Vfend


UPUTSTVO ZA LEK


Vfend ® prašak za rastvor za infuziju, 200 mg


Pakovanje: bočica, 1 x 200 mg


Proizvođač: Pfizer PGM


Adresa: Zone Industrielle, 29 Route des Industries, Poce-Sur-Cisse, Francuska


Podnosilac zahteva: Pfizer H.C.P. Corporation, Predstavništvo Beograd


Adresa: Trešnjinog cveta 1/VI, 11070 Novi Beograd, Srbija


Vfend ® 200 mg prašak za rastvor za infuziju vorikonazol


Pažljivo pročitajte ovo uputstvo, pre nego što počnete da koristite ovaj lek!


Uputstvo sačuvajte. Može biti potrebno da ga ponovo pročitate.


Ako imate dodatnih pitanja, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu.


Ovaj lek je propisan Vama i ne smete ga davati drugima. Može da im škodi, čak i kada imaju iste znake bolesti kao i Vi.


Ukoliko neko neželjeno dejstvo postane ozbiljno ili primetite neko neželjeno dejstvo koje nije navedeno u ovom uputstvu, molimo Vas da o tome obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta.


U ovom uputstvu pročitaćete:


  1. Šta je lek Vfend i čemu je namenjen


  2. Šta treba da znate pre nego što uzmete lek Vfend


  3. Kako se upotrebljava lek Vfend


  4. Moguća neželjena dejstva


  5. Kako čuvati lek Vfend


  6. Dodatne informacije


  1. ŠTA JE LEK VFEND I ČEMU JE NAMENJEN


    Lek Vfend sadrži aktivnu supstancu vorikonazol. Vfend je antigljivični lek. Deluje tako što ubija gljivice koje uzrokuju infekciju ili zaustavlja njihov rast.


    Ovaj lek se koristi za lečenje pacijenata (odraslih i dece starije od 2 godine) sa:


  2. ŠTA TREBA DA ZNATE PRE NEGO ŠTO UZMETE LEK VFEND


    Lek Vfend ne smete koristiti:


    Ako ste alergični na aktivnu supstancu vorikonazol ili na pomoćnu supstancu sulfobutiletar-β-ciklodekstrin- natrijum (SBECD) (navedenu u odeljku 6).


    Vrlo je važno da obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ako uzimate ili ste uzimali druge lekove, čak i one koje možete da kupite bez recepta, uključujući i biljne lekove.


    Sledeće lekove ne smete da uzmete tokom terapije lekom Vfend:


  3. KAKO SE UPOTREBLJAVA LEK VFEND


    Uvek koristite Vfend prema uputstvima Vašeg lekara. Treba da proverite kod Vašeg lekara, ako imate neke nedoumice.


    Vaš lekar određuje dozu leka prema Vašoj telesnoj masi i tipu infekcije koji imate. Vaš lekar može da promeni dozu leka zavisno od Vašeg stanja.


    Preporučena doza za odrasle (uključujući i starije pacijente) je sledeća:


    Intravenska infuzija

    Doza u prva 24 sata

    (udarna doza)

    6 mg/kg svakih 12 sati (u prvih 24h)

    Doza posle prva 24 sata

    (doza održavanja)


    4 mg/kg dva puta dnevno


    Zavisno od Vašeg odgovora na terapiju, Vaš lekar može da smanji dozu na 3 mg/kg, dva puta dnevno. Lekar može da odluči da Vam smanji dozu ako imate blagi ili umereni oblik ciroze jetre.

    Primena kod dece i adolescenata


    Preporučena doza za decu i adolescente je sledeća:


    Intravenska infuzija

    Deca uzrasta od 2 do manje od 12 godina i adolescenti uzrasta 12 do 14 godina sa telesnom masom < 50 kg

    Adolescenti uzrasta od 12 do 14 godina sa telesnom masom ≥ 50 kg; adolescenti stariji od 14 godina

    Doza u prva 24 sata

    (udarna doza)

    9 mg/kg svakih 12 h (u prvih 24 h)

    6 mg/kg svakih 12 h (u prvih 24 h)

    Doza posle prva 24 sata

    (doza održavanja)


    8 mg/kg dvaput dnevno


    4 mg/kg dva puta dnevno


    U zavisnosti od odgovora na terapiju, lekar može povećati ili smanjiti dnevnu dozu.


    Vfend prašak za rastvor za infuziju rekonstituiše i razblažuje do odgovarajuće koncentracije Vaš bolnički farmaceut ili Vaša medicinska sestra. (Molimo Vas pogledajte kraj ovog uputstva za detaljnije informacije).


    Lek Vfend Vam se daje kao intravenska infuzija (u venu), maksimalnom brzinom od 3 mg/kg na sat, u toku 1 do 3 sata.


    Ako ste zaboravili da uzmete lek Vfend


    Kako se ovaj lek primenjuje pod strogim nadzorom medicinskog osoblja, nije verovatno da će neka doza biti izostavljena. Međutim, recite Vašem lekaru ili bolničkom farmaceutu, ako mislite da su zaboravili da vam daju dozu leka.


    Ako naglo prestanete da uzimate lek Vfend


    Terapija lekom Vfend traje onoliko dugo koliko Vam to savetuje Vaš lekar. Međutim dužina terapije sa lekom Vfend prašak za rastvor za infuziju, ne treba da traje duže od 6 meseci.


