Kadcyla


UPUTSTVO ZA LEK


Kadcyla®, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju, 100 mg

Pakovanje: bočica staklena, 1 x 100 mg

Kadcyla®, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju, 160 mg

Pakovanje: bočica staklena, 1 x 160 mg


Proizvođač: ROCHE PHARMA AG


Adresa: Emil-Barell-Strasse 1, Grenzach – Wyhlen, Nemačka


Podnosilac zahteva: ROCHE D.O.O.


Adresa: Milutina Milankovića 11a, 11070 Novi Beograd


Zaštićeno ime, jačina, farmaceutski oblik

Kadcyla® 100 mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju Kadcyla® 160 mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju


INN : Trastuzumab emtanzin


Ovaj lek podleže dodatnom praćenju. Time se omogućava brza identifikacija novih bezbednosnih informacija. Vi u tome možete pomoći prijavljivanjem bilo kog neželjenog dejstva koje se kod Vas javi. Za način prijavljivanja neželjenih dejstava, pogledajte kraj odeljka 4.


Za lekove koji se izdaju samo uz lekarski recept


Pažljivo pročitajte ovo uputstvo, pre nego što počnete da koristite ovaj lek.


U ovom uputstvu pročitaćete:


  1. Šta je lek Kadcyla i čemu je namenjen

  2. Šta treba da znate pre nego što uzmete lek Kadcyla

  3. Kako se upotrebljava lek Kadcyla

  4. Moguća neželjena dejstva

  5. Kako čuvati lek Kadcyla

  6. Dodatne informacije


  1. ŠTA JE LEK KADCYLA I ČEMU JE NAMENJEN


    Kadcyla sadrži aktivnu supstancu trastuzumab emtanzin, dve supstance koja su međusobno povezana:

  2. ŠTA TREBA DA ZNATE PRE NEGO ŠTO UZMETE LEK KADCYLA


    Lek Kadcyla ne smete da primate

  3. KAKO SE UPOTREBLJAVA LEK KADCYLA


    Lek Kadcyla primeniće Vam lekar ili medicinska sestra, u bolnici ili na klinici:

  4. MOGUĆA NEŽELJENA DEJSTVA


    Kao i drugi lekovi, i lek Kadcyla može izazvati neželjena dejstva, iako se ona neće javiti kod svih osoba. Odmah obavestite svog lekara ili medicinsku sestru ako primetite bilo koju od sledećih ozbiljnih neželjenih dejstava.


    Veoma česta (mogu se javiti kod više od jedne od 10 osoba):

  5. KAKO ČUVATI LEK KADCYLA

    Rok upotrebe

    3 godine.

    Ovaj lek se ne sme koristiti po isteku roka upotrebe koji je naveden posle oznake EXP. Rok upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

    Čuvanje

    Čuvati u frižideru (2°C - 8°C). Ne zamrzavati.


  6. DODATNE INFORMACIJE


Šta sadrži lek Kadcyla


Aktivna supstanca je trastuzumab emtanzin.

Svaka bočica za jednokratnu upotrebu koja sadrži 100 mg praška za koncentrat za rastvor za infuziju daje 5mL koncentrata (20 mg/mL) trastuzumab emtanzina.

Svaka bočica za jednokratnu upotrebu koja sadrži 160 mg praška za koncentrat za rastvor za infuziju daje

8mL koncentrata (20 mg/mL) trastuzumab emtanzina.

Ostali sastojci su sukcinska kiselina, natrijum-hidroksid (videti deo 2 – Važne informacije o pojedinim sastojcima leka Kadcyla), saharoza i polisorbat 20.


Kako izgleda lek Kadcyla i sadržaj pakovanja


Nosilac dozvole i Proizvođač Nosilac dozvole:

ROCHE D.O.O.

Milutina Milankovića 11a 11070 Novi Beograd, Srbija


Proizvođač:

ROCHE PHARMA AG,

Emil-Barell-Strasse 1, Grenzach – Wyhlen Nemačka


Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Jul 2014.


Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.


Broj i datum dozvole:


515-01-07529-13-001 od 26.09.2014. (Kadcyla®; prašak za koncentrat za rastvor za infuziju; 100mg; bočica staklena, 1x100mg)

    1. od 26.09.2014. (Kadcyla®; prašak za koncentrat za rastvor za infuziju; 160mg; bočica

      staklena, 1x160mg)


      Sledeće informacije namenjene su isključivo medicinskim ili zdravstvenim radnicima:


      Terapijske indikacije

      Lek Kadcyla, kao monoterapija, je indikovan za lečenje odraslih pacijenata sa HER2 pozitivnim, neresektabilnim, lokalno uznapredovalim ili metastatskim karcinomom dojke, koji su prethodno primali trastuzumab i taksan odvojeno ili u kombinaciji. Pacijenti bi trebalo da su :


      • primali prethodnu terapiju za lokalno uznapredovalu ili metastatsku bolest, ili

      • razvili recidiv tokom ili u roku od šest meseci od završetka ajduvantne terapije.


Doziranje i način primene


Lek Kadcyla bi trebalo da propiše isključivo lekar i trebalo bi da se daje pod nadzorom zdravstvenog radnika koji ima iskustva u lečenju pacijenata koji boluju od karcinoma.


