UPUTSTVO ZA LEK

Gemcitabin HF (gemcitabin), 38 mg/ mL, koncentrat za rastvor za infuziju

1 x 200mg/5,26mL

1 x 1000mg/26,3mL

Proizvođač: cell pharm GmbH

Adresa: Feodor-Lynen-Str. 35, D-30625, Hannover, Nemačka Podnosilac zahteva: Hemofarm A.D.

Adresa: Beogradski put b.b., 26300 Vršac, Republika Srbija

Gemcitabin HF, 38 mg/mL, koncentrat za rastvor za infuziju

INN: gemcitabin

Pažljivo pročitajte ovo uputstvo, pre nego što počnete da koristite ovaj lek.

Uputstvo sačuvajte. Može biti potrebno da ga ponovo pročitate. Ako imate dodatnih pitanja obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Ovaj lek propisan je Vama i ne smete ga davati drugima. Može da im škodi, čak i kada imaju iste znake bolesti kao i Vi.

Ukoliko neko neželjeno dejstvo postane ozbiljno ili primetite neko neželjeno dejstvo koje nije navedeno u ovom uputstvu, molimo Vas da o tome obavestite svog lekara ili farmaceuta.

U ovom uputstvu pročitaćete:

1. Šta je lek Gemcitabin HF i čemu je namenjen

2. Šta treba da znate pre nego što uzmete lek Gemcitabin HF

3. Kako se upotrebljava lek Gemcitabin HF

4. Moguća neželjena dejstva

5. Kako čuvati lek Gemcitabin HF

6. Dodatne informacije

1. ŠTA JE LEK GEMCITABIN HF I ČEMU JE NAMENJEN?

   
   

   Gemcitabin je citotoksični lek koji se koristi u terapiji karcinoma. Citotoksični lekovi ubijaju ćelije koje se dele, uključujući i ćelije karcinoma.

   U zavisnosti od tipa karcinoma, gemcitabin se može koristiti sam ili u kombinaciji sa drugim anti- kancerskim lekovima.

   Gemcitabin se koristi u terapiji kod pacijenata koji imaju sledeće tipove karcinoma:

   • nemikrocelulami karcinom pluća (NSCLC), sam ili u kombinaciji sa cisplatinom,

   • karcinom pankreasa,

   • karcinom dojke, u kombinaciji sa paklitakselom,

   • karcinom jajnika, u kombinaciji sa karboplatinom,

   • karcinom bešike, u kombinaciji sa cisplatinom.

   
   

2. ŠTA TREBA DA ZNATE PRE NEGO ŠTO UZMETE LEK GEMCITABIN HF

   
   

   Lek Gemcitabin HF ne smete koristiti ukoliko:

   • ste alergični (preosetljivi) na gemcitabin ili neki od sastojaka leka,

   • dojite

     
     

     Kada uzimate lek Gemcitabin HF, posebno vodite računa ukoliko:

     
     

     Pre primene prve infuzije leka biće potrebno da Vam se uradi analiza krvi kako bi se procenilo da li imate dobru funkciju jetre ili bubrega. Takođe, pre svake infuzije vršiće se analiza krvi kako bi se utvrdilo da li imate dovoljan broj krvnih ćelija da bi mogli da primate lek Gemcitabin HF. Vaš lekar može da odluči da promeni dozu ili odloži terapiju u zavisnosti od Vašeg opšteg stanja, kao i ako imate mali broj krvnih ćelija. Biće potrebno da periodično dajete krv na analizu kako bi se pratila funkcija jetre i bubrega.

     
     

     Obratite se svom lekaru:

   • ukoliko imate ili ste ikada imali oboljenje jetre, srca, krvnih sudova ili bubrega,

   • ako ste nedavno primali radioterapiju (zračenje), ili treba da dobijate radioterapiju

   • ako ste nedavno vakcinisani

   • ukoliko imate poteškoće sa disanjem, bledi ste ili se osećate slabo, jer ovo mogu biti znaci bubrežne

     insuficijencije.

     
     

     Muškarcima se ne savetuje da planiraju potomstvo za vreme i 6 meseci posle terapije gemcitabinom. Ako u periodu terapije ili u periodu 6 meseci posle terapije ipak to želite, potražite savet lekara ili farmaceuta. Pre početka terapije možete se posavetovati o zamrzavanju sperme.

     
     

     Deca i adolescenti

     Ne preporučuje se primena leka Gemcitabin HF kod dece ispod 18 godina usled nedovoljnih podataka o bezbednosti i efikasnosti.

     
     

     Ukoliko se bilo šta od prethodno navedenog odnosi na Vas (ili niste sigurni da se odnosi), razgovarajte sa Vašim lekarom pre uzimanja gemcitabina.

     
     

     Primena drugih lekova

     
     

     Kažite svom lekaru ili bolničkom farmaceutu ako uzimate, ili ste do nedavno uzimali bilo koji drugi lek, uključujući vakcine i lekove koji se mogu nabaviti bez lekarskog recepta.

     
     

     Uzimanje leka Gemcitabin HF sa hranom ili pićima

     
     

     Lek se može primenjivati nezavisno od obroka. Ne savetuje se upotreba alkoholnih pića tokom terapije.

     
     

     Primena leka Gemcitabin HF u periodu trudnoće i dojenja

     
     

     Ukoliko ste trudni, planirate trudnoću ili mislite da ste trudni, obavezno obavestite svog lekara. Primenu leka gemcitabin u toku trudnoće treba izbegavati. Vaš lekar će sa Vama razgovarati o potencijalnom riziku kod primene ovog leka tokom trudnoće.

