (TLS) zabeležen je u toku upotrebe brentuksimab vedotina. Rizik od lize tumora prisutan je kod pacijenata sa brzorastućim tumorima i sa velikom tumorskom masom. Ove pacijente treba pažljivo nadgledati i lečiti skladno dobroj kliničkoj praksi. Lečenje sindroma lize tumora može uključivati adekvatnu hidrataciju, praćenje bubrežne funkcije, korekciju poremećaja elektrolita, terapiju hiperurikemije i druge suportivne mere lečenja.


Periferna neuropatija


Lečenje brentuksimab vedotinom uzrokuje perifernu neuropatiju koja je pretežno senzorna. Takođe su zabeleženi slučajevi periferne motorne neuropatije. Periferna neuropatija uzrokovana brentuksimab vedotinom obično je posledica kumulativne izloženosti leku i u većini slučajeva je reverzibilna. U ispitivanju faze 2 na ljudima, u vreme poslednje procene, simptomi periferne neuropatije bili su poboljšani ili su se povukli kod većine pacijenata (62%). Kod pacijenata koji su prijavili perifernu neuropatiju, lečenje brentuksimab vedotinom prekinuto je kod 9%, sniženje doze zabeleženo je u 8%, a primena doze bila je odložena kod 13% pacijenata. Pacijente treba nadgledati zbog simptoma neuropatije, kao što su hipoestezija, hiperestezija, parestezija, nelagodnost, žarenje, neuropatski bol i slabost. Kod pacijenata sa novonastalom perifernom neuropatijom ili pogoršanjem postojeće može biti potrebno odložiti primenu ili sniziti dozu brentuksimab vedotina ili prekinuti lečenje (videti odeljak Doziranje i način primene).


Hematološka toksičnost


U toku upotrebe brentuksimab vedotina mogu nastati anemija 3. stepena ili 4. stepena, trombocitopenija i dugotrajna (≥1 nedelje) neutropenija 3. stepena ili 4.stepena. Pre upotrebe svake doze potrebno je kontrolisati kompletnu krvnu sliku. Ako se razvije neutropenija 3. stepena ili 4. stepena, pogledajte odeljak Doziranje i način primene.


Febrilna neutropenija


U toku lečenja brentuksimab vedotinom zabeležena je febrilna neutropenija (povišena temperatura nepoznatog porekla bez klinički ili mikrobiološki dokazane infekcije sa apsolutnim brojem neutrofila <1,0 x 109/L, povišenom temperaturom ≥38,5°C; ref. CTCAE v3). Pre upotrebe svake doze leka potrebno je napraviti

kompletnu krvnu sliku. Ako se razvije neutropenija, pacijente treba pažljivo nadgledati i lečiti u skladu sa dobrom kliničkom praksom i postojećim smernicama za lečenje febrilne neutropenije.


Stevens-Johnson-ov sindrom


U toku lečenja brentuksimab vedotinom zabeležen je Stevens-Johnson-ov sindrom. Ako nastane Stevens- Johnson-ov sindrom, lečenje brentuksimab vedotinom treba prekinuti i primeniti odgovarajuću terapiju.


Funkcija jetre


Zabeležen je porast nivoa alanin aminotransferaze (ALT) i aspartat aminotransferaze (AST). Funkciju jetre treba rutinski pratiti kod pacijenata koji primaju brentuksimab vedotin.


Hiperglikemija


Hiperglikemija je zabeležena tokom kliničkih ispitivanja kod pacijenata sa povećanim indeksom telesne mase (BMI) sa dijabetes melitusom ili bez njega u anamnezi. Međutim, kod svakog pacijenta koji je imao epizodu hiperglikemije treba pažljivo pratiti glukozu u serumu. Ako je klinički indikovano, treba započeti lečenje dijabetes melitusa.


Oštećenje funkcije bubrega i jetre


Postoji ograničeno iskustvo kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega i jetre. Populaciona farmakokinetika (PK) je pokazala da klirens MMAE može biti narušen kod umerenog ili teškog oštećenja funkcije bubrega i niskih koncentracija albumina u serumu (videti odeljak 5.2 Sažetka karakteristika leka).


Sadržaj natrijuma u pomoćnim supstancama

Ovaj lek sadrži najviše 2,1 mmol (ili 47 mg) natrijuma po dozi. To je potrebno uzeti u obzir kod pacijenata na dijeti sa ograničenim unosom natrijuma.


Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija


Interakcije sa lekovima koji se metabolišu preko CYP3A4 (inhibitori/induktori CYP3A4)


Istovremena upotreba brentuksimab vedotina sa ketokonazolom, jakim inhibitorom CYP3A4 i P-gp, povećala je izloženost antimikrotubularnom leku MMAE za približno 73% i nije promenila izloženost brentuksimab vedotinu u plazmi. Zato, istovremena upotreba brentuksimab vedotina sa jakim inhibitorima CYP3A4 i P-gp može povećati incidencu neutropenije. Ako se razvije neutropenija, pogledajte tabelu 1: Preporuke za doziranje kod neutropenije (videti odeljak Doziranje i način primene).


Istovremena upotreba brentuksimab vedotina sa rifampicinom, jakim induktorom CYP3A4, nije promenila izloženost brentuksimab vedotinu, međutim, smanjila je izloženost MMAE za približno 31%.


Istovremena upotreba midazolama, supstrata CYP3A4, sa brentuksimab vedotinom nije promenila metabolizam midazolama, pa se zato ne očekuje da će brentuksimab vedotin promeniti izloženost lekovima koje metabolišu enzimi CYP3A4.


Primena u periodu trudnoće i dojenja


Žene u reproduktivnom uzrastu


Žene u reproduktivnom uzrastu bi trebalo da koriste dve efikasne metode kontracepcije tokom lečenja brentuksimab vedotinom i 6 meseci nakon lečenja.


Trudnoća

Nema podataka o upotrebi brentuksimab vedotina kod trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3 Sažetka karakteristika leka).


Brentuksimab vedotin se ne sme upotrebljavati tokom trudnoće osim ako je korist za majku veća od

mogućih rizika za fetus. Ako je trudnicu neophodno lečiti, potrebno je jasno je upozoriti na moguće rizike za fetus.


Videti u daljem delu teksta deo o plodnosti, koji se odnosi na savete ženama čiji se partneri leče brentuksimab vedotinom.


Dojenje


Nije poznato da li se brentuksimab vedotin ili njegovi metaboliti izlučuju u majčino mleko. Rizik za novorođenče/odojče se ne može isključiti.

Potrebno je odlučiti da li je potrebno prekinuti dojenje ili prekinuti lečenje/suzdržati se od lečenja ovim lekom, uzimajući u obzir mogući rizik dojenja za dete i korist lečenja za ženu.


Plodnost


U pretkliničkim ispitivanjima lečenje brentuksimab vedotinom dovelo je do testikularne toksičnosti, a može promeniti plodnost kod muškaraca. Pokazalo se da MMAE ima aneugenične osobine (videti deo 5.3 Sažetka karakteristika leka).

Zato se muškarcima koji se leče ovim lekom savetuje da pre lečenja daju uzorke sperme na zamrzavanje i

čuvanje. Muškarcima koji se leče ovim lekom savetuje se da ne planiraju potomstvo tekom lečenja i do 6 meseci nakon poslednje doze.


Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama


Brentuksimab vedotin može malo uticati na sposobnost upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama.


Neželjena dejstva


Sažetak profila bezbednosti


Bezbednosni profil leka Adcetris zasnovan je na do danas dostupnim podacima iz kliničkih ispitivanja, projekta Programa imenovanih pacijenata (engl. Named Patient Program - NPP) i iskustva nakon stavljanja leka u promet. Učestalost neželjenih dejstava koja su opisana u daljem tekstu i u tabeli 3 određena je na osnovu podataka prikupljenih iz kliničkih ispitivanja.


Kod pacijenata lečenih ovim lekom zabeležene su ozbiljne infekcije i oportunističke infekcije (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka). U populaciji u ispitivanjima faze 2, 16% pacijenata je


prijavilo događaj koji je upućivao na infekciju.


Ozbiljna neželjena dejstva na lek u populaciji u ispitivanjima faze 2 bila su: neutropenija, trombocitopenija, konstipacija, proliv, povraćanje, pireksija, periferna motorna neuropatija i periferna senzorna neuropatija, hiperglikemija, demijelinizirajuća polineuropatija, sindrom lize tumora i Stevens- Johnson-ov sindrom.


Najčešće opažena neželjena dejstva u populaciji u ispitivanjima faze 2 bila su: periferna senzorna neuropatija, umor, mučnina, proliv, neutropenija, povraćanje, pireksija i infekcija gornjih disajnih puteva.