Pacijenti lečeni trastuzumab emtanzinom moraju imati HER2 pozitivan status tumora, koji se na osnovu imunohistohemije definiše kao skor od 3 + ili kao odnos ≥ 2.0 određen in situ hibridizacijom, na in vitro dijagnostičkom aparatu sa oznakom CE. Ukoliko in vitro dijagnostički aparat sa CE oznakom nije dostupan, HER2 status bi trebalo proceniti alternativnim validiranim testom.


U cilju sprečavanja greške važno je proveriti nalepnice na bočici kako bi bili sigurni da je lek koji se priprema i daje Kadcyla (trastuzumab emtanzin), a ne Herceptin (trastuzumab)!


Doziranje


Preporučena doza trastuzumab emtanzina je 3.6mg/kg telesne mase i daje se kao intravenska infuzija svake 3 nedelje (ciklus od 21 dan). Pacijente bi trebalo lečiti do progresije bolesti ili pojave neprihvatljivog stepena toksičnosti.


Početna doza se daje kao 90-minutna intravenska infuzija. Pacijente bi trebalo pratiti tokom primene infuzije i najmanje 90 minuta nakon toga, prateći da li imaju temperaturu, drhtavicu ili druge infuzione reakcije. Mesto primene infuzije bi trebalo pažljivo pratiti zbog mogućnosti potkožne infiltracije tokom primene leka (videti odeljak Neželjena dejstva).


Ako je podnošljivost perthodne infuzije dobra, naredne doze trastuzumab emtanzina mogu se primeniti kao 30-minutne infuzije. Pacijente bi trebalo pratiti tokom infuzije i najmanje 30 minuta po završetku.


Infuziju trastuzumab emtanzina bi trebalo usporiti ili prekinuti ukoliko se kod pacijenta jave simptomi infuzione reakcije (pogledati odeljke Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka i Neželjena dejstva). Trastuzumab emtanzin bi trebalo prekinuti u slučaju infuzione reakcije koja je životno ugrožavajuća za pacijenta.



Ne davati trastuzumab emtanzin

dok se ukupni bilirubin ne smanji na stepen 1 (>ULN do

1.5 x ULN). Ne zahteva se

modifikacija doze.

Ne davati trastuzumab emtanzin

dok se ukupan bilirubin ne smanji na stepen ≤ 1 (>ULN do 1.5 x ULN), i onda smanjiti dozu (videti tabelu 1).

Prekinuti trastuzumab

emtanzin.

GGN gornja granica normale (upper limit of normal)


Tabela 4 Smernice modifikacije doze kod trombocitopenije


Stepen 3

(Trombociti: 25,000 do

50,000/mm3)

Stepen 4 (Trombociti: 25,000/mm3)

Ne davati trastuzumab emtanzin dok

se broj trombocita ne vrati na

≤ stepen 1 (odnosno trombociti

≥ 75,000/mm3). Ne zahteva se modifikacija doze.

Ne davati trastuzumab emtanzin

dok se broj trombocita ne vrati na

stepen 1 (odnosno trombociti

≥ 75,000/mm3), potom smanjiti dozu (videti tabelu 1).


Tabela 5 Modifikacija doze kod disfunkcije leve komore



LVEF < 40%


LVEF > 45%

LVEF 40% do

≤ 45% i smanjenje je

< 10% jedinica

od početne vrednosti


LVEF 40% do

≤ 45% i smanjenje je ≥ 10%jedinica od početne vrednosti


Simptomatska kongestivna srčana insuficijencija

Ne davati

trastuzumab emtanzin


Ponoviti procenu LVEF u roku od 3 nedelje. Ako je potvrđeno da je LVEF < 40%

prekinuti

trastuzumab emtanzin.

Nastaviti lečenje

trastuzumab emtanzinom

Nastaviti lečenje

trastuzumab emtanzinom


Ponoviti procenu LVEF u roku od 3 nedelje.

Ne davati

trastuzumab emtanzin


Ponoviti procenu LVEF u roku od 3 nedelje. Ako se

vrednost LVEF nije

vratila na okvir od 10% od početne vrednosti, prekinuti trastuzumab emtanzin.

Prekinuti trastuzumab emtanzin.

LVEF = Ejekciona frakcija leve komore


Periferna neuropatija


Trastuzumab emtanzin bi trebalo privremeno prekinuti kod pacijenata koji imaju perifernu neuropatiju stepena 3 ili 4 do smanjenja na stepen ≤ 2. Prilikom lečenja može se razmotriti smanjenje doze prema rasporedu smanjenja doze (videti tabelu 1).


Stariji pacijenti


Kod pacijenata starosti ≥ 65 godina ne zahteva se prilagođavanje doze. Nema dovoljno podataka da bi se procenila bezbednost i efikasnost kod pacijenata starosti ≥ 75 godina zbog ograničenih podataka u ovoj podgrupi. Populaciona farmakoninetička analiza ukazuje da starost nema klinički značajan efekat na farmakokinetiku trastuzumab emtanzina (videti odeljke 5.1 i 5.2 Sažetka karakteristika leka).