     
     

     Ako dojite, obavestite svog lekara.Tokom terapije ovim lekom morate prekinuti sa dojenjem.

     
     

     Uticaj leka Gemcitabin HF na upravljanje motornim vozilima i rukovanje mašinama

     
     

     Lek Gemcitabin HF može da izazove pospanost, posebno ako ste uzeli sa alkohol.

     Nemojte upravljati motornim vozilom i rukovati mašinama dok ne utvrdite da li lek kod Vas izaziva umor ili pospanost.

     
     

     Važne informacije o nekim sastojcima leka Gemcitabin HF

     
     

     Natrijum

     Gemcitabin koncentrat za rastvor za infuziju sadrži 175 mg (7,6 mmol) natrijuma po dozi od 2 g. Savetuje se poseban oprez prilikom upotrebe leka kod pacijenata na kontrolisanoj natrijumskoj dijeti.

     
     

     Etanol

     Ovaj lek sadrži 50vol% etanola (alkohola), odnonosno,manje od 21g po dozi od 2 g što odgovara 525 mL piva ili 220 mL vina po dozi.

     . Ovo može biti štetno za osobe koje boluju od alkoholizma. Mora se obratiti pažnja pri lečenju trudnica i visoko rizičnih grupa kao što su pacijenti sa oboljenjem jetre ili epilepsijom.

     Sadržaj alkohola u ovom leku može uticati na dejstvo drugih lekova.

     
     

3. KAKO SE UPOTREBLJAVA LEK GEMCITABIN HF

   
   

   Lek Gemcitabin HF ćete dobijati uvek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar. Ako niste sasvim sigurni, proverite sa svojim lekarom ili farmaceutom.

   
   

   Lek je namenjen za intravensku infuziju. Lek je namenjen za odrasle.

   
   

   Uobičajena doza je 1000 – 1250 miligrama po kvadratnom metru telesne površine.

   Biće Vam izmerene telesna visina i telesna masa kako bi se utvrdilo kolika Vam je površina tela. Vaš lekar će na osnovu površine tela odrediti dozu koju ćete dobijati. Ova doza se može podešavati ili se terapija može odložiti u zavisnosti nalaza krvne slike (broja krvnih ćelija) i Vašeg opšteg stanja.

   Učestalost primene terapije zavisi od toga koju vrstu karcinoma imate.

   
   

   Farmaceut ili lekar u bolnici će razblažiti lek pre primene. Uvek ćete dobijati lek intravenskim putem, u vidu infuzije. Primena infuzije će trajati najmanje 30 minuta.

   
   

   Ako imate bilo kakvih dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

   
   

   Ako ste uzeli više leka Gemcitabin HF nego što je trebalo

   
   

   Za gemcitabin ne postoji antidot. Pošto se ovaj lek daje u bolničkim uslovima, mala je verovatnoća da ćete dobiti više leka nego što bi trebalo.

   Međutim ako se to desi, obratite se lekaru kako bi uradio analizu krvne slike i po potrebi primenio

   odgovarajuće terapijske mere.

   
   

   Ako ste zaboravili da uzmete lek Gemcitabin HF

   
   

   Obzirom da se lek daje u bolničkim uslovima, mala je verovatnoća da ćete zaboraviti da primite lek ili propustite dozu. Stoga je neophodno, da ukoliko niste bolnički pacijent, redovno dolazite na zakazane preglede i primate terapiju kako ne biste propustili da primite dozu. Međutim ako se to desi, obratite se lekaru ili farmaceutu.

   
   

   Ako naglo prestanete da uzimate lek Gemcitabin HF

   
   

   Nije primenljivo.

   
   

4. NEŽELJENA DEJSTVA LEKA

   
   

   Lek Gemcitabin HF, kao i drugi lekovi, može da ima neželjena dejstva, mada se ona ne moraju ispoljiti kod svih.

   
   

   Učestalost pojave neželjenih dejstava se definiše kao: Veoma često (češće od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek) Često (kod 1-10 na 100 pacijenata koji uzimaju lek) Povremeno (kod 1-10 na 1 000 pacijenata koji uzimaju lek) Retko (kod 1-10 na 10 000 pacijenata koji uzimaju lek)

   Veoma retko (ređe od 1 na 10 000 pacijenata koji uzimaju lek)

   Nije poznata (ne može se proceniti na osnovu raspoloživih podataka).

   
   

   Obavestite odmah svog lekara ako imate neke od dole navedenih simptoma:

   • groznica ili infekcija (često): ako imate telesnu temperaturu veću od 38ºC ili veću; preznojavanje ili druge znake infekcije (s obzirom da možete imati manji broj belih krvnih zrnaca nego što je normalno, što je veoma često);

   • nepravilan rad srca (aritmije) (povremeno);

   • bol, crvenilo, otok ili ranice u ustima (često);

     
     

   • alergijske reakcije: ako se pojavi osip po koži (veoma često)/svrab (često), ili groznica (veoma često). Obratite se Vašem lekaru ukoliko se javi težak osip ili svrab ili plikovi po koži (Stevens- Johnson-ov sindrom ili toksična epidermalna nekroliza)

   • zamor, osećaj slabosti, ako brzo ostajete bez daha ili ako ste bledi (s obzirom da možete imati manje

     hemoglobina nego što je normalno, što je veoma često)

   • krvarenje iz desni, nosa ili usta ili bilo koje drugo krvarenje koje se ne može zaustaviti, crveno ili roze prebojena mokraća, neuobičajene modrice (s obzirom da možete imati manje krvnih pločica nego što je normalno, što je veoma često)

   • teškoće sa disanjem (veoma često se javljaju blage teškoće sa disanjem ubrzo nakon infuzije leka

     koje brzo prolaze, međutim povremeno ili retko mogu se javiti teži problemi sa plućima)

   • generalizovani otok, kratak dah ili porast telesne mase, jer može doći do izlaska tečnosti iz malih krvnih sudova u tkiva (veoma retko).