    Pacijenti sa slabim imunim sistemom ili oni sa teškim infekcijama mogu biti lečeni i duže da bi se sprečilo da se infekcija ponovo javi. Kada Vam se stanje popravi, možete preći sa intravenske primene leka na tablete.


    Ako Vaš lekar odluči da prekinete terapiju lekom Vfend ne bi trebalo da imate nikave posledice. Ako imate bilo kakva pitanja o upotrebi ovog leka pitajte Vašeg lekara.


  4. MOGUĆA NEŽELJENA DEJSTVA


    Kao i svi drugi lekovi, i ovaj lek može izazvati neželjena dejstva, iako ne kod svih pacijenata.


    Ukoliko se pojavi neko neželjeno dejstvo, većina su laka i prolazna. Međutim, neka mogu biti ozbiljna i zahtevaju medicinski nadzor.


    Ozbiljna neželjena dejstva - Prestanite da uzimate lek Vfend i odmah se javite lekaru:



    Reakcije za vreme primene infuzije javljaju se povremeno sa lekom Vfend (uključujući crvenilo, povišenu temperaturu, znojenje, ubrzan rad srca i gubitak daha). Vaš lekar može da prekine infuziju ako se jave ove reakcije.


    Kako je poznato da lek Vfend utiče na jetru i bubrege, Vaš lekar treba da prati funkciju jetre i bubrega preko testova u krvi. Molimo Vas da se posavetujete sa Vašim lekarom ako imate bol u stomaku ili Vam je izmenjen izgled stolice.


    Ako neko od ovih neželjenih dejstava duže traje ili izaziva nelagodnost, recite Vašem lekaru.


    Ako primetite neko neželjeno dejstvo, recite Vašem lekaru ili farmaceutu, uključujući i neželjena dejstva koja nisu spomenuta u ovom uputstvu.


  5. KAKO ČUVATI LEK VFEND


    Rok upotrebe


    Vfend prašak za rastvor za infuziju (pre rekonstitucije): tri (3) godine.


    Vfend koncentrovani rastvor pripremljen prema uputstvu (10 mg/mL): hemijski i fizički stabilan 24 sata u frižideru (2 ºC do 8 ºC).


    Lek se ne sme koristiti posle roka upotrebe označenog na pakovanju. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.


    Čuvanje


    Čuvati lek Vfend van domašaja dece!


    Vfend prašak za rastvor za infuziju posle rekonstitucije treba odmah iskoristiti, ali ako je neophodno može da se čuva 24 sata u frižideru, na temperaturi od 2 ºC do 8 ºC.


    Vfend koncentrovani rastvor pripremljen prema uputstvu (10 mg/mL) treba pre infuzije da se dalje razblaži sa kompatibilnim infuzionim rastvorima (opširnije informacije su date na kraju ovog uputstva).


    Lekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Pitajte Vašeg farmaceuta kako da uklonite lekove koji Vam više nisu potrebni. Ove mere pomažu očuvanju životne sredine.


  6. DODATNE INFORMACIJE


Šta sadrži lek Vfend


Lek Vfend sadrži aktivnu supstancu vorikonazol. Sadržaj aktivne supstance:

Jedna bočica sadrži 200 mg vorikonazola.


Jedan mililitar rastvora posle rekonstitucije sadrži 10 mg vorikonazola – dalja razblaženja se prave pre finalne primene leka. Nakon rekonstitucije rastvor se mora dalje razblažiti pre primene leka.


Sadržaj pomoćnih supstanci:

Sulfobutiletar-β-ciklodekstrin-natrijum (SBECD).


Kako izgleda lek Vfend i sadržaj pakovanja


Vfend 200mg prašak za rastvor za infuziju: liofilizirani prašak bele boje.

Vfend koncentrovani rastvor pripremljen prema uputstvu (10 mg/mL): bistar, bezbojan rastvor.


Sadržaj pakovanja:

Pakovanje za jednokratnu upotrebu.


Unutrašnje pakovanje: Bočica od providnog stakla tip I, sa silikonskim zatvaračem sive boje, lakiranom aluminijumskom kapicom i flip-off poklopcem od polipropilena.


Spoljašnje pakovanje: Složiva kartonska kutija sa jednom bočicom i uputstvom.

Nosilac dozvole i Proizvođač Nosilac dozvole:


Pfizer H.C.P. Corporation - Predstavništvo Beograd, Trešnjinog cveta 1, 11070 Novi Beograd, Srbija


Proizvođač:


Pfizer PGM, Zone Industrielle, 29 Route des Industries, Poce-Sur-Cisse, Francuska


Ovo uputstvo je poslednji put odobreno


April 2013.


Režim izdavanja leka:


Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.


Broj i datum dozvole:


Vfend prašak za rastvor za infuziju, 1 x 200 mg: 515-01-8020-12-001 od 06.06.2013.


-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------


SLEDEĆE INFORMACIJE SU NAMENJENE ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA


Terapijske indikacije


Vorikonazol, derivat triazola, je antigljivični lek širokog spektra indikovan za primenu kod odraslih i dece od 2 godine i starije za:


Terapiju invazivne asperigiloze.


Terapiju kandidemije kod pacijenata bez neutropenije.


Terapiju flukonazol-rezistentnih, teških, invazivnih Candida infekcija (uključujući i C. krusei). Terapiju teških gljivičnih infekcija izazvanih sa Scedosporium spp. i Fusarium spp.