Pacijenti sa oštećenjem bubrega


Kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem bubrega nije potrebno prilagođavanje početne doze (videti odeljak 5.2 Sažetka karakteristika leka). Potencijalna potreba za prilagođavanjem doze kod ozbiljnog oštećenja bubrega ne može se odrediti zbog nedovoljno podataka i stoga pacijente sa ozbiljnim oštećenjem bubrega treba pažljivo pratiti.


Pacijenti sa oštećenjem jetre


Nije ispitivana bezbednost i efikasnost primene trastuzumab emtanzina kod pacijenata sa oštećenjem jetre. Ne mogu se dati nikakve specifične preporuke doze (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).


Pedijatrijska populacija


Bezbednost i efikasnost kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina nije ustanovljena s obzirom na to da nema kliničkih podataka o upotrbi leka kod dece i adolescenata u indikaciji metastatskog karcinoma dojke (MKD).


Metod administracije


Trastuzumab emtanzin mora rekonstituisati i razblažiti zdravsteni radnik i mora se dati kao intravenska infuzija. Ne sme se davati naglo intravenski ili kao bolus.


Za instrukcije o rekonstituciji i razblaživanju leka pre davanja, videti odeljak Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka.


Kontraindikacije

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju pomoćnu supstancu koja ulazi u sastav leka (videti odeljak 6.1. Sažetka karakteristika leka)

Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka


Da bi se poboljšalo praćenje bioloških lekova, zaštićeno ime datog proizvoda bi trebalo jasno zabeležiti (ili navesti) u kartonu pacijenta.


U cilju sprečavanja greške važno je proveriti oznake na bočici kako bi bili sigurni da je lek koji se priprema i daje Kadcyla (trastuzumab emtanzin), a ne Herceptin (trastuzumab)!


Plućna toksičnost


Slučajevi intersticijalne plućne bolesti, uključujući pneumonitis, od kojih neki dovode do akutnog respiratornog distres sindroma ili fatalnog ishoda, prijavljeni su u kliničkim studijama sa lekom trastuzumab emtanzin (videti odeljak Neželjena dejstva). Mogu se javiti znaci plućne infiltracije i simptomi poput šištanja u plućima, kašlja i zamora.


Preporučeno je da se terapija lekom trastuzumab emtanzin trajno obustavi kod pacijanata kojima je dijagnostikovana intersticijalna plućna bolest ili pneumonitis.


Pacijenti sa dispnejom koji miruju zbog komplikacija uznapredovalog maligniteta i komorbiditeta mogu imati povećan rizik od javljanja plućnih bolesti.


Hepatoksičnost


Hepatoksičnost, pretežno u formi asimptomatskog povećanja koncentracije transaminaza u serumu (stepen 1-4 ) je praćena u toku terapije lekom trastuzumab emtanzin, i proučavana je u kliničkim studijama (videti odeljak Neželjena dejstva). Povišenje nivoa transaminaza je bilo u većini slučajeva prolaznog karaktera sa najvišim vrednostima osmog dana od davanja terapije i naknadnog povratka na stepen 1 ili normalnu vrednost pre sledećeg ciklusa. Kumulativni efekat je takođe primećen kod transaminaza (procenat pacijenata sa abnormalnostima stepena 1-2 ALT/AST povećava se u narednim ciklusima).


U većini slučajeva stanje pacijenata sa povišenim transaminazama se poboljšalo na stepen 1 ili normalne vrednosti u roku od 30 dana od poslednje doze leka trastuzumab emtanzin (vidi odeljak Neželjena dejstva).


Ozbiljni hepatobilijarni poremećaji, uključujući nodularnu regenerativnu hiperplaziju (NRH) jetre i neke slučajeve sa fatalnim ishodom zbog oštećenja jetre bili su indukovani terapijom i primećeni su kod pacijenata koji su lečeni lekom trastuzumab emtanzin. Pomenuti slučajevi mogu biti udruženi sa komorbiditetima i/ili sa istovremenom primenom lekova sa poznatim hepatoksičnim potencijalom.


Funkciju jetre treba proceniti pre početka lečenja i svake aplikovane doze. Pacijenti sa inicijalno povišenim vrednostima ALT (na primer, zbog metastaza u jetri) mogu imati veću verovatnoću od oštećenja jetre uz veći rizik od hepatičkih neželjenih događaja stepena 3-5 ili povišenja vrednosti testova za procenu funkcije jetre. Smanjenje doze ili prekid terapije zbog povišenih transaminaza i ukupnog bilirubina u serumu opisani su u odeljku Doziranje i način primene.


Slučajevi nodularne regenerativne hiperplazije (NRH) jetre su identifikovani na osnovu biopsije jetre kod


pacijenata koji su lečeni lekom trastuzumab emtanzin. NRH jetre je retko stanje koje karakteriše: široko rasprostranjena benigna transformacija parenhima jetre u male regenerativne nodule. NRH može dovesti do necirotične portne hipertenzije. Dijagnoza NRH može se potvrditi jedino histopatološki. NRH bi trebalo razmotriti kod svih pacijenata sa kliničkim simptomima portne hipertenzije i/ili u slučaju prikaza nalik cirozi koja je uočena prilikom kompjuterizovane tomografije (CT) jetre ali sa normalnim transaminazama i bez drugih manifestacija ciroze. Nakon dijagnoze NRH, lečenje lekom trastuzumab emtanzin mora se trajno prekinuti.


