Endoxan


UPUTSTVO ZA LEK


Endoxan®, prašak za rastvor za injekciju, 500 mg

Pakovanje: bočica, 1 x 500mg


Ime leka, oblik, jačina i pakovanje


Proizvođač: Baxter Oncology GmbH

Adresa: Kantstrasse 2 , 33790 Halle/Westfalen, Nemačka

Podnosilac zahteva: Diacell d.o.o.

Adresa: Ilije Garašanina 23, 11000 Beograd, Srbija


Zaštićeno ime, jačina, farmaceutski oblik


Endoxan®, 500mg, prašak za rastvor za injekciju

INN: ciklofosfamid


Za lekove koji se izdaju samo uz lekarski recept


Pažljivo pročitajte ovo uputstvo, pre nego što počnete da koristite ovaj lek.


U ovom uputstvu pročitaćete:


  1. Šta je lek Endoxan i čemu je namenjen

  2. Šta treba da znate pre nego što uzmete lek Endoxan

  3. Kako se upotrebljava lek Endoxan

  4. Moguća neželjena dejstva

  5. Kako čuvati lek Endoxan

  6. Dodatne informacije


1. ŠTA JE LEK ENDOXAN I ČEMU JE NAMENJEN


Endoxan se koristi u okviru programa polihemioterapije, ili kao monoterapija u lečenju:

Leukemija:

akutne i hronične limfoblastne/limfocitne i mijeloidne leukemije


malignih limfoma

Hodgkin-ova bolest, non-Hodgkon-ovi limfomi, plazmacitom


solidnih tumora bez metastaza i solidnih tumora

karcinom jajnika, karcinom testisa, karcinom dojke, bronhijalni karcinom, neuroblastom, Ewing-ov sarkom, rabdomiosarkom kod dece, osteosarkom.


"autoimune bolesti" u progresiji

reumatoidni artritis, artritis u psorijazi, sistemski eritematozni lupus, dermatoskleroza, sistemski vaskulitis (sa nefrotskim sindromom na primer), izvesne vrste glomerulskog nefritisa (sa nefrotskim sindromom na primer), mijastenia gravis, autoimuna hemolitička anemija, bolest hladnih aglutinina, Wegener-ova granulomatoza.


imunosupresivno lečenje kod transplantacije organa.


stanja koja predhode alogenskoj transplantaciji kostne srži

*izrazita aplasatična anemija

*akutna mijeloidna i akutna limfoblastna anemija

*hronična mijeloidna leukemija.

  1. ŠTA TREBA DA ZNATE PRE NEGO ŠTO UZMETE LEK ENDOXAN


    Lek Endoxan ne smete koristiti:

    Endoxan ne treba koristiti kod:

  2. KAKO SE UPOTREBLJAVA LEK Endoxan


    Endoxan se koristi u obliku intravenske infuzije u stacionarnim ustanovama pod kontrolom lekara. Doziranje se uvek mora vršiti na individualnoj osnovi.

    Ukoliko nije drugačije propisano, preporučuje se sledeće doziranje: Endoxan 500 mg, prašak za rastvor za injekciju, bočice:

  3. MOGUĆA NEŽELJENA DEJSTVA


    Pacijenti koji primaju Endoxan mogu imati sledeća neželjena dejstva:


    Krv i kostna srž:

    U zavisnosti od primenjene doze, moguć je različit stepen mijelosupresije, uključujući leukopeniju, trombocitopeniju i anemiju. Očekuje se pojava leukocitopenije, sa ili bez groznice ili sekundarne (po

    nekad životno-ugrožavajuće) infekcije, kao i krvarenja kao posledica trombocitopenije. Mijelosupresija je najizraženija (nadir) posle 1 i 2 nedelje od primene leka. Obično dolazi do oporavka za 3-4 nedelje.

    Anemija se obično ne razvija dok se ne primene nekoliko ciklusa terapije. Mijelosupresija većeg intenziteta očekuje se kod pacijenta koji su prethodno lečeni hemioterapijom i/ili zračnom terapijom

    kao kod pacijenta sa oštećenom funkcijom bubrega.

    U slučaju primene kombinovane hemioterapije sa drugim mijelosupresivnim lekovima, neophodno je

    prilagoditi dozu ciklofosfamida. Za tačne podatke o dozama za početak hemioterapije, kao i redukciju doze tokom ciklusa, konsultovati odgovarajuće tabelarne prikaze.


    Gastrointestinalni trakt

    Mučnina, povraćanje, anoreksija, dijareja, konstipacija i mukozitis, počev od stomatitisa do ulceracija, krvavljenje i zapaljenja u digestivnom traktu, bol u stomaku, nelagodnost u stomaku, zapaljenje

    parotidne žlezde.


    Bubreg i urinarni trakt:

    Posle izlučivanja u mokraću, metaboliti ciklofosfamida mogu uzrokovati promene na urinarnim

    putevima, posebno mokraćnoj bešici: krvavljenje i zapaljenja mokraćne bešike, edem zida mokraćne

    bešike, inflamacija sa fibrozom koja dovodi do skleroze bešike, oštećenja bubrega.