Vfend treba primenjivati primarno kod pacijenata sa progresivnim gljivičnim infekcijama koje mogu da ugroze život.


Doziranje i način primene


Doziranje


Poremećaje elektrolita kao što su hipokaliemija, hipomagneziemija, hipokalciemija treba pratiti i korigovati, ako je potrebno, pre i tokom primene vorikonazola (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).


Preporučuje se da se Vfend primenjuje maksimalnom brzinom od 3 mg/kg na sat, tokom 1 do 3 sata.


U Republici Srbiji Vfend je dostupan kao prašak za rastvor za infuziju 200 mg i film tablete 50 mg i 200 mg, a u zemljama EU i kao prašak za oralnu suspenziju 40 mg/mL.


Primena kod odraslih i adolescenata uzrasta 12 do 14 godina i ≥ 50 kg i adolescenata 15 do 17 godina bez obzira na telesnu masu


Terapija se mora započeti posebnim udarnim dozama i kod intravenske i kod oralne primene leka Vfend, da bi se već prvog dana postigle koncentracije u plazmi slične onima u ravnotežnom stanju. Zbog visoke bioraspoloživosti nakon oralne primene od 96%, prelazak sa intravenske na oralnu primenu je moguć, ako je klinički indikovan (videti odeljak 5.2 Sažetka karakteristika leka).


Detaljnije preporuke za doziranje date su u sledećoj tabeli:



Intravenska primena

Oralna primena

Pacijent od ≥40 kg

Pacijent < 40 kg*

Udarna doza

(u prva 24 sata)


6 mg/kg svakih 12 sati


400 mg svakih 12 h


200 mg svakih 12 h

Doza održavanja (posle prva 24 sata)

4 mg/kg dva puta dnevno

200 mg dva puta dnevno


100 mg dva puta dnevno


*odnosi se na pacijente uzrasta 15 godina i starije


Prilagođavanje doze


Ukoliko pacijent ne podnosi dozu od 4 mg/kg dva puta dnevno, treba smanjiti intravensku dozu na 3 mg/kg dva puta dnevno.


Rifabutin ili fenitoin mogu biti primenjeni u isto vreme sa vorikonazolom ukoliko se doza održavanja vorikonazola poveća na 5 mg/kg intravenski, dva puta dnevno (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka i Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija).


Efavirenz se može primeniti u isto vreme sa vorikonazolom ukoliko se doza održavanja vorikonazola poveća na 400 mg svakih 12 sati, a doza efavirenza smanji za 50%, tj. na 300 mg jednom dnevno. Kada se lečenje vorikonazolom prekine, inicijalnu dozu efavirenza treba ponovo uvesti (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka i Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija).


Primena kod dece (uzrasta 2 do <12 godina) i mlađih adolescenata sa malom telesnom masom (uzrasta 12 do 14 godina i <50 kg telesne mase)


Preporučuje se sledeći režim doziranja:



Intravenska primena


Oralna primena


Udarna doza

(u prva 24 sata)


9 mg/kg svakih 12 sati


Ne preporučuje se


Doza održavanja (posle prva 24 sata)


8 mg/kg dva puta dnevno


9 mg/kg dva puta dnevno

(maksimalna doza je 350 mg dva puta dnevno)


Napomena: Navedeni režim doziranja zasniva se na populacionoj farmakokinetičkoj analizi podataka dobijenih na 112 imunokompromitovanih pedijatrijskih pacijenata starosti od 2 do <12 godina i 26 imunokompromitovanih adolescenata starosti od 12 do <17 godina.


Preporuka je da se terapija započne intravenskom infuzijom, a oralnu primenu treba razmotriti samo kada se postigne značajno kliničko poboljšanje. Treba imati u vidu da će se sa intravenskom dozom od 8 mg/kg dobiti približno 2 puta veća izloženost vorikonazolu u odnosu na onu koja se postiže sa oralnom dozom od 9 mg/kg.


Primena kod pedijatrijskih pacijenata starosti od 2 do < 12 godina sa insuficijencijom jetre ili bubrega nije ispitivana (videti odeljke Neželjena dejstva i 5.2 Sažetka karakteristika leka).


Prilagođavanje doze


Ukoliko odgovor pacijenta na terapiju nije zadovoljavajuć, intravenska doza se može povećavati postepeno za po 1 mg/kg. Ukoliko pacijent ne podnosi terapiju, intravensku dozu treba postepeno smanjivati za po 1 mg/kg.


Trajanje terapije


Trajanje terapije treba da bude što kraće, u zavisnosti od kliničkog i mikološkog odgovora pacijenta.


Terapija intravenskom formulacijom vorikonazola ne treba da traje duže od 6 meseci (videti odeljak 5.3 Sažetka karakteristika leka). Generalno, za dugotrajnu terapiju vorikonazolom, dužu od 6 meseci, treba pažljivo proceniti odnos rizika i koristi (videti odeljke Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka i 5.1 Sažetka karakteristika leka).


Primena kod starijih pacijenata


Nije potrebno posebno podešavanje režima doziranja kod starijih pacijenata (videti odeljak 5.2 Sažetka karakteristika leka).


Primena kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega


Kod pacijenata sa umerenim do teškim poremećajem funkcije bubrega (klirens kreatinina <50 mL/min), dolazi do akumulacije vehikuluma iz intravenske formulacije, SBECD. Ovim pacijentima treba dati oralnu formulaciju vorikonazola, osim ukoliko se nakon procene koristi i rizika ne utvrdi da je opravdano primeniti intravensku formulaciju. Kod ovih pacijenata treba pažljivo pratiti serumski kreatinin, i ukoliko dođe do njegovog porasta, treba razmotriti prelazak na oralni oblik vorikonazola (videti odeljak 5.2 Sažetka karakteristika leka).