     Takođe, mogu se javiti i sledeća neželjena dejstva: Veoma česta neželjena dejstva:

   • smanjen hemoglobin (anemija)

   • smanjen broj belih krvnih zrnaca

   • smanjen broj krvnih pločica

   • teškoće sa disanjem

   • povraćanje

   • mučnina

   • problemi sa jetrom: odstupanje od normalnih vrednosti testova krvi (porast ALT, AST i alkalne fosfataze)

   • kožni osip - alergijske kožne reakcije, često praćene svrabom

   • gubitak kose

   • krv u mokraći

   • odstupanje od normalnih vrednosti testova mokraće: proteini u mokraći

   • simptomi slični gripu (groznica, glavobolja, , drhtavica, bol u mišićima, umor i gubitak apetita; kašalj, curenje iz nosa, malaksalost, znojenje i problem sa spavanjem)

   • edem (otok gležnjeva, prstiju, stopala, lica).

     
     

     Česta neželjena dejstva:

   • groznica praćena smanjenim brojem belih krvnih zrnaca (febrilna neutropenija)

   • anoreksija (smanjen apetit)

   • glavobolja

   • nesanica

   • pospanost

   • kašalj

   • curenje iz nosa

   • proliv

   • bol, crvenilo, oticanje ili ranice u ustima

   • zatvor

     
     

   • porast bilirubina

   • svrab

   • preznojavanje

   • bol u mišićima

   • bol u leđima

   • groznica

   • slabost

   • drhtavica

     
     

     Povremena neželjena dejstva:

   • cerebrovaskularni događaji (moždani udar)

   • nepravilan srčani rad (aritmije)

   • srčana slabost

   • intersticijalni pneumonitis, promene na radiografskom snimku pluća (ožiljci na plućima)

   • spazam disajnih puteva (sviranje u grudima)

   • teško oštećenje jetre, uključujući slabost jetre

   • bubrežna slabost

   • hemolitičko-uremijski sindrom (karakteriše ga povećana razgradnja crvenih krvnih zrnaca i oštećenje funkcije bubrega).

     
     

     Retka neželjena dejstva:

   • srčani udar (infarkt miokarda)

   • nizak krvni pritisak

   • periferni vaskulitis (zapaljenje perifernih krvnih sudova), gangrena prstiju šaka ili stopala

   • nakupljanje tečnosti u plućima (edem pluća)

   • respiratorni distres sindrom kod odraslih (teško zapaljenje pluća koje dovodi do respiratorne slabosti)

   • porast enzima jetre gama-glutaril transferaze (GGT)

   • teške kožne reakcije, uključujući ljuštenje kože, plikove i ranice po koži, perutanje kože

   • reakcije na mestu injekcije, obično blage

   • „radiation recall" (ospa na koži slična teškim opekotinama izazvana sunčevim zracima) koji se može javiti na koži koja je ranije bila izložena radijaciji (zračenju)

   • toksičnost usled radioterapije - stvaranje ožiljaka u plućnom tkivu zbog terapije zračenjem

     
     

     Veoma retka neželjena dejstva:

   • povećan broj krvnih pločica

   • anafilaktične reakcije (teška preosetljivost/alergijske reakcije)

   • ishemijski kolitis (zapaljenje zida debelog creva uzrokovano smanjenim dotokom krvi)

   • teške kožne reakcije- toksična epidermalna nekroliza i Stevens-Johnson-ov sindrom

   • sindrom povećane kapilarne propustljivosti (tečnost iz malih krnih sudova izlazi u tkivo).

     
     

     Možete Vam se javiti bilo koji od navedenih simptoma i/ili stanja. Kada osetite bilo koji od navedenih simptoma,

     
     

     obavestite lekara što je pre moguće.

     
     

     Ako ste zabrinuti zbog bilo kog neželjenog dejstva, razgovarajte sa svojim lekarom.

     
     

     Ukoliko primetite ove ili neke druge neželjene efekte koji nisu navedeni u ovom tekstu, molimo Vas da o tome obavestite svog lekara ili farmaceuta!

     
     

5. KAKO ČUVATI LEK GEMCITABIN HF

   
   

   Čuvati van domašaja i vidokruga dece!

   
   

   Rok upotrebe:

   
   

   4 godine.

   Nemojte koristiti lek Gemcitabin HF posle isteka roka naznačenog na pakovanju. Rok upotrebe ističe poslednjeg dana navedenog meseca.

   
   

   Nakon prvog otvaranja:

   Hemijska i fizička stabilnost pokazana je tokom 3 dana na temperaturi 25°C.

   Sa mikrobiološke tačke gledišta, kada se jednom otvori, proizvod se može čuvati najviše 28 dana na temperaturi 25°C. Drugačije vreme i način čuvanja odgovornost su korisnika.

   
   

   Nakon razblaženja:

   Hemijska i fizička stabilnost u 0,9% rastvoru natrijum-hlorida pokazana je tokom 3 dana na temperaturi od 2°C do 8°C ili temperaturi 30°C.