    Terapija sa Uromitexan-om (INN: Mesna) ili forsirana hidracija može značajno da umanji spomenutu urotoksičnost ciklofosfamida.


    Genitalni trakt:

    S obzirom da je ciklofosfamid alkilirajući agens, podrazumeva se da može uzrokovati, delom

    ireverzibilne, poremećaje spermatogeneze što ima za posledicu azosperimuju i stalnu oligospermiju. Poremećaji ovulacije, po nekad i ireverzibilni, sa posledičnom amenorejom i sniženim nivoima ženskih polnih hormona ređe se viđaju.


    Jetra:

    Veno-okluzivna bolest jetre, holestatski i drugi hepatitis, holestaza, hepatotoksičnost sa hepatičkom

    insuficijencijom, hepatična encefalopatija, ascites, hepatomegalija, žutica, povećan bilirubin u krvi, poremećena funkcija jetre, povećani enzimi jetre (povećana aspartat aminotransferaza, povećana alanin aminotransferaza, povećana alkalna fosfataza i gama-glutamiltransferaza).

    Poremećaji funkcionalnih testova jetre (povećanje koncentracije SGOT, SGPT, gamaGT, alkalne

    fosfataze i bilirubina), venookluzivna bolest (VOB) aciji sa busulfanom ili zračenjem čitavog tela zbog alogene transplantacije kostne srži. Međutim, VOB je retka kod pacijenta sa aplastičnom anemijom koji dobijaju velike doze ciklofosfamida kao monoterapiju. Sindrom se obično razvija 1-3 nedelje posle transplantacije i karakteriše ga nagli porast telesne mase, hepatomegalija, ascit i hiperbilirubinemija. Može se javiti i hepatična encefalopatija.

    Faktori rizika za razvoj VOB su postojeći poremećaj funkcije jetre, istovremena promena

    hepatotoksičnih lekova, a posebno kada se primenjuju velike doze busulfana u lečenju.


    Kardiovaskularni i respiratorni sistem:

    U pojedinim slučajevima, može se razviti pneumonitis, intesrticijelna pneumonija koja se razvija i do

    fibroze pluća.

    Posle primene velikih doza ciklofosfamida (120-240 mg/kg telesne mase), opisana je kardiomiopatija,

    manifestovana kao aritmije, promene u EKG-u i LVEF (npr. infarkt miokarda). Postoje dokazi da je kardiotoksičnost ciklofosfamida veća kod pacijenta koji su prethodno zračeni u predelu sredogruđa i/ili su primali terapiju antraciklinima ili pentostatinom. Zbog toga, neophodno je redovno kontrolisati elektrolite, a posebno obratiti pažnju na pacijente sa već oštećenom funkcijom bubrega.


    Sekundarni maligniteti:

    Kao i u slučaju svake druge cititoksične hemioterapije, primena ciklofosfamida nosi rizik za razvoj sekundarnih tumora kao kasnu sekvelu. Povećan je rizik za razvoj tumora urinarnog trakta kao i

    mijelodisplazije koje mogu dovesti i do akutnih leukemija. Eksperimenti na životinjama ukazuju da se rizik za razvoj sekundarnih maligniteta urotrakta može značajno smanjiti primenom Uromitexan-a

    (INN: Mesna).


    Ostala neželjena dejstva:

    Često se javlja alopecija, ali je ona reverzibilna. Opisane su pigmentne promene na dlanovima,

    tabanima i noktima.

    Takođe, mogu da se jave sledeća neželjena dejstva:


    Upozorenje:

    Određene komplikacije, kao na primer tromboembolizam, DIC (diseminovana intravaskularna

    koagulacija) ili hemolizni uremični sindrom (HUS), takođe mogu da se jave u okviru osnovne bolesti, ali su češći u slučaju primene hemioterapije koja sadrži Endoxan.

    Potrebna je odgovarajuća primena antiemetika kao i striktna higijena oralne šupljine.

    Tokom hemioterapije neophodne su redovne kontrole krvne slike: u intervalu od 5-7 dana posle

    početka lečenja, u intervalima od 2 dana ako je broj leukocita <3000 po mm3, po mogućstvu svaki dan. Za pacijente na dugotrajnoj terapiji dovoljne su kontrole svake 2 nedelje. Sediment urina treba kontrolisati na prisustvo eritrocita.


    Inkopatibilnost

    Rastvori koji sadrže benzil alkohol mogu da smanje stabilnost ciklofosfamida.


  4. KAKO ČUVATI LEK Endoxan

    Čuvati lek Endoxan van domašaja dece.


    Rok upotrebe


    Rok upotrebe 3 godine.


    Čuvanje


    Čuvati na temperaturi do 25°C.