Trastuzumab emtanzin nije ispitivan kod pacijenata sa vrednostima transaminaza u serumu > 2.5 ULN ili ukupnim bilirubinom > 1.5 ULN pre početka lečenja. Lečenje pacijenata kod kojih su vrednosti transaminaza > 3 ULN i prateći ukupni bilirubin > 2 ULN bi trebalo trajno prekinuti.


Disfunkcija leve komore


Pacijenti lečeni lekom trastuzumab emtanzin imaju povećan rizik od razvoja disfuncije leve komore. Ejekciona frakcija leve komore (LVEF) < 40% primećena je kod pacijenata lečenih lekom trastuzumab emtanzin i stoga postoji potencijalni rizik od simptomatske kongestivne srčane isuficijencije (vidi odeljak Neželjena dejstva). Opšti faktori rizika za pojavu srčane insuficijencije kao i faktori utvrđeni u kliničkim studijama gde je u terapiji karcinoma dojke kao adjuvantna terapija primenjivan trastuzumab obuhvataju stariju dob (> 50 godina), nisku početnu vrednost LVEF (< 55%), niske nivoe LVEF pre ili nakon upotrebe paklitaksela u okviru adjuvantne terapije, prethodnu ili istovremenu upotrebu

antihipertenzivnih lekova, prethodnu terapiju antraciklinom i visok indeks telesne mase (BMI) (> 25 kg/m2).


Standardno testiranje funkcije srca (ehokardiogram ili skeniranje metodom ekvilibrijske radionuklidnevenrtikulografije– MUGA) trebalo bi da se obavi pre početka terapije i nakon toga u regularnim intervalima (na primer, svaka tri meseca) tokom terapije. U kliničkim studijama, pacijenti su imali početnu vrednost LVEF50%. Pacijenti sa istorijom kongestivne srčane insuficijencije, ozbiljnih srčanih aritmija koje su zahtevale lečenje, infarkta miokarda ili nestabilne angine, u roku od 6 meseci od randomizacije ili trenutne dispneje u mirovanju zbog uznapredovalog maligniteta bili su isključeni iz kliničkih ispitivanja. Neophodno je da doza bude odložena ili lečenje prekinuto u slučaju pojave disfunkcije leve komore (videti odeljak Doziranje i način primene)


Infuzione reakcije


Lečenje lekom trastuzumab emtanzin nije proučavano kod pacijenata kojima je lečenje trastuzumabom trajno prekinuto zbog infuzionih reakcija, tako da za ove pacijente lečenje nije preporučljivo. Pacijente bi trebalo pažljivo pratiti zbog mogućih infuzionih reakcija, naročito u toku davanja prve infuzije.


Registrovani su slučajevi infuzionih reakcija (zbog oslobađanja citokina), koje karakteriše jedan ili više sledećih simptoma: crvenilo, jeza, povišena telesna temperatura, dispneja, hipotenzija, zviždanje u grudima, bronhospazam i tahikardija. Uopšteno, ovi simptomi nisu bili ozbiljni (vidi odeljak Neželjena dejstva). Kod većine pacijenata, ove reakcije su prestale tokom nekoliko časova do jednog dana nakon što je infuzija primenjena. Lečenje bi trebalo prekinuti kod pacijenata sa ozbiljnim infuzionim reakcijama dok znaci i simptomi ne prestanu. Razmatranje o ponovnom započinjanju lečenja treba da


bude zasnivano na kliničkoj proceni ozbiljnosti reakcije. Lečenje mora biti trajno prekinuto u slučaju infuzione reakcije koja je opasna po život (videti odeljak Doziranje i način primene).


Reakcije preosetljivosti


Lečenje lekom trastuzumab emtanzin nije proučavano kod pacijenata kojima je terapija trastuzumabom trajno prekinuta zbog reakcija preosetljivosti. Lečenje lekom trastuzumab emtanzin nije preporučeno za takve pacijente.


Pacijente bi trebalo pažljivo pratiti i zbog mogućih reakcija preosetljivosti /alergijskih reakcija koje mogu imati istu kliničku sliku kao i infuzione reakcije. Ozbiljne anafilaktičke reakcije primećene su u toku kliničkog ispitivanja leka trastuzumab emtanzin. Lekovi za lečenje takvih reakcija, kao i oprema za hitne slučajeve moraju biti dostupni za neposrednu upotrebu. U slučaju prave reakcije preostljivosti (kod koje se ozbiljnost reakcije povećava sa narednom infuzijom) lečenje lekom trastuzumab emtanzin mora se trajno prekinuti.


Trombocitopenija


Trombocitopenija, ili smanjeni nivo trombocita je često prijavljivana tokom lečenja lekom trastuzumab emtanzin, i to je bila najčešća neželjena reakcija koja je dovodila do prekida lečenja (videti odeljak Neželjena dejstva). U kliničkim studijama, učestalost i ozbiljnost trombocitopenije bila je veća kod Azijata (videti odeljak Neželjena dejstva)


Primećeni su slučajevi krvarenja sa fatalnim ishodom. Ozbiljni slučajevi krvarenja, uključujući krvarenje u centralnom nervnom sistemu, zabeleženi su u kliničkim studijama. Ovi slučajevi nisu zavisili od etničkog porekla. U nekim od posmatranih slučajeva pacijenti su takođe primali antikoagulantnu terapiju.