   Sa mikrobiološke tačke gledišta, pripremljen rastvor za infuziju treba odmah upotrebiti. Ukoliko se ne upotrebi odmah, vreme i način čuvanja pre primene odgovornost su korisnika, pri čemu to ne sme biti duže od 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C, osim ukoliko se priprema izvodi u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

   
   

   Čuvanje:

   
   

   Proizvod ne zahteva posebne uslove čuvanja.

   
   

   Lekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Pitajte svog farmaceuta kako da otklonite lekove koji Vam više nisu potrebni. Ove mere pomažu očuvanju životne sredine.

   Neupotrebljeni lek se uništava u skladu sa važećim propisima.

   
   

6. DODATNE INFORMACIJE

Šta sadrži lek Gemcitabin HF Aktivna supstanca:

Aktivna supstanca je gemcitabin-hidrohlorid.

1mL koncentrata za rastvor za infuziju sadrži 38 mg gemcitabina u obliku gemcitabin-hidrohlorida.

1 bočica sa 5,26mL koncentrata za rastvor za infuziju sadrži 200 mg gemcitabina u obliku gemcitabin- hidrohlorida.

1 bočica sa 26,3mL koncentrata za rastvor za infuziju sadrži 1000 mg gemcitabina u obliku gemcitabin- hidrohlorida.

Ostali sastojci su:

Gemcitabin HF, 38 mg/mL, koncentrat za rastvor za infuziju:

• etanol 96%

• natrijum- hidroksid (za podešavanje pH)

• hlorovodonična kiselina, koncentrovana (za podešavanje pH)

• voda za injekcije

Kako izgleda lek Gemcitabin HF i sadržaj pakovanja

Koncentrat za rastvor za infuziju. Bistar, bezbojan do žućkast rastvor.

Bezbojna staklena bočica (tip I hidrolitičke grupe) sa hlorobutilnim gumenim zatvaračem i aluminijumskom kapicom sa flip-off poklopcem.

1 bočica u složivoj kartonskoj kutiji.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

Hemofarm A.D., Beogradski put bb, 26300 Vršac, Republika Srbija

Proizvođač:

cell pharm GmbH, Feodor-Lynen-Str. 35, D-30625, Hannover, Nemačka

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno:

Avgust 2013.

Režim izdavanja leka: Lek se može koristiti samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.

Broj i datum dozvole:

Gemcitabin HF 38 mg/mL koncentrat za rastvor za infuziju (1 x 200mg/5,26mL):515-01-2726-12-001 od 25.12.2013.

Gemcitabin HF 38 mg/mL koncentrat za rastvor za infuziju (1 x 1000mg/26,3mL): 515-01-2727-12-001 od 25.12.2013.

-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Sledeće informacije namenjene su isključivo zdravstvenim stručnjacima:

Terapijske indikacije

Gemcitabin je indikovan u terapiji lokalno uznapredovalog ili metastatskog karcinoma bešike, u kombinaciji sa cisplatinom.

Gemcitabin je indikovan u terapiji lokalno uznapredovalog ili metastatskog adenokarcinoma pankreasa. Gemcitabin u kombinaciji sa cisplatinom je indikovan kao prva terapijska linija kod pacijenata sa lokalno

uznapredovalim ili metastatskim nemikrocelulamim karcinomom pluća (NSCLC). Monoterapija

gemcitabinom se može razmotriti kod starijih pacijenata ili kod pacijenata kod kojih je prisutan performans status 2.

Gemcitabin je indikovan u terapiji lokalno uznapredovalog ili metastatskog epitelijalnog karcinoma ovarijuma, u kombinaciji sa karboplatinorn, kod pacijenata sa relapsom bolesti nakon perioda od najmanje 6 meseci bez ponovnog javljanja bolesti posle terapije prve linije na bazi platine.

Gemcitabin u kombinaciji sa paklitakselom je indikovan kao prva terapijska linija kod pacijenata sa neresektabilnim, lokalno rekurentnim, ili metastatskim karcinomom dojke sa relapsom bolesti nakon primene adjuvantne/neoadjuvantne hemioterapije. Prethodno sprovedena hemioterapija treba da sadrži neki od antraciklina, ako nije klinički kontraindikovan.

Doziranje i način primene

Gemcitabin treba da primenjuje lekar koji ima iskustva u primeni antikancerske hemioterapije. Preporučeno doziranje

Karcinom bešike

Kombinovana primena

Preporučena doza gemcitabina je 1000 mg/m2, u obliku infuzije u trajanju od 30 minuta. Doza se daje 1., 8. i 15. dana ciklusa od 28 dana u kombinaciji sa cisplatinom. Cisplatin se, u dozi od 70 mg/m2 daje prvog

dana nakon gemcitabina, odnosno 2. dana 28-dnevnog ciklusa. Zatim se ovaj ciklus od četiri nedelje

ponavlja. Sa svakim novim ciklusom ili u toku ciklusa doziranje može da se redukuje i to na osnovu ispoljenog nivoa toksičnosti kod pacijenta.

Karcinom pankreasa

Preporučena doza gemcitabina je 1000 mg/m2 površine tela, primenjena intravenskom infuzijom u trajanju od 30 minuta. Ovaj postupak se mora ponoviti jednom nedeljno tokom perioda do 7 nedelja, nakon čega sledi prekid od nedelju dana. U sledećim ciklusima, gemcitabin se daje jednom nedeljno tokom 3 nedelje,

posle čega sledi prekid od nedelju dana. Doziranje se može redukovati u toku ciklusa ili na početku

narednog ciklusa, a na osnovu individualno ispoljene toksičnosti.