    Sa mikrobiološkog stanovištva rekonstituisani rastvor se mora odmah iskoristiti. Ukoliko se ne upotrebi odmah, rok upotrebe i uslovi čuvanja u toku korišćenja su odgovornost korisnika i ne bi smeli da budu duži od 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C (u frižideru).

    Endoxan ne treba upotrebljavati posle datuma označenog na pakovanju. Aktivna supstanca

    ciklofosfarnida može da se otopi pod uticajem temperature za vreme transporta ili skladištenja leka Endoxan.

    Bočice koje sadrže istopljenu supstancu mogu se lako vizuelno razlikovati od bočica sa netaknutom aktivnom supstancijom. Istopljeni ciklofosfamid je bistra ili žuta tečnost u koherentnoj fazi ili se nalazi u kapima. Ne smeju se koristiti bočice sa istopljenim sadržajem.


  5. DODATNE INFORMACIJE


Šta sadrži lek Endoxan


1 bočica sadrži: 500 mg ciklofosfamida (u obliku ciklofosfamid monohidrata 534,5 mg) Farmaceutski oblik i sadržaj:

Prašak za rastvor za injekciju, ciklofosfamid 500 mg (u obliku ciklofosfamid monohidrata 534,5 mg)


Kako izgleda lek Endoxan i sadržaj pakovanja


Prašak za rastvor za injekciju je beo do skoro beo kristalan prašak u staklenoj bočici.

Kartonska kutija sa1 bočicom od 500 mg praška za rastvor za injekciju.


Nosilac dozvole i Proizvođač

Diacell d.o.o

Ilije Garašanina 23

11000 Beograd Srbija


Baxter Oncology GmbH Kantstrasse 2

33790 Halle/Westfalen

Nemačka


Ovo uputstvo je poslednji put odobreno Mart, 2012.

Režim izdavanja leka:


Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi (SZ).


Broj i datum dozvole:


    1. od 28.05.2012.


      SLEDEĆE INFORMACIJE SU NAMENJENE ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM RADNICIMA


      KLINIČKI PODACI


      Terapijske indikacije


      Endoxan je indikovan u kombinaciji sa ostalim antineoplastičnim agensima ili se upotrebljava u kombinovanim hemiotarapijskim režimima u zavisnosti od vrste karcinoma.


      Endoxan, prašak za rastvor za injekciju:

      -Indukcija remisije i terapija održavanja akutne limfatične leukemije

      -Indukcija remisije Hodgkin-ove bolesti

      -Non-Hodgkin-ovi limfomi (kao monoterapija za sve histopatološke tipove i stadijume bolesti)

      -Hronična limfatična leukemija (CLL) nakon neuspeha standardne terapije (hlorambucil/prednizon)

      -Indukcija remisije plazmocitoma (ili u kombinaciji sa prednizonom)

      -Terapija karcinoma dojke nakon resekcije tumora ili mastektomije

      -Palijativna terapija karcinoma dojke,

      -Karcinom ovarijuma

      -Mikrocelulami karcinom pluća,

      -Ewing-ov sarkom,

      -Neuroblastom

      -Rabdomiosarkom kod dece,

      -Osteosarkom


      Stanjakojapredhodetransplantacijikostnesrži:

      • Izrazita aplastična anemija kao monoterapija ili u kombinaciji sa antiplatelet globulinom

      • Akutna mijeloidna i akutna limfoblastna leukemija u kombinaciji sa zračenjem ili busulfanom

      • Hronična mijeloidna leukemija u kombinaciji sa zračenjem ili busulfanom Napomene za stanja koja predhode transplantaciji kostne srži:

Indikacija za upotrebu leka Endoxan kod trasplantacije kostne srži predhodi sprovođenje terapije koja je u zavisnosti od niza faktora i mora se sprovoditi na individualnoj osnovi.

Značajni faktori su faza bolesti, prognoza (rizične grupe), priroda i uspeh predhodne terapije osnovne bolesti, starost pacijenta, opšte stanje kao i dostupnost odgovarajućeg donora kostne srži.

-Tretiranje «autoimune bolesti»: ozbiljne, progresivne forme lupusnog nefritisa, Wegeners granulomatoza

Za terapiju lupusnog nefritisa i Wegeners granulomatoze, Endoxan treba da primenjuju lekari specijalisti koji imaju iskustvo u primeni ovog leka.


Upozorenje


Ako se tokom terapije lekom Endoxan pojavi cistitis sa mikro-ili makrohematurijom, lečenje preparatom Endoxan treba prekinuti sve dok se stanje ne normalizuje.


Doziranje i način primene

Doziranje mora da se prilagodi svakom bolesniku pojedinačno.