Preporučuje se praćenje broja trombocita pre primene svake doze leka trastuzumab emtanzin. Pacijente sa trombocitopenijom (≤ 100,000/mm3) i pacijente na antikoagulantnoj terapiji (na primer varfarinom, heparinom, heparinima niske molekulske težine) trebalo bi pažljivo pratiti dok su na terapiji lekom trastuzumab emtanzin. Trastuzumab emtanzin nije proučavan kod pacijenata sa brojem trombocita ≤ 100,000/mm3 pre početka lečenja. U slučaju smanjenog broja trombocita do stepena 3 ili većeg (< 50,000/mm3) ne bi trebalo davati trastuzumab emtanzin dok se broj trombocita ne smanji na stepen 1 (≥ 75,000/mm3) (videti odeljak Doziranje i način primene).


Neurotoksičnost


Periferna neuropatija, uglavnom stepena 1 i pretežno senzorna, zabeležena je u kliničkim studijama sa lekom trastuzumab emstanzin. Pacijenti sa perifernom neuropatijom koja je stepena 3 na početku lečenja bili su isključeni iz kliničkih studija. Lečenje lekom trastuzumab emstanzin bi trebalo privremeno prekinuti kod pacijenata koji imaju stepen 3 ili 4 periferne neuropatije dok simptomi ne prođu ili se ne smanje na stepen ≤ 2. Pacijenti bi trebalo da budu kontinuirano klinički praćeni zbog mogućih znakova /simptoma neurotoksičnosti.


Sadržaj natrijuma u pomoćnim supstancama


Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi, odnosno, u suštini je bez natrijuma.


Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija


Ne postoje zvanične studije o interakcijama sa ostalim lekovima i ostalim oblicima interakcije.


In vitro ispitivanja metabolizma u mikrozomima ljudske jetre ukazuju da se DM1, komponenta leka trastuzumab emtanzin, metaboliše uglavnom putem CYP3A4, i u manjoj meri putem CYP3A5. Istovremenu upotrebu snažnih CYP3A4 inhibitora (na primer ketokonazola, itrakonazola, klaritromicina, atazanavira, indinavira, nefradozona, nelfanivira, ritonavira, sakvinavira, telitromicina i vorikonazola) u kombinaciji sa lekom trastuzumab emtanzin bi trebalo izbegavati zbog mogućnosti za povećanu izloženost DM1 komponenti i toksičnosti. Trebalo bi razmotriti alternativne lekove koji imaju minimalni ili nemaju potencijal za inhibiciju CYP3A4. Ukoliko je istovremena primena snažnih CYP3A4 inhibitora neizbežna, trebalo bi razmotriti mogućnost odlaganja terapije lekom trastuzumab emtanazin dok takvi CYP3A4 inhibitori ne iščeznu iz cirkulacije (približno 3 poluvremena eliminacije inhibitora), kada je to moguće. Ukoliko se istovremena primena snažnog CYP3A4 inhibitora i leka trastuzumab emtanzin ne može odložiti, pacijente bi trebalo pažljivo pratiti zbog mogućih neželjenih reakcija.


Primena u periodu trudnoće i dojenja

Kontracepcija kod muškaraca i žena


Žene sa mogućnošću rađanja bi trebalo da koriste efikasnu kontracepciju dok primaju trastuzumab emtanzin i u toku 6 meseci nakon poslednje primenjene doze leka trastuzumab emtanzin. Muški pacijenti ili njihove partnerke bi trebalo takođe da koriste efikasnu kontracepciju.


Trudnoća


Nema podataka o korišćenju leka trastuzumab emtanzin kod trudnica. Trastruzumab, komponenta leka trastuzumab emtanzin, može uzrokovati oštećenje fetusa ili smrt kada se daje trudnicama. U postmarketinškom periodu praćenja leka zabeleženi su slučajevi oligohidroamniona (neki od njih udrženi su sa fatalnom hipoplazijom pluća) kod trudnica koje su primale trastuzumab. Majtanzin, koji je blisko povezan hemijski entitet iste majtanzinoidne klase kao i DM, ispitivan je na životinjama. Dobijeni podaci ukazali da je DM1, kao citotoksična komponenta leka trastuzumab emtanzin koja inhibira mikrotubul, teratogen i potencijalno embriotoskičan (videti odeljak 5.3 Sažetka karakteristika leka).


Ne preporučuje se davanje leka trastuzumab emtanztin trudnicama, dok bi žene trebalo informisati o mogućnostima oštećenja fetusa u slučaju da ostanu trudne. Žene koje ostanu trudne moraju odmah kontaktirati svog lekara. Ako se trudnica leči lekom trastuzumab emtanzin, preporučuje se pažljivo praćenje od strane multidisciplinarnog tima.


Dojenje


Nije poznato da li se trastuzumab emtanzin izlučuje putem majčinog mleka. S obzirom na to da se mnogi lekovi izlučuju putem majčinog mleka, i da postoji mogućnost javljanja ozbiljnih neželjenih reakcija kod odojčadi, žene bi trebalo da prekinu dojenje pre početka terapije lekom trastuzumab emtanzin. Žene mogu početi dojenje 6 meseci nakon završetka lečenja.