Nemikrocelularni karcinom pluća

Monoterapija

Preporučena doza gemcitabina iznosi 1000 mg/m2 i daje se intravenskom infuzijom u trajanju od 30 minuta.

Ovaj postupa se mora ponoviti jednom nedeljno tokom perioda od 3 nedelje, nakon čega sledi prekid od

nedelju dana. Zatim se ovaj ciklus od četiri nedelje ponavlja. Doziranje se može redukovati u toku ciklusa ili

na početku narednog ciklusa, a na osnovu individualno ispoljene toksičnosti.

Kombinovana primena:

Preporučena doza gemcitabina u tronedeljnoj šemi doziranja iznosi 1250 mg/m2 površine tela i daje se intravenskom infuzijom u trajanju od 30 minuta, 1. i 8. dana terapijskog ciklusa (21 dan). Redukcija doze može da se izvrši u toku ciklusa ili na početku narednog ciklusa, a na osnovu individualno ispoljene toksičnosti.

Cisplatin se primenjuje u dozama od 75-100 mg/m2 jednom, na svake 3 nedelje.

Karcinom dojke

Kombinovana primena:

Preporučuje se kombinacija gemcitabina sa paklitakselom u okviru koje se paklitaksel (175 mg/m2) daje 1. dana u obliku intravenske infuzije u trajanju od oko 3 sata, a potom se gemcitabin (1250 mg/m2) daje intravenskom infuzijom tokom 30 minuta 1. i 8. dana ciklusa od 21 dan. Sa svakim novim ciklusom ili u toku ciklusa doziranje može da se redukuje i to na osnovu ispoljenog nivoa toksičnosti kod pacijenta. Pre početka terapije kombinacijom gemcitabin + paklitaksel, apsolutni broj granulocita mora da iznosi najmanje 1500 (x

106/L).

Karcinom ovarijuma

Kombinovana primena

U kombinaciji sa karboplatinom, preporučena doza gemcitabina iznosi 1000 mg/m2 , a daje se 1. i 8. dana svakog ciklusa od 21 dan, intravenskom infuzijom u trajanju od 30 minuta. Posle gemcitabina, karboplatin

se daje 1. dana da bi se postigla ciljna PIK od 4,0 mg/mL·min. Sa svakim novim ciklusom ili u toku ciklusa doziranje se može redukovati na osnovu ispoljenog nivoa toksičnosti kod pacijenta.

Praćenje toksičnosti i prilagođavanje doze usled pojave toksičnosti

Preosetljivost na gemcitabin ili na bilo koju pomoćnu supstancu u leku. Dojenje (videti odeljak Primena u periodu trudnoće i dojenja.).

Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka

Produžavanje trajanja infuzije i povećanje frekvence doziranja pojačava toksičnost. Hematološka toksičnost

Gemcitabin vrši supresiju funkcije koštane srži, što se ispoljava leukopenijom, trombocitopenijom i

anemijom. Pre svake primene doze leka mora se proveriti broj trombocita, leukocita i granulocita. Treba razmotriti privremeni prekid ili modifikaciju terapije kada se otkrije indukovana depresija koštane srži (videti odeljak Doziranje i način primene). Ipak, mijelosupresija nije dugotrajna i uglavnom ne zahteva smanjenje doze i još ređe zahteva prekid terapije.

Broj ćelija u perifernoj krvi može nastaviti da se smanjuje po prestanku terapije gemcitabinom. Terapiju treba započeti obazrivo kod pacijenata sa kompromitovanom funkcijom koštane srži. Kao i kod primene drugih citostatika, treba razmotriti mogućnost pojave kumulativne supresije funkcije koštane srži kada se gemcitabin primenjuje sa drugom hemioterapijom.

Oštećenje funkcije jetre i bubrega

Primena gemcitabina kod pacijenata sa pratećim metastazama na jetri, istorijom preegzistirajućeg hepatitisa, alkoholizmom ili cirozom jetre može dovesti do pogoršanja osnovne bolesti jetre.

Potrebno je periodično proveravati funkciju jetre i bubrega (uključujući i virusološke testove).

Gemcitabin treba primenjivati uz oprez kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre ili bubrega, jer ne postoji dovoljno podataka iz kliničkih studija da bi se dala jasna preporuka o doziranju kod ovih pacijenata (videti odeljak Doziranje i način primene).

Istovremena primena radioterapije

Istovremena primena radioterapije (primenjena u isto vreme ili u razmaku od ≤ 7 dana) – prijavljena je toksičnost (videti odeljak Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija).

Žive vakcine

Vakcina protiv žute groznice i druge žive atenuisane vakcine ne preporučuju se kod pacijenta na terapiji

gemcitabinom (videti odeljak Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija).

Kardiovaskularni poremećaji

Zbog rizika od pojave kardioloških i/ili vaskularnih poremećaja, potreban je dodatni oprez kod pacijenata sa

ovim poremećajima u anamnezi.