Osim ako se drugačije ne propiše, preporučuje se sledeće doziranje za odrasle i decu :

-Indukcija remisije i terapija održavanja akutne limfatične leukemije (ALL):

Ciklofosfamid primenjen kod odraslih i dece je u zavisnosti od kompeksne polihemoterapije i

procene rizika primene. Uobičajeno doziranje za indukciju, postizanje remisije i konsolidovanje terapije kod odraslih 650 mg/m² telesne površine (BSA) intravenski ciklofosfamid kombinovan sa citarabinom i merkaptopurinom (Protokol multicentričnog kliničkog ispitivanja za terapiju ALL kod


odraslih pacijenata sprovedenog u Nemačkoj u periodu od 1978-1983 u inervalima). Za preporuke za specifična doziranja i buduće detalje konsultujte stručnu literaturu.


Hroničnalimfatična leukemija:

600 mg/m² BSA intravenski ciklofosfamid jednom dnevno 6 dana u kombinaciji sa vinkristinom i

prednizonom ili 400 mg/m² BSA intravenski ciklofosfamid jednom dnevno 1 do 5 dana, a u kombinaciji vinkristinom i prednizonom terapija se ponavlja svake 3 nedelje.


Hodgkin-ovabolest:

650 mg/m² BSA intravenski ciklofosfamid jednom dnevno 1 i 8 dana u kombinaciji sa vinkristinom, prokarbazinom i prednizonom (“ COPP protokol”).


Non-Hodgkin-ovilimfomi:

Za terapiju non-Hodgkin-ovih limfoma (NHL) ciklofosfamid može da se primenjuje kao monoterapija ili u kombinaciji sa ostalim antineoplastičnim agensima, u zavisnosti od histopatološkog tipa i stadijuma bolesti. Standardna terapija se primenjuje za NHL kod

svih stadijuma bolesti.

NHL početnog stadijuma maligniteta: 600-900 mg/m² BSA intravenski ciklofosfamid jednom dnevno kao monoterapija ili u kombinaciji sa kortikosteroidima, ponovljeno svakih 3 do 4 nedelje. NRL za intermedijalni ili visoki stepen maligniteta: 750 mg/m² BSA intravenski ciklofosfamid jednom dnevno u kombinaciji sa doksorubicinom, vinkristinom i prednizonom (“CHOP protokol”), ponovljeno svakih 3 do 4 nedelje.

Plazmacitom:

1000 mg/m² BSA intravenski ciklofosfamid jednom dnevno u kombinaciji sa prednizonom ponovljeno svake 3 nedelje. Hemoterapija pokazala se efikasna kod terapije plazmacitoma primenom “VBMCP protokola”. 400 mg/m² BSA intravenski ciklofosfamid jednom u kombinaciji sa melfalanom, karmustinom, vinkristinom i prednizonom, ponovljeno svakih 5 nedelja.


Karcinomdojke:

Ciklofosfamid primenjen kao adjuvantna i palijativna terapija kod karcinoma dojke kombinovana sa drugim citostaticima. Prikazana su dva protokola koja su pokazala efikasnost terapije: „CMF protokol“ 600 mg/m² BSA intravenski ciklofosfamid jednom dnevno 1dan i 8 dana u kombinaciji sa metotreksatom i 5-fluorouracilom, ponovljeno svakih 3 do 4 nedelje. „CAF protokol“ 500 mg/m² BSA intravenski ciklofosfamid jednom dnevno 1dan u kombinaciji sa doksorubicinom i 5- fluorouracilom, ponovljeno svakih 3 do 4 nedelje.


Karcinomovarijuma:

750 mg/m² BSA intravenski ciklofosfami jednom dnevno 1 dan u kombinaciji sa cisplatinom, ponovljeno svakih 3 nedelje. 500-600 mg/m² BSA intravenski ciklofosfamid jednom dnevno 1 dan u kombinaciji sa karboplatinom, ponovljeno svake 4 nedelje.


Mikrocelularnikarcinompluća:


Ciklofosfamid se upotrebljava sa ostalim citostatskim lekovima. Kao primer efikasne hemioterapije je prikazan “CAV protokol”. 1000 mg/m² BSA intravenski ciklofosfamid jednom dnevno 1 dan u kombinaciji sa doksorubicinom i vinkristinom, ponovljeno svake 3 nedelje.


Ewing-ovsarkom:

Kao primer efikasne hemioterapije u lečenju Ewing-ovog sarkoma je prikazan “VACA protokol”. 500 mg/m² BSA intravenski ciklofosfamid jednom dnevno 1 dan u kombinaciji sa vinkristinom, doksarubicinom i aktinomicinom D. Za sve detalje konsultovati stručnu literaturu.


Osteosarkom

Ciklofosfamid upotrebljen kao deo hemioterapije za preoperativno i postoperativno lečenje. Kao

primer navodi se protokol Multicentrične osteosarkom studije (MIOS) za adjuvantnu terapiju 600 mg/m² BSA intravenski ciklofosfamid jednom dnevno 2 dana svakih 2, 13, 26, 39 i 42 nedelje u kombinaciji sa bleomicinom, aktinomicinom D, doksarubicinom, cisplatinom i metotreksatom. Za sve detalje konsultovati stručnu literaturu.