Plodnost


Nisu sprovedena istraživanja uticaja leka trastuzumab emtanzin na reproduktivnu i razvojnu funkciju.


Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama

Trastuzumab emtanzin nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja motornim vozilom i rukovanje mašinama. Uticaj neželjenih reakcija kao što su zamor, glavobolja, vrtoglavica i zamućen vid na sposobnost vožnje ili rukovanje mašinama nije poznat. Pacijentima koji imaju infuzione reakcije treba savetovati da ne voze i ne upravljaju šinama dok se simptomi ne povuku.


Neželjena dejstva

Sažetak profila bezbednosti


Bezbednost leka trastuzumab emtanzin je ispitivana na 884 pacijenata sa karcinomom dojke u kliničkim studijama. Kod ovih pacijenata:



Lista neželjenih reakcija


Neželjene reakcije na lek kod 884 pacijenta lečenih lekom trastuzumab emtanzin su prikazane u Tabeli 6.


Neželjene reakcije na lek su navedene u tabeli prema MedDRA klasifikaciji po sistemima

organa i kategorijama učestalosti. Kategorije učestalosti su definisane kao veoma česte (≥ 1/10), česte (≥ 1/100 do < 1/10, povremene (≥ 1/1,000 do < 1/100), retke (≥ 1/10,000 do < 1/1,000), veoma

retke (< 1/10,000) i nepoznate (ne može se proceniti iz raspoloživih podataka). U okviru svake

grupe, neželjene reakcije su predstavljene u smeru smanjenja ozbiljnosti. Neželjene reakcije na lek su prijavljene korišćenjem uobičajenih kriterijum..


Tabela 6 Tabelarna lista neželjenih reakcija na lek kod pacijenata lečenih lekom trastuzumab emtanzin


Klasa organa po sistemima

Veoma česte

Česte

Povremene

Infekcije i infetsacije

Infekcije urinarnog

trakta

Poremećaji na nivou krvi i

limfnog sistema

Trombocitopenija,

Anemija

Neutropenija, pad

broja belih krvnih ćelija/leukopenija

Poremećaji imunskog

sistema

Preosetljivost na lek

Poremećaji metabolizma i

ishrane

Hipokalijemija

Psihijatrijski poremećaji

Insomnija

Neurološki poremećaji

Periferna neuropatija,

glavobolja, vrtoglavica

Disgeuzija,

poremećaj pamćenja

Poremećaji očiju

Suvoća oka,

konjuktivitis, zamućen vid, povećana lakrimacija

Kardiološki poremećaji

Disfunkcija leve

komore

Vaskularni poremećaji

Hemoragija

Hipertenzija

Respiratorni, torakalni i

medijastinalni poremećaji

Epistaksa, kašalj,

šištanje u plućima (vizing)

Pneumonitis (IBP)

Gastrointestinalni

poremećaji

Stomatitis, dijareja,

povraćanje, mučnina, zatvor, abdominalni bol

Dispepsija, krvarenje

desni

Hepatobilijarni poremećaji

Hepatoskičnost, insuficijencija

jetre, nodularna regenerativna hiperplazija, portna hipertenzija

Poremećaji na nivou kože i

potkožnog tkiva

Eritem

Pruritis, alopecija,

poremećaj noktiju, sindrom palmarno plantarne


eritrodistezije,

urtikarija

Poremećaji mišićno-

skeltnog, vezivnog i koštanog tkiva

Muskuloskeletalni

bol, artralgija, mijalgija

Opšti poremećaji i reakcije

na mestu primene

Zamor, povišena

telesna temperatura, astenija, jeza

Periferni edem

Ekstravazacija na

mestu primene injekcije

Ispitivanja

Povišene

transaminaze

Povišeni alkalni

fosfati u krvi

Povreda, trovanje i

proceduralne komplikacije

Infuzione reakcije


Opis određenih neželjenih reakcija


Povišene transaminaze (AST/ALT)


Primećeno je povišenje transaminaza u serumu (stepen 1-4) tokom terapije lekom trastuzumab emtanzin u kliničkim studijama (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka). Povišeni nivoi transaminaza su bili uopšteno prolaznog karaktera. Kumulativni efekat leka trastuzumab emtanzin na transaminaze je primećen i u većini slučajeva je nestao kada je lečenje prekinuto. Povišene transaminaze prijavljene su kod 28% pacijenata u kliničkim studijama. Stepen 3 ili 4 povišenih AST i ALT prijavljen je kod 4.1% odnosno 2.8% pacijenata i obično se pojavljivao u ranijim ciklusima lečenja (1-6). Uopšteno uzev, neželjeni događaji stepena ≥ 3 u vezi sa jetrom nisu bili doveden u vezu sa lošim kliničkim ishodom, a naknadno praćenje vrednosti je uglavnom pokazivalo poboljšanje što je omogućilo pacijentima da ostanu u studiji i nastave da primaju terapiju u istoj ili smanjenoj dozi. Nije primećena nikakva veza između izlaganja leku trastuzumab emtanzin, maksimalne koncentracije trastuzumab emtanzina u serumu (Cmax), ukupnog izlaganja leku trastuzumab ili Cmax za DM1 i povišenja transaminaza. Za modifikacije doza u slučaju povišenih transaminaza, videti odeljke Doziranje i način primene i Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka.