Vorikonazol podleže hemodijalizi sa klirensom od 121 mL/min. Ipak, četvoročasovnom hemodijalizom ne uklanja se veća količina vorikonazola da bi bilo potrebno vršiti podešavanje doze.


Vehikulum u intravenskoj formulaciji, SBECD, uklanja se hemodijalizom sa klirensom od 55 mL/min.


Primena kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre


Nije potrebno korigovati dozu kod pacijenata sa akutnim oštećenjem jetre koje se manifestuje povećanim vrednostima funkcionalnih testova jetre (ALT, AST), ali se preporučuje kontinuirano praćenje daljeg porasta vrednosti ovih enzima.


Kod pacijenata sa blagom do umerenom cirozom jetre (Child-Pugh A i B) preporučuje se primena standardnih udarnih doza vorikonazola ali doze održavanja treba da budu upola manje za ovu populaciju pacijenata (videti odeljak 5.2 Sažetka karakteristika leka).


Lek Vfend nije ispitivan kod pacijenata sa teškom cirozom jetre (Child-Pugh C).


Primena leka Vfend je udružena sa porastom vrednosti funkcionalnih testova jetre i kliničkim znacima oštećenja jetre, kao što je žutica, tako da se ovaj lek ne sme primeniti kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre, samo ako se proceni da će korist za pacijenta biti veća od potencijalnog rizika. Pacijenti sa teškim oštećenjem jetre moraju biti pažljivo praćeni zbog toksičnosti leka (videti odeljak Neželjena dejstva).


Pedijatrijska populacija


Efikasnost i bezbednost primene leka Vfend nije ustanovljena kod dece mlađe od 2 godine. Trenutno dostupni podaci dati su u odeljcima Neželjena dejstva i 5.1 Sažetka karakteristika leka ali se konkretne preporuke o doziranju ne mogu dati.


Način primene

Vfend treba rekonstituisati i razblažiti (videti odeljak Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka) pre primene u vidu intravenske infuzije.


Vfend se ne primenjuje kao intravenska bolus injekcija.


Kontraindikacije


Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju pomoćnu supstancu navedenu u odeljku Lista pomoćnih supstanci.


Istovremena primena sa CYP3A4 supstratima, terfenadinom, astemizolom, cisapridom, pimozidom ili hinidinom je kontraindikovana zato što porast koncentracije ovih lekova u plazmi može da dovede do produženja QTc intervala, a retko i do pojave torsades de pointes aritmija (videti odeljak Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija).


Istovremena primena sa rifampicinom, karbamazepinom i fenobarbitonom je kontraindikovana zato što ovi lekovi često snižavaju koncentraciju vorikonazola u plazmi (videti odeljak Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija).


Istovremena primena sa velikim dozama efavirenza (400 mg i više jednom dnevno) je kontraindikovana zato što efavirenz u ovoj dozi značajno smanjuje koncentraciju vorikonazola u plazmi kod zdravih dobrovoljaca (videti odeljak Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija; za manje doze videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).


Istovremena primena sa velikim dozama ritonavira (400 mg i više dva puta na dan) je kontraindikovana zato što ritonavir u ovoj dozi značajno smanjuje koncentraciju vorikonazola u plazmi kod zdravih dobrovoljaca (videti odeljak Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija; za manje doze videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).


Istovremena primena sa ergot alkaloidima (npr. ergotamin, dihidroergotamin), koji su CYP3A4 supstrati, je


kontraindikovana zato što povećanje koncentracije ovih lekova u plazmi može prouzrokovati ergotizam (videti odeljak Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija).


Istovremena primena sa sirolimusom je kontraindikovana, zato što vorikonazol često značajno povećava plazma koncentraciju sirolimusa (videti odeljak Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija).


Istovremena primena sa kantarionom je kontraindikovana (videti odeljak Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija).


Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka


Preosetljivost


Opreznost je potrebna kada se Vfend propiše pacijentima koji su preosetljivi na druge azole (videti odeljak Neželjena dejstva).


Dužina terapije

Terapija sa intravenskom formulacijom ne treba da traje duže od 6 meseci (videti odeljak 5.3 Sažetka karakteristika leka).


Kardiovaskularne reakcije


Primena vorikonazola je povezana sa produženjem QT intervala. Retko se javlja i torsades de pointes aritmija kod pacijenata koji uzimaju vorikonazol, a imaju faktore rizika, kao što su prethodna kardiotoksična hemoterapija, kardiomiopatija, hipokaliemija i istovremena primena lekova koji mogu doprineti pojavi ovog poremećaja. Vorikonazol se mora primeniti sa oprezom kod pacijenata koji imaju potencijalna proaritmijska stanja, kao što su:



Reakcije povezane sa primenom infuzije

Reakcije povezane sa primenom infuzije, uglavnom crvenilo i mučnina, su opisane za vreme primene intravenske formulacije vorikonazola. Zavisno od težine simptoma, treba razmotriti prekid terapije (videti odeljak Neželjena dejstva).