Neuroblastom:

U zavisnosti od stepena oboljenja kao i starosti pacijenta postoje varijante hemoterapijskih protokola. Kao primer u lečenju neuroblastoma navodi se “OPEC protocol” 600 mg/m² BSA intravenski ciklofosfamid jednom dnevno u kombinaciji sa vinkristinom, cisplatinom i tenipozidom ponovljeno svake 3 nedelje. Za sve detalje konsultovati stručnu literaturu.


Rabdomiosarkomkoddece :

U zavisnosti od stadijuma i histopatološkog tipa oboljenja ciklofosfamid se upotrebljava kao varijanta hemioterapijskih protokola. Uobičajeno doziranje kod pacijenata sa stadijumom III (postoperativni makroskopski rezidualni tumor) i IV (udaljene metastaze) je 10 mg/kg telesne težine intravenski ciklofosfamid 3 dana uzastopno, ponovljeno u intervalima i u kombinaciji sa vinkristinom i aktinomicinom D (“VAC protocol” u okviru Rabdomiosarkom stadijum-II). Za sve detalje konsultovati stručnu literaturu.


Stanja koja predhode transplantaciji kostne srži kod akutne mijeloidne i akutne limfoblastne leukemije:

60 mg/kg telesne težine intravenski ciklofosfamid 2 dana uzastopno u kombinaciji sa zračenjem ili

busulfanom.


Napomena:

Izbor odgovarajućih lekova da bi se kombinovalo sa ciklofosfamidom zahteva posebnu ekspertizu,

tako da se terapija i kombinacije usklađuju u zavisnosti od osnovne bolesti i njenih faza Stanjakojapredhodetransplantacijikostnesržikodhroničemijeloidneleukemije:

60 mg/kg telesne težine intravenski ciklofosfamid 2 dana uzastopno u kombinaciji sa zračenjem ili busulfanom.


Napomena:


U slučaju hronične mijeloidne leukemije i moguće kombinacije sa ciklofosfamidom može dovesti do sličnih terapeutskih rezultata. Stanjakojapredhodetransplantacijikostnesržikod izraziteaplastične leukemije:

Preporučeno doziranje izrazite aplastične anemije mora da bude usklađeno sa stanjem pacijnata koji su predhodno zračeni. 50 mg/kg telesne težine intravenski ciklofosfamid 4 dana uzastopno kao monoterapija ili u kombinaciji sa antitimocid globulinom.

Prisustvo anemije Fanconi tretira se sa redukovanom dozom od 50 na 35 mg/kg telesne težine

intravenski ciklofosfamida 4 uzastopna dana.

Napomena: Preporučuje se redukovanje doze kod pacijenata starijih od 65 godina (vidi podatke iz

literature)*

*Engelsman E et al., Eur J Cancer 1991, 27:966-970

Bonadonna G et al., New Engl J Med 1995, 332:901-906 Senn HJ et al., J Clin Oncol 1997, 15:2502-2509

International Breast Cancer Study Group, J Clin Oncol 1997, 15:1385-1394 Picart MJ et al., J Clin Oncol 2001, 19:3103-3110


-Teškiprogresivniobliklupusnefritisa,Wegenersgranulomatoza

Ako se primenjuje kao dnevna terapija, 1-2 mg / kg TM (2 mg/kg TM za Wegeners granulomatozu)


Doziranje u slučaju i.v. aplikacije

U početku 500-1000 mg/m² telesne površine i.v. Tokom terapije lekom Endoxan moraju se kontrolisati vrednosti eritrocita i trombocita. Naredne doze-povećanje ili smanjenje početne doze zavisiće od laboratorijskih rezultata. Kod pacijenata sa oštećenom bubrežnom funkcijom ili funkcijom jetre doza leka Endoxan mora biti smanjena. Nisu dostupne informacije o primeni visokih doza kod pacijenata sa oštećenom renalnom i/ili funkcijom jetre. Preporučuje se primena standardnih doza ciklofosfamida.

Poremećaji funkcije bubrega: Preporučuje se redukcija doze od 50% za glomerulsku filtraciju ispod 10 ml/min.

Oštećena funkcija jetre: Preporučuje se redukcija doze od 25% u slučaju da je vrednost bilirubina u serumu između 3.1 i 5 mg/100 ml.

Preporuke za smanjenje doze kod bolesnika sa mijelosupresijom


Broj leukocita (μl)

Broj trombocita (μl)

Doza

>4000

>100000

100% planirane doze

4000-2500

100 000 - 50 000

50% od planirane doze

<2500

>50 000

Prilagoditi dok se

vrednosti ne normalizuju


Metod i trajanje primene

Primena leka Endoxan treba da bude pod nadzorom lekara sa iskustvom u onkologiji/reumatologiji.

Endoxan prašak za rastvor za injekciju je za intravensku primenu.

Lek može biti primenjen kao bolus injekcija ili kratkotrajna infuzija.Dovoljan unos tečnosti, pre, tokom ili nakon terapije omogućava redovno pražnjenje bešike. Lekar odlučuje o trajanju terapije.