U populaciji u ispitivanjima faze 2 neželjena dejstva su dovela do prekida lečenja kod 19% pacijenata koji su primali brentuksimab vedotin. Ozbiljna neželjena dejstva koja su dovela do prekida lečenja kod dva ili više pacijenata sa HL ili saALCL bila su periferna senzorna neuropatija (6%) i periferna motorna neuropatija (2%).


Podaci o bezbednosti primene kod pacijenata sa relapsom ili refraktornim oblikom HL kojima nisu transplantirane autologne matične ćelije i koji su bili lečeni preporučenom dozom od 1,8 mg/kg svake tri nedelje u fazi 1 ispitivanja povećanja doze i kliničke farmakologije (n=15 pacijenata) i u NPP (n=26 pacijenata) (videti odeljak 5.1 Sažetka karakteristika leka) bili su u skladu sa profilom bezbednosti primene u glavnim kliničkim ispitivanjima.


Tabelarni spisak neželjenih dejstava


Neželjena dejstva na lek Adcetris navedena su prema klasifikaciji sistema organa MedDRA-e i standardnim terminima (videti tabelu 3). U okviru svake klase sistema organa, neželjena dejstva su navedena prema kategorijama učestalosti: veoma česta (≥1/10), česta (≥1/100 i <1/10), povremena (≥1/1000 i <1/100), retka (≥1/10 000 i <1/1000), veoma retka (<1/10 000), nepoznata učestalost (ne može se odrediti iz dostupnih podataka).


Tabela 3: Neželjena dejstva na lek Adcetris

Sistem organa

Neželjena dejstva

Infekcije i infestacije

veoma česta

infekcijea

česta

sepsa/septični šok, infekcije gornjih disajnih puteva,

herpes zoster, pneumonija

povremena

oralna kandidijaza, pneumonija uzrokovana sa

Pneumocystis jiroveci, stafilokokna bakterijemija

nepoznata učestalost

progresivna multifokalna leukoencefalopatija

Poremećaj na nivou krvi i limfnog sistema

veoma česta

neutropenija

česta

anemija, trombocitopenija

nepoznata učestalost

febrilna neutropenija

Imunološki poremećaji

nepoznata učestalost

anafilaktička reakcija

Poremećaji metabolizma i ishrane

česta

hiperglikemija

povremena

sindrom lize tumora

Poremećaji nervnog sistema


veoma česta

periferna senzorna neuropatija

česta

periferna motorna neuropatija, vrtoglavica, demijelinizirajuća polineuropatija

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

česta

kašalj, dispneja

Gastrointestinalni poremećaji

veoma česta

proliv, mučnina, povraćanje

česta

zatvor

povremena

akutni pankreatitis

Hepatobilijarni poremećaji

česta

povećanje nivoa alanin aminotransferaze/aspartat aminotransferaze (ALT/AST)

Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva

veoma česta

alopecija, pruritus

česta

osip

povremena

Stevens-Johnson-ov sindrom

Poremećaji mišićno-skeletnog sistema, vezivnog i koštanog tkiva

veoma česta

mialgija (bolovi u mišićima)

česta

artralgija, bol u leđima

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

veoma česta

umor, pireksija, reakcije povezane sa infuzijomb

česta

drhtavica

  1. Standardni termini navedeni u klasi sistema organa „Infekcije i infestacije“ uključuju infekcije gornjih disajnih puteva, herpes zoster i pneumoniju.

  2. Standardni termini povezani sa reakcijama povezanim sa infuzijom bili su drhtavica (4%), mučnina, dispneja i pruritus (3% svaki) i kašalj (2%).


Opis odabranih neželjenih dejstava


Neželjena dejstva koja su dovela do odlaganja primene doze do 3 nedelje kod više od 5% pacijenata bila su neutropenija (14%) i periferna senzorna neuropatija (11%) (videti odeljak Doziranje i način primene).


Neželjeno dejstvo koje je dovelo do sniženja doze kod više od 5% pacijenata bila je periferna senzorna neuropatija (8%). Devedeset posto (90%) pacijenata u ispitivanjima faze 2 ostalo je na preporučenoj dozi od 1,8 mg/kg za vreme lečenja.