Hepatotoksičnost

U kliničkim studijama, opisani su povremeni slučajevi teških hepatičnih reakcija za vreme terapije vorikonazolom (bolnički hepatitis, holestaza, fulminantna insuficijencija jetre, uključujući i smrtni ishod). Hepatotoksične reakcije su se javljale uglavnom kod pacijenata u teškom opštem stanju (prvenstveno hematološki maligniteti). Prolazne hepatične reakcije, uključujući hepatitis i žuticu, javljale su se kod pacijenata bez poznatih faktora rizika. Oštećenje funkcije jetre je obično reverzibilno i prestaje po prekidu terapije (videti odeljak


Neželjena dejstva).


Praćenje funkcije jetre

Kod pacijenata koji na početku terapije vorikonazolom i onih koji za vreme terapije lekom Vfend imaju patološke vrednosti funkcionalnih testova jetre, neophodno je rutinsko praćenje u cilju prevencije ozbiljnih oštećenja jetre. Ovo uključuje laboratorijsko praćenje funkcionalnih testova jetre (posebno jetrini enzimi i bilirubin). Treba razmotriti prekid terapije lekom Vfend, ako klinički znaci i simptomi ukazuju na razvoj oštećenja jetre. Praćenje funkcije jetre treba sprovoditi i kod dece i odraslih.


Neželjena dejstva na čulo vida

Postoje izveštaji o produženim neželjenim dejstvima na čulo vida, uključujući zamućen vid, optički neuritis i edem papile (videti odeljak Neželjena dejstva).


Bubrežna neželjena dejstva

Akutna bubrežna insuficijencija je zapažena kod pacijenata sa teškim oboljenjima koji su dobijali Vfend. Pacijenti koji primaju vorikonazol često istovremeno primaju nefrotoksične lekove i imaju druga pridružena stanja koja mogu da rezultiraju smanjenjem bubrežne funkcije (videti odeljak Neželjena dejstva).


Praćenje bubrežne funkcije

Pacijente treba pratiti da bi se uočila eventualna pojava izmenjene bubrežne funkcije. Praćenje uključuje laboratorijska ispitivanja, posebno serumski kreatinin.


Praćenj e funkcije pankreasa

Pacijente, posebno decu, koji imaju faktore rizika za razvoj akutnog pankreatitisa (npr. nedavna hemoterapija, transplantacija hematopoetskih matičnih ćelija) treba intenzivno pratiti za vreme terapije lekom Vfend. Praćenje serumske amilaze ili lipaze treba razmotrati u ovim kliničkim situacijama.


Dermatološka neželjena dejstva

U retkim slučajevima, kod pacijenata je došlo do pojave eksfolijativnih reakcija kože, kao što je Stevens-Jonson- ov sindrom, u toku terapije lekom Vfend. U slučaju pojave osipa pacijente treba pažljivo pratiti i ukoliko dođe do progresije lezija, terapiju treba prekinuti.

Primećena je veza između terapije lekom Vfend i pojave fototoksičnosti i pseudoporfirije. Preporučuje se izbegavanje intenzivnog ili produženog izlaganja direktnim sunčevim zracima u toku terapije lekom Vfend, kao i upotreba mera prevencije kao što su zaštitna odeća i zaštitine kreme, kada je to potrebno.


Dugotrajna terapija


Nakon dugotrajne terapije lekom Vfend zabeležene su sledeće ozbiljne neželjene reakcije i iz tog razloga lekari treba da razmotre potrebu da se izloženost leku Vfend ograniči (videti odeljke Doziranje i način primene i 5.1 Sažetka karakteristika leka):


ukazuju na periostitis, nakon multidisciplinarnog pristupa treba razmotriti prekid terapije lekom Vfend.


Pedijatrijska populacija


Bezbednost i efikasnost primene ovog leka kod pedijatrijskih ispitanika mlađih od 2 godine nije utvrđena (videti odeljke Neželjena dejstva i 5.1 Sažetka karakteristika leka). Vorikonazol je indikovan kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta 2 godine i starijih. Funkciju jetre treba pratiti kod dece i odraslih. Oralna bioraspoloživost vorikonazola može biti smanjena kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 2 do 12 godina sa malapsorpcionim sindromom i veoma malom telesnom masom za njihov uzrast. U tom slučaju, preporučuje se intravenska primena vorikonazola.


Fenitoin (CYP2C9 supstrat i snažan induktor CYP450)


Pažljivo praćenje koncentracije fenitoina se preporučuje kada se on istovremeno primenjuje sa vorikonazolom. Treba izbegavati istovremenu primenu fenitoina i vorikonazola, osim kada korist prevazilazi rizik (videti odeljak Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija).


Efavirenz (CYP450 induktor, CYP3A4 inhibitor i supstrat)


Kada se vorikonazol primenjuje istovremeno sa efavirenzom, dozu vorikonazola treba povećati na 400 mg svakih 12 sati, a dozu efavirenza treba smanjiti na 300 mg svakih 24 sata (videti odeljak Doziranje i način primene, Kontraindikacije i Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija).


Rifabutin (CYP450 induktor)


Pažljivo praćenje krvne slike i neželjenih dejstava rifabutina (npr. uveitis) se preporučuje ako se ovaj lek primenjuje sa vorikonazolom. Treba izbegavati istovremenu primenu rifabutina i vorikonazola, osim kada korist prevazilazi rizik (videti odeljak Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija).