Sindrom povećane kapilarne propustljivosti (Capillary leak syndrom)

Sindrom povećane kapilarne propustljivosti bio je prijavljen kod pacijenata koji su dobijali gemcitabin kao monoterapiju ili u kombinaciji sa drugim hemioterapeuticima. Stanje je obično izlečivo ukoliko se rano prepozna i odgovarajuće leči, ali su prijavljeni i smrtni ishodi. Stanje obuhvata sistemsku hiperpermeabilnost kapilara u toku koje tečnost i proteini iz intravaskularnog prostora izlaze u intersticijum. Klinički znaci su

generalizovani edem, porast telesne mase, hipoalbuminemija, teška hipotenzija, akutna bubrežna

insuficijencija i edem pluća. Ukoliko u toku terapije dođe do pojave sindroma povišene kapilarne propustljivosti gemcitabin se mora obustaviti i primeniti odgovarajuća suportivna terapija. Sindrom povećane kapilarne propustljivosti može da nastane u kasnijim ciklusima i u literaturi se povezuje sa respiratornim distres sindromom kod odraslih.

Respiratorni poremećaji

Efekti na plućima, koji ponekad mogu biti ozbiljni (kao što su plućni edem, intersticijalni pneumonitis ili

akutni respiratomi distres sindrom (ARDS), mogu se javiti udruženi sa terapijom gemcitabinom. Etiologija ovih efekata je nepoznata. Ukoliko se jave treba razmotriti mogućnost prekida terapije. Stanje se može popraviti uvođenjem suportivne terapije u ranoj fazi.

Renalni sistem

Hemolitički uremijski sindrom

Klinički nalazi hemolitičkog uremijskog sindroma (HUS) se retko javljaju kod pacijenata koji primaju gemcitabin (videti odeljak Neželjena dejstva). Terapija gemcitabinom se mora prekinuti čim se uoče znaci mikroangiopatske hemolitičke anemije, kao što su naglo opadanje nivoa hemoglobina uz istovremenu trombocitopeniju, porast nivoa serumskog bilirubina, serumskog kreatinina, uree ili LDH, što može biti pokazatelj pojave hemolitičkog uremijskog sindroma. Uprkos prekidu terapije, poremećaj funkcije bubrega može da postane ireverzibilan i da zahteva dijalizu.

Fertilitet

U eksperimentalnim studijama kod životinja, gemcitabin je izazvao hipospermatogenezu kod mužjaka

miševa . Zbog toga se muškarcima ne preporučuje planiranje potomstva za vreme terapije i 6 meseci posle terapije gemcitabinom, a zbog moguće neplodnosti nakon lečenja treba razmotriti i mogućnost kriokonzervacije sperme pre terapije gemcitabinom (videti odeljak Primena u periodu trudnoće i dojenja).

Natrijum

Gemcitabin koncentrat za rastvor za infuziju sadrži 175 mg (7,6 mmol) natrijuma po dozi od 2 g. Savetuje se poseban oprez prilikom upotrebe leka kod pacijenata na kontrolisanoj natrijumskoj dijeti.

Etanol

Gemcitabin koncentrat za rastvor za infuziju sadrži 421 mg 96% etanola po 1 mL koncentrata. Ovo može biti štetno za osobe koje boluju od alkoholizma. Mora se obratiti pažnja pri lečenju trudnica i visoko rizičnih grupa kao što su pacijenti sa oboljenjem jetre ili epilepsijom.

Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija

Nisu sprovodene specifične studije interakcija sa gemcitabinom . Radioterapija

Istovremena primena radioterapije (primenjena u isto vreme ili u razmaku od ≤ 7 dana) - toksičnost povezana sa terapijom ovakvog modaliteta zavisi od mnogo različitih faktora, uključujući dozu gemcitabina, interval doziranja, dozu radijacije, tehniku planiranja radioterapije, vrstu ciljnog tkiva i njegovu zapreminu.

Prekliničke i kliničke studije su pokazale da gemcitabin povećava osetljivost na radioterapiju. U pojedinačnom ispitivanju, gde je gemcitabin primenjivan u dozi od 1000 mg/m2 tokom 6 uzastopnih nedelja zajedno sa radijacionom terapijom toraksa kod pacijenata sa nemikrocelularnim karcinomom pluća, primećena je značajna toksičnost u formi ozbiljnog i potencijalno životno ugrožavajućeg mukozitisa,

posebno ezofagitisa i pneumonitisa, naročito kod pacijenata koji su primali veliku dozu zračenja (srednji terapijski obim 4,795 cm3). Studije koje su potom obavljene su pokazale da je izvodljivo primeniti gemcitabin u nižoj dozi sa pratećom radioterapijom uz mogućnost da se predvidi toksičnost (kao u studiji faze II kod nemikrocelularnog karcinoma pluća). Ispitivano je torakalno zračenje u dozi od 66 Gy uz primenu gemcitabina (600 mg/m2, 4 puta) i cisplatina (80 mg/m2, 2 puta) tokom 6 nedelja. Optimalni režim doziranja za bezbednu primenu gemcitabina sa terapijskim dozama zračenja još uvek nije utvrđena za sve tipove tumora.

Sukcesivna radioterapija (primenjena u razmaku > od 7 dana): Analiza podataka ne pokazuje povećanje toksičnosti kada se gemcitabin primeni u periodu dužem od 7 dana pre ili posle zračenja, izuzev neželjenih reakcija izazvanih samom terapijom (»radiation recall«). Podaci pokazuju da se sa primenom gemcitabina može početi nakon što su prošli akutni efekti zračenja ili najmanje nedelju dana nakon zračenja.

Ostećenja tkiva kao posledica zračenja su primećena na ciljnim tkivima (na primer: ezofagitis, kolitis i pneumonitis) prilikom upotrebe gemcitabina kako kod istovremene tako i kod sukcesivne radioterapije.