Lečenje i trajanje, intervali između tretmana zavisi od indikacije, kombinovane hemoterapije, plana primene, laboratorijskih parametara pacijenta i oporavka krvne slike.


Uputstvo za pripremu i upotrebu rastvora

U principu citotoksične lekove treba koristiti u skladu sa važećim napomenama iz vodiča koji izdaje

odgovarajuće profesionalno udruženje (M 620 Note for Guidance from the German Health Care & Welfare Services Professional Association [BGW]).


Za pripremu 2% izotoničnog ratsvora suvoj supstanciji se dodaje odgovarajuća količina fiziološkog rastvora:

Endoxan bočica

100 mg

200 mg

500 mg

1 g

Rasvarač

5 ml

10 ml

25 ml

50 ml

Prah se dobro rastvara ako se bočica snažno promućka posle dodavanja rastvarača. Ako se

supstancija ne rastvori brzo i u potpunosti, preporučuje se da se bočica ostavi da stoji nekoliko

minuta.

Ratsvoreni lek je pogodan za primenu u obliku intravenske infuzije. Za kratkotrajne infuzije, pripremljen Endoxan se dodaje rastvoru Ringer-a, fiziološkom rastvoru ili rastvoru glukoze u

zapremini od npr. 500 ml.

Dužina trajanja infuzije može iznositi od 30 minuta do 2 sata, u zavisnosti od zapremine.

Supstanca se brzo rastvara ako se bočica snažno protrese posle dodavanja rastvarača. Ako ne dođe do potpunog rastvaranja onda se bočica ostavi da stoji nekoliko minuta.


Kontraindikacije

Endoxan ne bi trebalo koristiti kod bolesnika sa:


Kao i sve citotoksične agense Endoxan treba primeniti s oprezom kod slabijih ili starijih pacijenata, kao i kod pacijenata tretiranih terapijom zračenja. Posebna opreznost je potrebna kod pacijenata sa oslabljenim imunim sistemom, npr.diabetes melitus ili hronična oboljenja jetre i bubrega. Napomena:

Pre započinjanja lečenja, potrebno je isključiti bilo kakvu obstrukciju urinarnih puteva, cistitis,

infekciju i elektrolitni disbalans.

Opšte je kontraindikovana transplantacija kostne srži, kao što je gornja granica

50-60 godina, kontaminacija kostne srži sa metastazom malignih (epitelnih) tumora, i nestala lična HLA sistema namenjenaog donatora u slučajevima mijeloidne leukemije mora biti procenjena pre početka terapije lekom Endoxan.

Zbog efekta ciklofosfamida neophodan je oprez pri primeni kod bolesnika sa akutnom porfirijom.


Napomena:

Lečenje ciklofosfamidom ima genotoksične efekte kod muškaraca. Dakle, muškarci ne bi trebali da planiraju decu u toku terapije i 6 meseci nakon prestanka terapija, i treba da traže savetovanje kod

genetičara.

Muškarci koji trebaju da upotrebljavaju Endoxan treba da budu informisani o očuvanju sperme pre

tretmana. Muškarci i žene u reproduktivnom dobu treba da preduzmu odgovarajuće mere kontracepije u toku terapije i nakon najmanje 6 meseci.


Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka

Toksičnost ciklofosfamida i faktori rizika primene opisani su u drugim delovima i mogu predstavljati kontraindikacije, a ako se ne primeni terapija ciklofosfamidom može se ugroziti život

pacijenta . U takvim situacijama treba individualno proceniti rizik i očekivanu korist.


UPOZORENJA

Mijelosupresija, imunosupresija, infekcije

Lečenje ciklofosfamidom može izazvati mijelosupresiju i značajnu imunosupresiju

Indukovana mijelosupresija dovodi do pojave leukopenije, neutropenije, trombocitopenije (veći

rizik od krvarenja) i anemije. Ozbiljna imunosupresija ponekad dovodi do fatalne infekcije. Prijavljeni su sepsa i septički šok. Pri upotrebi ciklofosfamida prijavljena je i pneumonija. Latentne infekcije se mogu ponovo aktivirati. Prijavljene su različite vrste infekcija: bakterijske, gljivične,virusne infekcije, infekcije izazvane protozoama i parazitima. Infekcije se moraju adekvatno lečiti. Izbor antimikrobne terapije u pojedinim slučajevima zbog postojeće neutropenije je odluka ordinirajućeg lekara. U slučaju neutropenijske groznice moraju se primeniti antibiotici i

/ili antimikotici.


Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema

Ciklofosfamid je neophodno koristiti s oprezom kod pacijenata sa oštećenom funkcijom kostne srži

i teškom imunosupresijom. Ciklofosfamid ne treba primenjivati kod pacijenta sa brojem leukocita ispod 2500/mm³ i / ili broj trombocita ispod 50.000/mm³.Primenu ciklofosfamida treba obustavti ili smanjiti dozu kod pacijenata koji imaju ili koji razvijaju ozbiljnu infekciju.U principu, pad vrednosti krvnih ćelija u perifernoj krvi i trombocita i vreme oporavka može povećati sa rastućim dozama ciklofosfamida.Smanjenje broja leukocita i trombocita obično nastane u 1 i 2 nedelji terapije. Kostna srž se oporavlja relativno brzo, a nivo perifernih krvnih ćelija se normalizuje, po pravilu nakon 20 dana.Tešku mijelosupresiju treba očekivati naročito kod pacijenata koji su predhodno i/ ili istovremeno primali hemoterapiju i / ili terapiju zračenjem. Broj leukocita mora se redovno pratiti tokom lečenja (u intervalima od 5 do 7 dana na početku lečenja te svaka 2 dana ukoliko njihov broj padne ispod 3000/mm³ .Treba kontrolisati vrednosti trombocita i hemoglobina pre primene i izvršiti kontrolu u odgovarajućim intervalima nakon primene.


Poremećaji na nivou bubrega i urinarnog sistema

Pri primeni ciklofosfamida mogu se javiti hemoragični cistitis, pijelitis. Može doći do krvarenja ulceracija/nekroze, fibroze/kontrakture i pojave sekundarnih karcinoma.

Urotoksičnost može biti razlog za prekid terapije.


Cistektomija može biti neophodna zbog pojave fibroze, krvarenja i sekundarnih karcinoma. Prijavljeni su slučajevi urotoksičnosti sa smrtnim ishodom.

Urotoksičnost se može javiti pri primeni kratkoročnoj ili dugoročnoj primeni ciklofosfamida.

Hemoragijski cistitis je prijavljen nakon primene pojedinačne doze.

Pre ili istovremena primena zračne terapije ili primena bisulfana može da poveća rizik za nastanak

ciklofosfamid-indukovanog hemoragičnog cistitisa.

U početku je cistitis je antibakterijski. Može biti praćen sekundarnom bakterijskom kolonizacijom.

Pre početka primene treba isključiti ili korigovati bilo koju opstrukciju urinarnog trakta. Vidi deo 4.3.

U sedimentu urina treba redovno kontrolisati prisustvo eritrocita i ostalih znaka uro/nefrotoksičnosti.

Ciklofosfamid treba primenjivati s oprezom kod pacijenata sa aktivnom infekcijom urinarnog trakta.


Adekvatna terapija mesnom (INN:Mesna) i/ili jakom hidratacijom za forsiranu diurezu može značajno smanjiti učestalost ili ozbiljnost toksičnog uticaja na bešiku. Važno je da se pacijentu obezbedi u redovnim interavalima pražnjenje bešike.

Hematurija se sanira nakon nekoliko dana od primene ciklofosfamida, ali može i duže da bude prisutna.

Neophodno je prekinuti terapiju ciklofosfamidom u slučaju pojave teškog hemoragičnog cistitisa. Ciklofosfamid je takođe povezan sa nefrotoksičnošću uključujući i renalnu tubularnu nekrozu.

Hiponatremija udružena sa povećanjem ukupne količine telesne tečnosti, intoksikacijom vodom i sindromom koji podseća na SIADH (sindrom neodgovarajućeg lučenja antidiuretičkog hormona)

prijavljeni su pri uporebi ciklofodfamida. Prijavljen je i fatalni ishod.


Kardiološki poremećaji

Miokarditis i miokardiopatija, koji mogu biti praćeni perikardijalnim izlivom i kardijalnom

tamponadom prijavljeni su pri upotrebi ciklofosfamida i mogu dovesti do ozbiljnog, ponekad fatalnog ishoda.

Histopatološki nalaz je pokazao hemoragični miokarditis. Hemoperikardijum je doveo do sekundarnog hemoragičnog miokarditisa i nekroze miokarda.

Akutna kardijalna toksičnost je prijavljena pri upotrebi pojedinačne doze 20 mg/kg ciklofosfamida. Pri upotrebi ciklofosfamida mogu se javiti supraventrikularne aritmije (uključujući atrijalnu

fibrilaciju i flater), kao i ventrikularne aritmije (uključujući produženje QT sa ventrikularnom tahiaritmijom) i prijavljeni su kod pacijenata bez drugih znakova kardiotoksičnosti.

Rizik od pojave kardiotoksičnosti može biti povećana pri primeni visokih doza ciklofosfamida kod pacijenata starije životne dobi, i kod pacijenta koji su predhodno zračeni u kardijalnoj regiji. i/ili

istovremeno ili predhodno lečeni drugim citotoksičnim agensima. Videti odeljak 4.5.

Posebna opreznost pri primeni ciklofosfamida je potrebna kod pacijenata sa faktorima rizika

kardiotoksičnosti i kod pacijenata sa već postojećim srčanim oboljenjem.


Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

Pri primeni ciklofosfamida mogu se javiti pneumonitis i pulmonalna fibroza. Prijavljena su

pulmonalna veno-okluzivna oboljenja i ostali oblici pulmonalne toksičnosti. Pulmonalna toksičnost


dovodi do respiratorne insuficijencije koja je, takođe, prijavljena. Učestalost ciklofosfamid- indukovane plućne toksičnosti je nizak, ali je prognoza za pogođene pacijente loša.

Kasni početak pneumonitisa (već od 6 meseci nakon početka terapije ciklofosfamidom) može da

bude povezan sa visokim mortalitetom. Pneumonitis se može razviti i nekoliko godina nakon terapije ciklofosfamidom. Akutna pulmonalna toksičnost je prijavljena i posle jedne doze ciklofosfamida.


Sekundarni malignitet

Kao i kod svih citotoksičnih terapija primena ciklofosfamida podrazumeva rizik pojave sekundarnih

tumora, opasnost od mijelodisplastičnih promena, koje napreduju do akutne leukemije. Prijavljeni su nakon upotrebe ciklofosfamida: limfomi, karcinom tiroidne žlezde i sarkom. Sekundarni malignitet može da se razvije nakon više godina od hemoterapije sa prekidima. Rizik od pojave karcinoma mokraćne bešike može se znatno smanjiti sprečavanjem hemoragičnog cistitisa.


Veno-okluzivna bolesti jetre

Veno-okluzivna bolest jetre (VOLD) je prijavljena kod pacijenata koji primaju ciklofosfamid.

Citoreduktivna terapija u pripremi za transplantaciju kostne srži se sastoji od ciklofosfamida u kombinaciji sa zračenje, busulfanom, ili drugih agensima (videti deo 4.5) i glavni faktor rizika za razvoj VOLD. Nakon citoreduktivne terapije, klinički sindrom se obično razvija 1 do 2 nedelje nakon transplantacije i karakteriše ga bolna hepatomegalija, ascit i hiperbilirubinemija /žutica. Međutim, VOLD je takođe prijavljen kod pacijenata koji su duži vremenski period lečeni malim dozama imunosupresiva i ciklofosfamida. Kao komplikacija VOLD-a mogu se razvitii hepatorenalni sindrom i multiorganska oboljenja, a prijavljen je i fatalni ishod.

Faktori rizika za razvoj VOLD-a sa visokim dozama citoreduktive terapije su:

Napomene:

Određene komplikacije kao što su tromboembolija, diseminovana intravaskularna koagulacija

(DIK) ili hemolitički uremijski sindrom (HUS) koji može indukovati osnovno oboljenje, ali koji takođe može nastati tokom hemoterapije sa ENDOXAN-om. Pri upotrebi pažnju treba obratiti na higijenu usta i upotrebljavati antiemetike. Redovno kontrolisati krvnu sliku: u određenim intervalima od 5-7 dana na početku terapije, u razmacima od 2 dana kada se leukociti smanje na ispod 3000 po mm³, možda dnevno.

U slučaju dugotrajne terapije kontrola je dovoljna svake 2 nedelje. Redovno proveravati i urinarni

sediment kao i eritrocite.


Predoziranje


Ozbiljne posledice predoziranja obuhvataju manifestaciju dozno zavisnih toksičnih efekata kao što su mijelosupresija, urotoksičnost, kardiotoksičnost (uključujući i srčanu insuficijenciju), veno- okluzivnu bolest jetre, i stomatitis.vidi odeljak 4.4.

Pacijente koji su primili prekomernu dozu treba pažljivo pratiti zbog razvoja toksičnosti i posebno hematotoksičnosti.

Nije poznat specifični antidot za ciklofosfamid.

Ciklofosfamid i njegovi metaboliti su dijalizabilni. Prema tome, hemodijaliza je indikovana uvek

kada dođe do pokušaja samoubistva ili slučajnog predoziranja ili intoksikacije.

U slučaju predoziranja, treba primeniti suporativnu terapiju, uključujući odgovarajuću terapiju za

prateće infekcije, mijelosupresiju ili druge vrste toksičnosti.

Profilaksa cistitisa intravenskom primenom Uromitexan-a (INN:Mesna ) može pomoći u

sprečavanju i ublažavanju urotoksičnih efekata prilikom predoziranja ciklifosfamidom.


Napomena:

U slučaju primene rastvora ciklofosfamida paravenski, obično ne postoji opasnost za nekrozu tkiva jer se ona može očekivati tek posle aktivacije leka u jetri. U slučaju paravenske primene, infuziju treba odmah prekinuti i aspitirati paravazat iz kanile, isprati tkivo fiziološkim ratsvorom i imobilisati ekstremitet.


Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka Kada se pripremaju rastvori preparata Endoxan moraju se poštovati pravila bezbednosti koja se odnose na rukovanje citostatskim agensima.

Neupotrebljen rastvor, prazne bočice, kao i drugi otpadni materijal treba uništiti na propisan

način.

Početna stranica


A   B   C   D   E   F   G   H   I   J   K   L   M   N   O   P   Q   R   S   T   U   V   W   X   Y   Z