Ritonavir (snažan CYP450 induktor, CYP3A4 inhibitor i supstrat)


Istovremenu primenu vorikonazola sa malim dozama ritonavira (100 mg dva puta dnevno) treba izbegavati, osim kada procena odnosa korist/rizik opravdava primenu vorikonazola (videti odeljke Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija i Kontraindikacije).


Everolimus (CYP3A4 supstat, P-gp supstrat)


Istovremena primena vorikonazola i everolimusa se ne preporučuje zato što se očekuje da vorikonazol znatno poveća koncentraciju everolimusa. Za sada nema dovoljno podataka koji bi omogućili davanje preporuka za primenu u ovoj situaciji (videti odeljak Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija).


Metadon (CYP3A4 supstrat)


Stalno praćenje neželjenih dejstava i toksičnosti izazvanih metadonom, uključujući i produženje QTc intervala, se preporučuje kada se on primenjuje istovremeno sa vorikonazolom, zato što je tada aktivna koncentracija metadona u krvi veća. Potrebno je redukovati dozu metadona (videti odeljak Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija).


Opijati kratkog dejstva (CYP3A4 supstrat)


Treba razmotriti smanjenje doze alfentanila, fentanila i drugih opijata kratkog delovanja slične strukture kao alfentanil koji se metabolišu preko CYP3A4 (npr. sufentanil), ako se primenjuju istovremeno sa vorikonazolom (videti odeljak Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija). Pošto se poluvreme eliminacije alfentanila produžava četiri puta kada se ovaj lek primenjuje istovremeno sa vorikonazolom i, s obzirom da je jedna nezavisna objavljena studija pokazala da istovremena primena fentanila i vorikonazola dovodi do


povećanja prosečne PIK0-∞ fentanila, može biti potrebno često praćenje u cilju otkrivanja neželjenih dejstava povezanih sa opijatima (uključujući praćenje respiratorne funkcije u dužem periodu).


Opijati dugog dejstva (CYP3A4 supstrati)


Potrebno je razmotriti smanjenje doze oksikodona i drugih opijata dugog dejstva koji se metabolišu putem CYP3A4 (npr. hidrokodon) kada se ovi lekovi primenjuju istovremeno sa vorikonazolom. Može biti potrebno često praćenje u cilju otkrivanja neželjenih dejstava povezanih sa opijatima (videti odeljak Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija).


Flukonazol (CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 inhibitor)


Istovremena oralna primena vorikonazola i flukonazola imala je za posledicu značajno povećanje Cmax i PIKτ vorikonazola kod zdravih ispitanika. Nije utvrđena niža doza i/ili učestalost primene vorikonazola i flukonazola koja bi eliminisala ovaj efekat. Praćenje neželjenih događaja povezanih sa vorikonazolom preporučuje se ako se vorikonazol uzima posle flukonazola (videti odeljak Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija).


Sadržaj natrijuma: Svaka bočica leka Vfend sadrži 217,6 mg natrijuma. Ovo treba imati u vidu za pacijente koji su na natrijumskoj restrikcionoj dijeti.


Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija


Vorikonazol se metaboliše putem citohrom P450 izoenzima CYP2C19, CYP2C9 i CYP3A4, a takođe je i njihov inhibitor. Inhibitori i induktori ovih izoenzima mogu da povećaju ili smanje koncentraciju vorikonazola u plazmi, kao što i vorikonazol ima potencijal da poveća koncentracije u plazmi lekova koji se metabolišu putem CYP450 izoenzima.


Ukoliko nije drugačije naznačeno, studije interakcija su sprovedene na zdravim dobrovoljcima muškog pola koji su oralno dobijali 200 mg vorikonazola, dva puta dnevno pri ponovljenom doziranju do postizanja stanja ravnoteže. Ovi podaci se odnose i na druge populacije i načine primene.


Vorikonazol se mora koristiti sa oprezom kod pacijenata koji istovremeno primaju lekove koji produžavaju QT interval. Kako vorikonazol potencira dejstvo lekova koje metabolišu CYP3A4 izoenzimi (neki antihistaminici, hinidin, cisaprid, pimozid) njihova istovremena primena je kontraindikovana (videti odeljak Kontraindikacije).


Tabela sa prikazom interakcija


Interakcije vorikonazola sa drugim lekovima prikazane su u sledećoj tabeli. Smer strelice za svaki farmakokinetički parameter se zasniva na 90% intervalu geometrijske srednje vrednosti, gde je (↔) u okviru, (↓) ispod ili (↑) iznad raspona od 80-125%. Zvezdica (*) ukazuje na uzajamnu interakciju. PIK predstavlja površinu ispod krive u okviru doznog intervala, PIKt površinu ispod krive od nultog trenutka do trenutka detekcije i PIK0-površinu ispod krive od nultog trenutka do beskonačnosti.

Interakcije su u tabeli prikazane sledećim redosledom: kontraindikovana istovremena primena, interakcije koje zahtevaju prilagođavanje doze i pažljivo kliničko i/ili biološko praćenje i na kraju slučajevi kada nije utvrđena značajna farmakokinetička interakcija ali mogu biti od kliničkog interesa u okviru terapijske oblasti.


Lek

[Mehanizam interakcije]

Interakcija

Geometrijska srednja vrednost promene (%)

Preporuke po pitanju istovremene primene

Astemizol, cisaprid, pimozid,

Iako nije ispitivano, povećana

Kontraindikovano (videti odeljak

hinidin i terfenadin

[CYP3A4 supstrati]

koncentracija ovih lekova u plazmi može da prouzrokuje produženje QTc intervala i retku pojavu torsades de pointes aritmija.