Ostale interakcije

Vakcina protiv žute groznice i druge žive atenuisane vakcine se ne preporučuju zbog rizika od sistemskih bolesti, sa mogućim fatalnim ishodom, posebno kod imunosuprimiranih pacijenata.

Primena u periodu trudnoće i dojenja

Trudnoća

Nema odgovarajućih podataka o primeni gemcitabina kod trudnica. Istraživanja na eksperimentalnim životinjama su utvrdila da lek ispoljava reproduktivnu toksičnost. Na osnovu rezultata ispitivanja na životinjama i mehanizma delovanja gemcitabina, ovaj lek ne treba primenjivati tokom trudnoće osim ako to nije zaista neophodno. Ženama treba savetovati da ne ostaju u drugom stanju tokom terapije gemcitabinom i da ako ipak dođe do trudnoće odmah obaveste lekara o tome.

Dojenje

Nije poznato da li se gemcitabin izlučuje u majčino mleko tako da se neželjena dejstva kod odojčeta ne mogu isključiti. Tokom terapije gemcitabinom dojenje se mora prekinuti.

Fertilitet

U studijama fertiliteta, gemcitabin je kod miševa mužjaka uzrokovao hipospermatogenezu. Zbog toga se muškarcima koji su na terapiji gemcitabinom ne savetuje planiranje potomstva tokom i 6 meseci posle terapije, kao i da potraže savete o kriokonzervaciji sperme pre terapije zbog mogućeg steriliteta usled terapije gemcitabinom.

Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama

Ne postoje studije o uticaju gemcitabina na sposobnost prilikom upravljanja motomim vozilom i rukovanja mašinama, gemcitabin može da izazove blagu do umerenu pospanost, posebno u kombinaciji sa alkoholom. Pacijentima treba skrenuti pažnju da ne upravljaju motornim vozilom i ne koriste mašine dok ne utvrde da li lek kod njih izaziva pospanost.

Neželjena dejstva

Najčešći neželjeni efekti terapije gemcitabinom su mučnina, sa ili bez povraćanja, povećanje vrednosti transaminaza jetre (AST/ALT) i alkalne fosfataze, registrovani kod oko 60% pacijenata; proteinurija i hematurija su se javljale kod oko 50% pacijenata; dispnea je uočena kod 10-40% pacijenata (učestalost najviša kod pacijenata sa karcinomom pluća); alergijske reakcije na koži javljaju se kod oko 25% pacijenata, a kod oko 10% pacijenata su praćene svrabom.

Na učestalost i težinu neželjenih reakcija utiču veličina doze, brzina infuzije i intervali između doza (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka). Neželjene reakcije koje ograničavaju dozu su smanjenje broja trombocita, leukocita i granulocita (videti odeljak Doziranje i način primene).

Podaci iz kliničkih studija

Učestalost neželjenih dejstava se definiše na sledeći način: veoma česta (>1/10), česta (>1/100 i <1/10), povremena (>1/1000 i <1/100), retka (>1/10000 i <1/1000) i veoma retka (<1/10000), nije poznata (ne može se proceniti na osnovu raspoloživih podataka).

Dole navedena neželjena dejstva i njihova učestalost bazira se na podacima iz kliničkih studija. U okviru svake grupe učestalosti neželjena dejstva su navedena prema opadajućem stepenu težine:

Poremećaji krvi i limfnog sistema

Veoma često: leukopenija (neutropenija gradus 3 = 19,3%; gradus 4 = 6%); supresija koštane srži je najčešće blaga ili umerena i najčešće zahvata granulocitnu lozu (videti odeljke Doziranje i način primene

i Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka); trombocitopenija; anemija.

Često: febrilna neutropenija

Veoma retko: trombocitoza

Imunološki poremećaji

Veoma retko: Anafilaktoidne reakcije

Poremećaji u ishrani i metabolizmu

Često: Anoreksija

Poremećaji nervnog sistema

Često: glavobolja, nesanica, somnolencija

Povremeno: cerebrovaskularni događaji

Kardiološki poremećaji

Povremeno: aritmije, uglavnom supraventrikularne, srčana insuficijencija

Retko: infarkt miokarda

Vaskularni poremećaji

Retko: klinički znaci perifernog vaskulitisa i gangrene, hipotenzija

Veoma retko: sindrom povećane kapilarne propustljivosti (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka.)

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

Veoma često: dispnea (najčešće blaga i kratkotrajna i prolazi brzo u odsustvu terapije)

Često: kašalj, rinitis

Povremeno: intersticijalni pneumonitis (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka), bronhospazam - najčešće blag i prolazan, ali može biti neophodna parenteralna terapija

Retko: edem pluća, respiratorni distres sindrom kod odraslih (videti odeljak Posebna upozorenja i mere

opreza pri upotrebi leka)

Gastrointestinalni poremećaji

Veoma često: povraćanje, mučnina

Često: dijareja, stomatitis i ulceracije u ustima, konstipacija

Veoma retko: ishemijski kolitis

Hepatobilijarni poremećaji

Veoma često: povećanje nivoa hepatičkih transaminaza (AST i ALT) i alkalne fosfataze

Često: porast bilirubina

Povremeno: ozbiljna hepatotoksičnost, ukljčujući insuficijenciju jetre i smrt

Retko: porast gama-glutaril transferaze (GGT)

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Veoma često: alergijski osip (često praćena svrabom), alopecija

Često: svrab, preznojavanje

Retko: teške kožne reakcije, uključujući deskvamaciju i bulozne kožne reakcije, ulceracije, formiranje bolnih vezikula i rana, perutanje kože

Veoma retko: toksična epidermalna nekroliza i Stevens-Johnson-ov sindrom

Poremećaji mišićno-skeletnog, vezivnog i koštanog tkiva

Često: bol u leđima i mijalgija

Poremećaji bubrega i urinarnog sistema

Veoma često: blaga proteinurija; hematurija

Povremeno: insuficijencija bubrega (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka), hemolitičko-uremijski sindrom (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka)

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

Veoma često: simptomi slični gripu koji se najčešće ispoljavaju kao groznica, glavobolja, , drhtavica, mijalgija, astenija i anoreksija. Postoje podaci o pojavi kašlja, rinitisa, malaksalosti, znojenja i problema sa spavanjem.