Disfunkcija leve komore


Disfunkcija leve komore prijavljena je kod 2.0% pacijenata koji su učestvovali u kliničkim studijama sa lekom trastuzumab emtanzin. U većini slučajeva događale su se asimptomatske epizode smanjenja LVEF stepena 1 ili 2. Neželjeni događaji stepena 3 ili 4 su prijavljeni kod 0.3% pacijanata.

Ovi povremeni neželjeni događaji stepena 3 ili 4 obično su se dešavali u ranijim ciklusima lečenja (1-2). Dodatno praćenje LVEF se preporučuje kod pacijenata sa LVEF ≤ 45% (Videti Tabelu 5 u odeljku Doziranje i način primene za specifične modifikacije doze).


Infuzione reakcije


Infuzione reakcije karakteriše jedan ili više sledećih simptoma: rumenilo, drhtavica, povišenje telesne temperature, dispneja, hipotenzija, šištanje u plućima, bronhospazam i tahikardija. Infuzione reakcije


prijavljene su kod 4.5% pacijenata u kliničkim studijama sa lekom trastuzumab emtanzin, sa jednim neželjenim događajem stepena 3 i nijednim neželjenim događajem stepena 4. Infuzione reakcije prestajale su od nekoliko sati do jednog dana nakon prestanka infuzije. Nikakva veza sa primenjenom dozom nije primećena u kliničkim studijama. Za modifikaciju doze u slučaju infuzionih reakcija, videti odeljke Doziranje i način primene i Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka.


Reakcije preosetljivosti


Preosetljivost je prijavljena kod 2.6% pacijenata u kliničkim studijama sa lekom trastuzumab emtanzin, sa nijednim prijavljenim neželjenim događajem stepena 3 ili 4. Uopšte uzev, većina reakcija preosetljivosti bile su blage ili umerene i prolazile su nakon lečenja. Za modifikacije doze u slučaju reakcija preosetljivosti, videti odeljke Doziranje i način primene i Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka.


Trombocitopenija


Trombocitopenija tj. smanjenje broja trombocita zabeležena je kod 31.4% pacijenata u kliničkim studijama sa lekom trastuzumab emtanzin i to je bila najčešća neželjena reakcija koja je dovodila do prekida lečenja (1.4%). Većina pacijenata imala je neželjene događaje stepena 1 ili 2 (≥ 50,000/mm3), sa nadirom koji se dešavao do 8. dana i u većini slučajeva su se poboljšavali do stepena 0 ili 1 (≥ 75,000/mm3) pre sledeće zakazane doze. U kliničkim studijama, učestalost i ozbiljnost trombocitopenije bila je viša kod Azijata. Nezavisno od rase, učestalost neželjenih događaja stepena 3 ili 4 (< 50,000/mm3) bila je 11.3% kod pacijenata lečenih sa lekom trastuzumab emtanzin. Ozbiljni slučajevi

krvarenja (stepen ≥3) javili su se kod 1.7% od ukupnog broja pacijenata lečenih lekom trastuzumab emtanzin i kod 1% Azijata lečenih lekom trastuzumab emtanzin. Kod nekih od posmatranih slučajeva, pacijenti su istovremeno primali i antikoagulantnu terapiju. Primećeni su slučajevi krvarenja sa fatalnim ishodom. Za modifikaciju doze u slučajevima trombocitopenije, videti odeljke Doziranje i način primene i Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka.


Imunogenost


Kao i svi proteini koji se primenjuju u terapiji, trastuzumab emtanzin ima potencijal da izazove imuni odgovor. Kod ukupno 836 pacijenata iz 6 kliničkih studija sprovedenih u različitim vremenskim periodima testiran je odgovor anti-terapijskih antitela (ATA) koja se mogu javiti kao odgovor na trastuzumab emtanzin. Nakon davanja terapije, 5.3% (44/836) pacijenata imalo je pozitivna

anti-terapijska antitela na trastuzumab emtanzin u različitim vremenskim intervalima. Klinički značaj anti-terapijskih antitela na trastuzumab emtanzin još uvek nije poznat.


Ekstravazacija


Reakcije, koje su se javile kao posledice ekstravazacije primećene su u kliničkim studijama sa lekom trastuzumab emtanzin. Ove reakcije bile su obično blage i svodile su se na eritem, osetljivost, iritaciju kože, bol ili oticanje na mestu infuzije. Pomenute reakcije su primećene češće u toku prvih 24 sata od primene infuzije. Specifičan tretman u slučaju ekstravazacije usled primene leka trastuzumab emtanzin je trenutno nepoznat.


Laboratorijske abnormalnosti


Tabela 7 prikazuje laboratorijske abnormalnosti primećene kod pacijenata lečenih lekom trastuzumab emtanzin u kliničkim studijama TDM4370g/BO21977.