Kontraindikacije)

Karbamazepin i barbiturati dugog dejstva (npr. fenobarbital, mefobarbital)

[snažni CYP450 induktori]

Iako nije ispitivano, karbamazepin i barbiturati dugog dejstva verovatno značajno smanjuju koncentraciju vorikonazola u plazmi.

Kontraindikovano (videti odeljak Kontraindikacije)

Efavirenz (ne-nukleozidni inhibitor reverzne transkriptaze)

[CYP450 induktor; CYP3A4 inhibitor i supstrat]


Velike doze (400 mg jednom dnevno)*


Male doze (300 mg jednom dnevno, istovremeno primenjen sa 400 mg vorikonazola dva puta dnevno)*


Efavirenz C 38% Efavirenz PIK  44%

Vorikonazol Cmax 61% Vorikonazol PIK  77%


U poređenju sa efavirenzom 600 mg jednom dnevno,

Efavirenz Cmax ↔ Efavirenz PIK17%


U poređenju sa vorikonazolom 200 mg dva puta dnevno,

Vorikonazol Cmax 23% Vorikonazol PIK  7%

Primena standardne doze vorikonazola i standardne doze

efavirenza (400 mg jednom dnevno ili više) je kontraindikovana (videti odeljak Kontraindikacije).


Vorikonazol se može primenjivati istovremeno sa efavirenzom ukoliko se doza održavanja vorikonazola poveća na 400 mg dva puta dnevno i doza efavirenza smanji na 300 mg jednom dnevno. Kada se terapija vorikonazolom prekine, efavirenz treba vratiti na početnu dozu (videti odeljak Doziranje i način primene).

Ergot alkaloidi (npr., ergotamin i dihidroergotamin)

[CYP3A4 supstrati]

Iako nije ispitivano, vorikonazol može povećati koncentraciju u plazmi ergot alkaloida što prouzrokuje ergotizam.

Kontraindikovano (videti odeljak Kontraindikacije)

Rifabutin

[snažni CYP450 induktor]


300 mg jednom dnevno


300 mg jednom dnevno (istovremeno primenjen sa vorikonazolom 350 mg dva puta dnevno)*


Vorikonazol Cmax 69% Vorikonazol PIK  78%


U poređenju sa vorikonazolom 200 mg dva puta dnevno,

Vorikonazol Cmax 4%

Istovremenu primenu rifabutina i vorikonazola treba izbegavati, osim kada korist prevazilazi rizik.

Dozu održavanja vorikonazola treba povećati na 5 mg/kg intravenski, dva puta dnevno ili sa 200 mg na 350 mg oralno, dva puta dnevno (odnosno 100 mg do 200 mg oralno, dva puta dnevno kod pacijenata čija je telesna masa manja od 40 kg) (videti odeljak Doziranje i način primene). Potrebno



max


300 mg jednom dnevno (istovremeno primenjen sa vorikonazolom 400 mg dva puta dnevno)*

Vorikonazol PIK  32%


Rifabutin Cmax 195% Rifabutin PIK  331%

U poređenju sa vorikonazolom 200 mg dva puta dnevno,

Vorikonazol Cmax 104% Vorikonazol PIK  87%

je pažljivo praćenje kompletne krvne slike, kao i neželjenih dejstava rifabutina (npr. uveitis) kada se rifabutin primenjuje istovremeno sa vorikonazolom.

Rifampicin (600 mg jednom dnevno)

[snažni CYP450 induktor]

Vorikonazol Cmax 93% Vorikonazol PIK  96%

Kontraindikovano (videti odeljak Kontraindikacije)

Ritonavir (inhibitor proteaze) [snažni CYP450 induktor; CYP3A4 inhibitor i supstrat]


Velike doze (400 mg dva puta dnevno)


Male doze (100 mg dva puta dnevno)*


Ritonavir Cmax i PIK↔ Vorikonazol Cmax 66% Vorikonazol PIK82%


Ritonavir Cmax 25% Ritonavir PIK 13% Vorikonazol C 24% Vorikonazol PIK  39%

Istovremena primena vorikonazola sa velikim dozama ritonavira (400 mg i više, dva puta dnevno) je kontraindikovana (videti odeljak Kontraindikacije).


Istovremenu primenu vorikonazola sa malim dozama ritonavira (100 mg dva puta dnevno) treba izbegavati, osim kada procena odnosa korist/rizik opravdava primenu vorikonazola.

Kantarion

[CYP450 induktor; P-gp induktor]

300 mg tri puta dnevno (istovremeno primenjen sa vorikonazolom 400 mg pojedinačna doza)


U jednoj nezavisnoj objavljenoj studiji,

Vorikonazol PIK 59%

Kontraindikovano (videti odeljak Kontraindikacije)

Everolimus

[CYP3A4 supstrat, P-gP supstrat]

Iako nije ispitivano, očekuje se da vorikonazol značajno poveća koncentraciju everolimusa u plazmi.

Istovremena primena vorikonazola i everolimusa se ne preporučuje zato što se očekuje da vorikonazol značajno poveća koncentraciju everolimusa (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka)

Flukonazol (200 mg jednom dnevno)

[CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4

Vorikonazol Cmax 57% Vorikonazol PIK  79%

Nije utvrđena niža doza i/ili učestalost primene vorikonazola i flukonazola koja bi eliminisala ovaj efekat.



max


inhibitor]

Flukonazol Cmax nije utvrđeno Flukonazol PIKnije utvrđeno

Praćenje neželjenih događaja povezanih sa vorikonazolom preporučuje se ako se vorikonazol uzima posle flukonazola.