Edem/periferni edem – uključujući edem lica. Najčešće je prolazan nakon prestanka terapije.

Često: groznica, astenija, drhtavica

Retko: reakcija na mestu primene, obično blaga

Povrede , trovanja i hirurške i medicinske procedure

Retko: radijaciona toksičnost (videti odeljak Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija); radiation recall (poremećaji i oštećenja koji se mogu javiti i više meseci nakon završenog zračenja - na primer, radijacioni dermatitis)

Kombinovana primena kod karcinoma dojke

Učestalost hematološke toksičnosti gradusa 3 i 4, naročito neutropenije, bila je povećana kada se gemcitabin

primenjivao u kombinaciji sa paklitakselom. Međutim, povećana učestalost ovih neželjenih reakcija nije povezana sa povećanom pojavom infekcija ili hemoragijskih poremećaja. Povećana je incidenca pojave zamora i febrilne neutropenije kada se gemcitabin koristio u kombinaciji sa paklitakselom. Kada nije udružen sa anemijom, zamor nestaje posle prvog ciklusa.

*Neutropenija gradusa 4 koja traje duže od 7 dana javlja se kod 12,6% pacijenata koji su primali

kombinovanu terapiju, odnosno kod 5% pacijenata na monoterapiji paklitakselom. Kombinovana primena kod karcinoma bešike

Kombinovana primena kod karcinoma ovarijuma

Senzorna neuropatija se takođe češće javlja u grupi koja je dobijala kombinovanu terapiju u odnosu na grupu

koja je dobijala samo karboplatinu.

Predoziranje

Nema poznatog antidota za predoziranje gemcitabinom. Pojedinačne doze od 5700 mg/m² su intravenski davane u trajanju od 30 minuta na svake dve nedelje, sa klinički prihvatljivom toksičnošću. Ukoliko se sumnja na predoziranje, treba pratiti broj krvnih zrnaca pacijenata i ako je potrebno, dati potpornu terapiju.

Inkompatibilnost

Kompatibilnost sa drugim lekovima nije ispitana; ne preporučuje se mešanje leka gemcitabin sa drugim lekovima, prilikom rastvaranja.

Za više informacija videti uputstvo za pripremu leka .

Rok upotrebe

4 godine. Nakon prvog otvaranja:

Hemijska i fizička stabilnost pokazana je tokom 3 dana na temperaturi 25°C.

Sa mikrobiološke tačke gledišta, kada se jednom otvori, proizvod se može čuvati najviše 28 dana na temperaturi 25°C. Drugačije vreme i način čuvanja odgovornost su korisnika.

Nakon razblaženja:

Hemijska i fizička stabilnost u 0,9% rastvoru natrijum -hlorida pokazana je tokom 3 dana na temperaturi od 2°C do 8°C ili temperaturi 30°C.

Sa mikrobiološke tačke gledišta, pripremljen rastvor za infuziju treba odmah upotrebiti. Ukoliko se ne

upotrebi odmah, vreme i način čuvanja pre primene odgovornost su korisnika, pri čemu to ne sme biti duže od 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C, osim ukoliko se priprema izvodi u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Posebne mere upozorenja pri čuvanju

Proizvod ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom)

Uputstvo za rukovanje

Kao i ostale citotoksične lekove, sa oprezom treba pripremati i odlagati gemcitabin infuzioni rastvor. Pri rukovanju infuzionim rastvorom preporučuje se korišćenje laminarne komore, mantila i rukavica. Ukoliko laminarna komora nije dostupna, dodatno se obezbediti maskom i zaštitnim rukavicama.

Ako prilikom pripreme rastvora, lek dođe u dodir sa očima, može izazvati ozbiljnu iritaciju. Oči treba odmah detaljno isprati vodom i konsultovati lekara u slučaju perzistentne iritacije. U slučaju da se rastvor leka prolije po koži, kožu treba odmah detaljno oprati vodom.

Uputstvo za rastvaranje

Gemcitabin je kompatibilan samo sa infuzionim rastvorom 0,9% natrijum- hlorida (9 mg/mL, bez konzervansa).

1. Za dalje razblaženje rastvora koristiti standardni aseptični postupak pripreme rastvora za intravensku infuziju.

2. Gemcitabin koncentrat za rastvor za infuziju je bistar, bezbojan do žućkast rastvor, koncentracije 38

   mg/mL gemcitabina. Ovaj koncentrat treba rastvarati sterilnim infuzionim rastvorom natrijum- hlorida 9 mg/mL (0,9%), bez konzervansa.

3. Pre primene, rastvor za parenteralnu primenu treba vizuelno prekontrolisati i potvrditi odsustvo

vidljivih čvrstih čestica i promene boje. Ukoliko to nije slučaj, rastvor ne treba primeniti.