U toku ovog lečenja može nastati teška i dugotrajna (≥1 nedelje) neutropenija koja može povećati rizik od razvoja ozbiljnih infekcija. Medijana trajanja neutropenije 3. stepena ili 4. stepena bila je ograničena (1 nedelja); 2% pacijenata imalo je neutropeniju 4. stepena koja je trajala ≥7 dana. Manje od polovine pacijenata u fazi 2 sa neutropenijom 3. stepena ili 4. stepena imalo je vremenski povezane infekcije, a većina vremenski povezanih infekcija bila je 1. stepena ili 2. stepena.


Među pacijentima koji su razvili perifernu neuropatiju, medijana praćenja od kraja lečenja do poslednje procene iznosila je približno 10 nedelja. U vreme poslednje procene, kod 62% od 84 pacijenta koji su razvili perifernu neuropatiju, simptomi periferne neuropatije su se povukli ili poboljšali. Medijana razdoblja od početka do


povlačenja ili poboljšanja za sve događaje iznosila je 6,6 nedelja (raspon od 0,3 nedelje do 54,4 nedelja).


PML je zabeležen van ključnih (pivotalnih) kliničkih ispitivanja faze 2 (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).


Akutni pankreatitis (uključujući slučajeve sa fatalnim ishodom) je zabeležen van pivotalnih kliničkih ispitivanja faze 2. Dijagnozu akutnog pankreatitisa je potrebno uzeti u obzir kod pacijenata kod kojih se jave ili pogoršaju bolovi u abdomenu (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).


Anafilaktičke reakcije zebeležene su van pivotalnih kliničkih ispitivanja faze 2 (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).

Simptomi anafilaktičke reakcije mogu uključivati, ali nisu ograničeni na urtikariju, angioedem, hipotenziju i bronhospazam.


Febrilna neutropenija zebeležena je van pivotalnih kliničkih ispitivanja faze 2 (videti odeljak Doziranje i način primene).

Pacijent uključen u fazu 1 ispitivanja povećanja doze razvio je febrilnu neutropeniju 5. stepena nakon što je primio samo jednu dozu od 3,6 mg/kg brentuksimab vedotina.


Imunogenost


Pacijenti sa relapsom ili refraktornim oblikom HL ili sALCL u dva ispitivanja faze 2 bili su testirani na antitela na brentuksimab vedotin svake 3 nedelje elektrohemiluminiscentnim metodama. Približno 35%

pacijenata u ovim ispitivanjima razvilo je antitela na brentuksimab vedotin. Od tih pacijenata, većina je postala pozitivna pre druge doze, 7% bilo je stalno pozitivno na antiterapijska antitela (ATA), a 62% ATA-pozitivnih pacijenata je imalo neutralizujuća antitela. Kod jedan (1) posto pacijenata su se razvila neželjena dejstva u skladu sa reakcijama povezanim sa infuzijom koje su dovele do prekida lečenja.


Prisustvo antitela na brentuksimab vedotin nije povezano sa klinički značajnim sniženjem koncentracija brentuksimab vedotina u serumu i nije dovelo do smanjenja efikasnosti brentuksimab vedotina.

Iako prisustvo antitela na brentuksimab vedotin ne predskazuje neophodno razvoj IRR, viša incidenca IRR bila

je opažena kod pacijenata koji su stalno imali pozitivna ATA (30%) u odnosu na pacijente kod kojih su ATA bila prolazno pozitivna (12%) i onih kod kojih ATA nikad nisu bila pozitivna (7%).


Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije


Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):


Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

fax: +381 (0) 11 39 51 131

website: www.alims.govrs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs


Predoziranje


Nema poznatog antidota za predoziranje brentuksimab vedotinom. U slučaju predoziranja, pacijenta je potrebno pažljivo nadgledati zbog neželjenih dejstava, posebno neutropenije, i potrebno je primeniti suportivnu terapiju (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).


Inkompatibilnost


Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima osim onih navedenih u odeljku Uputstvo za rekonstituciju.


Rok upotrebe


3 godine.


Nakon rekonstitucije/razblaženja, sa mikrobiološke tačke gledišta, lek je potrebno odmah upotrebiti. Međutim, dokazana je hemijska i fizička stabilnost leka u upotrebi tokom 24 sata na temperaturi od +2°C do

+8°C.


Posebne mere upozorenja pri čuvanju


Čuvati na temperaturi od +2°C do +8°C, u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti. Ne zamrzavati. Uslove čuvanja nakon rekonstitucije i razblaženja leka videti u odeljku Rok upotrebe.

Početna stranica


A   B   C   D   E   F   G   H   I   J   K   L   M   N   O   P   Q   R   S   T   U   V   W   X   Y   Z