Tabela 7. Laboratorijske abnormalnosti primećene kod pacijenata lečenih lekom trastuzumab emtanzin u studiji TDM4370g/BO21977



Parametar

Trastuzumab emtanzin

Svi stepeni (%)


Stepen 3 (%)


Stepen 4 (%)

Hepatičke

Povišeni bilirubin

20

< 1

0

Povišeni AST

98

7

< 1

Povišeni ALT

82

5

< 1

Hematološke

Smanjeni trombociti

84

14

3

Smanjen hemoglobin

62

4

1

Smanjeni neutrofili

39

4

< 1

Nivo kalijuma

Smanjen kalijum

34

3

<1


Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije


Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):


Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov rs

e-mail: nezeljene reakcije@alims.gov.rs


Predoziranje


Nema poznatog protivotrova za predoziranje lekom trastuzumab emtanzin. U slučaju predoziranja, pacijenta bi trebalo pažljivo pratiti posmatrajući znake i simptome neželjenih reakcija i trebalo bi uvesti odgovarajuće simptomatsko lečenje. Slučajevi predoziranja su zabeleženi tokom terapije lekom trastuzumab emtanzin, i većinom su povezani sa trombocitopenijom, a prijavljen je i jedan smrtni slučaj. U tom fatalnom slučaju pacijent je primio neodgovarajuću dozu leka trastuzumab emtanzin od

6 mg/kg i umro približno 3 nedelje nakon predoziranja, premda uzročni odnos sa lekom trastuzumab emtanzin nije ustanovljen.


Inkompatibilnost

Ovaj lek se ne sme mešati ili razblaživati sa drugim lekovima osim onih pomenutih u odeljku 6.6.

Ne bi trebalo koristiti rastvor glukoze (5%) za rekonstituciju ili rastvaranje pošto uzrokuje agregaciju proteina.


Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka


U cilju sprečavanja greške važno je da proverite oznake na bočici kako bi bili sigurni da je lek koji se priprema i daje Kadcyla (trastuzumab emtanzin), a ne Herceptin (trastuzumab).

Lek Kadcyla mora biti rekonstituisan i razblažen od strane zdravstvenog radnika i primenjen kao intravenska

infuzija. Ne sme biti primenjen u vidu intravenske injekcije ili bolusa.

Uvek čuvajte ovaj lek u zatvorenom originalnom pakovanju na temperaturi od 2°C - 8°C u frižideru. Bočica leka Kadcyla rekonstituisana vodom za injekcije (nije sadržana u pakovanju) stabilna je 24 sata na 2°C - 8°C nakon rekonstituisanja i ne sme se zamrzavati.

Trebalo bi koristiti odgovarajuću aseptičnu tehniku.

Trebalo bi koristiti odgovarajuće procedure za pripremu hemoterapeutskih medicinskih proizvoda.


Rekonstituisani rastvor leka Kadcyla bi trebalo razblažiti u infuzionim kesama od polivinil hlorida (PVC) ili infuzionim kesama od poliolefina koje ne sadrže lateks i PVC.

Potrebno je korišćenje in-line filtera od 0.22 mikrona od polietersulfona (PES) kada se koncentrat za infuziju razblažuje pomoću natrijum hlorid 9 mg/mL (0.9%) rastvora za infuziju.


Uputstva za rekonstituciju



Rekonstituisani rastvor bi pre primene trebalo vizuelno pregledati kako bi se uočilo eventualno prisustvo čestica ili promena boje. Rekonstituisani rastvor ne bi trebalo da sadrži vidljive čestice, trebalo bi da bude bistar do blago zamućen. Rekonstituisani rastvor bi trebalo da bude bezbojan do svetlo smeđe boje. Ne koristiti rekonstituisani rastvor ukoliko sadrži vidljive čestice, ili je mutan ili je promenio boju.


Baciti neiskorišćenu količinu. Rekonstituisani rastvor ne sadrži konzervans i namenjen je isključivo za jednokratnu upotrebu.


Uputstva za razblaživanje:


Odrediti potrebnu zapreminu rekonstituisanog rastvora na osnovu doze od 3.6 mg trastuzumab emtanzina/kg telesne mase:


Zapremina (mL) = Ukupnadozakojubitrebaloprimeniti(telesnamasa(kg) x doza(mg/kg)

20(mg/mL, koncentracija rekonstituisanog rastvora)


Odgovarajuću količinu rastvora bi trebalo izvući iz bočice i dodati u infuzionu kesu koja sadrži 250 mL rastvora za infuziju natrijum hlorida 4.5 mg/mL (0.45%) ili rastvora za infuziju natrijum hlorida 9 mg/mL (0.9%). Rastvor glukoze (5%) ne bi trebalo koristiti (videti odeljak 6.2 Sažetka karakteristika leka). Rastvor natrijum hlorida 4.5 mg/mL (0.45%) se može koristiti bez upotrebe 0.22 μm in-line filtera od polietersulfona (PES). Ukoliko se koristi rastvor za infuziju natrijum hlorida 9 mg/mL (0.9%), potreban je in-line polietersulfonski filter od 0.22 mikrona. Infuziju bi trebalo primeniti odmah nakon pripreme. Ne zamrzavati i ne mućkati infuziju tokom čuvanja. U slučaju rastvaranja pod aseptičnim uslovima, moguće je čuvanje do 24 sata na temperaturi od 2°C to 8°C.

Početna stranica


A   B   C   D   E   F   G   H   I   J   K   L   M   N   O   P   Q   R   S   T   U   V   W   X   Y   Z