Fenitoin


Vorikonazol Cmax 49% Vorikonazol PIK  69%

Istovremenu primenu fenitoina i

[CYP2C9 supstrat i snažni

vorikonazola treba izbegavati, osim

CYP450 induktor]

kada korist prevazilazi rizik.


300 mg jednom dnevno

Preporučuje se pažljivo praćenje koncentracije fenitoina.


300 mg jednom dnevno (istovremeno primenjen sa

vorikonazolom 400 mg dva puta

dnevno)*


Fenitoin Cmax 67% Fenitoin PIK  81%

U poređenju sa vorikonazolom 200 mg dva puta dnevno,


Fenitoin može da se primeni istovremeno sa vorikonazolom, ako se doza održavanja vorikonazola poveća na 5 mg/kg intravenski dva puta dnevno odnosno sa 200 mg na 400 mg

Vorikonazol Cmax 34% Vorikonazol PIK  39%

oralno, dva puta dnevno (100 mg do

200 mg oralno, dva puta dnevno kod pacijenata čija je telesna masa manja od

40 kg) (videti odeljak Doziranje i

način primene).

Antikoagulansi


Varfarin (30 mg pojedinačna doza, istovremeno primenjen sa 300 mg vorikonazola dva puta dnevno)

[CYP2C9 supstrat]


Ostali oralni kumarinski antikoagulansi

(npr., fenprokumon, acenokumarol)

[CYP2C9 i CYP3A4 supstrati]


Maksimalno povećanje protrombinskog vremena iznosilo je približno dva puta


Iako nije ispitivano, vorikonazol može povećati koncentracije kumarina u plazmi što može dovesti do povećanja protrombinskog vremena.

Preporučuje se pažljivo praćenje protrombinskog vremena ili nekog drugog odgovarajućeg antikoagulacionog testa, kao i prilagođavanje doze antikoagulansa.

Benzodiazepini (npr., midazolam, triazolam, alprazolam)

[CYP3A4 supstrati]

Iako nije klinički ispitivano, verovatno je da vorikonazol može da poveća koncentraciju benzodiazepina u plazmi koji se metabolišu preko CYP3A4 i da dovede do produženog sedativnog efekta.

Treba razmotriti smanjenje doze benzodiazepina.

Imunosupresivi

Istovremena primena vorikonazola i


[CYP3A4 supstrati]


Sirolimus (2 mg pojedinačna doza)


Ciklosporin (Kod stabilnih pacijenata posle transplantacije bubrega na hroničnoj terapiji ciklosporinom)


Takrolimus (0.1 mg/kg pojedinačna doza)


U jednoj nezavisnoj objavljenoj studiji,

Sirolimus Cmax 6,6 puta Sirolimus PIK 11-puta


Ciklosporin Cmax 13% Ciklosporin PIK  70%


Takrolimus Cmax 117% Takrolimus PIKt 221%

sirolimusa je kontraindikovana

(videti odeljak Kontraindikacije).


Kada se počne terapija vorikonazolom kod pacijenata koji već primaju ciklosporin preporučuje se da se doza ciklosporina prepolovi, a koncentracija ciklosporina pažljivo prati. Povećane koncentracije ciklosporina udružene su sa nefrotoksičnošću. Kada se vori konazol obustavi, koncentracija ciklosporina se mora pažljivo pratiti i doza povećati ako je to potrebno.


Kada se počne sa primenom vorikonazola kod pacijenata koji već primaju takrolimus, preporučuje se da se doza takrolimusa smanji na trećinu od osnovne doze i da se koncentracija takrolimusa u plazmi pažljivo prati. Povećana koncentracija takrolimusa može delovati nefrotoksično. Kada se vori konazol obustavi, koncentracija takrolimusa se mora pažljivo pratiti i doza povećati ako je to potrebno.

Opijati dugog dejstva

[CYP3A4 supstrati]


Oksikodon (10 mg pojedinačna doza)


U jednoj nezavisnoj objavljenoj studiji,

Oksikodon Cmax 1.7-puta Oksikodon PIK 3.6-puta

Potrebno je razmotriti smanjenje doze oksikodona i drugih opijata dugog dejstva koji se metabolišu putem CYP3A4 (npr. hidrokodon). Može biti potrebno često praćenje u cilju otkrivanja neželjenih dejstava povezanih sa opijatima.

Metadon (32-100 mg jednom dnevno)

[CYP3A4 supstrat]

  1. metadon (aktivan) Cmax 31% R- metadon (aktivan) PIK  47% S- metadon Cmax 65%

  2. metadon PIK  103%

Preporučuje se redovno praćenje neželjenih dejstava i toksičnosti koja je povezana sa metadonom, uključujući produženje QT intervala. Smanjenje doze metadona može biti neophodno.

Nesteroidni antiinflamatorni lekovi (NSAIL)

[CYP2C9 supstrati]

Ibuprofen (400 mg pojedinačna doza)


S-Ibuprofen Cmax 20%

S-Ibuprofen PIK 100%

Preporučuje se redovno praćenje neželjenih dejstava i toksičnosti koja je povezana sa primenom NSAIL. Smanjenje doze NSAIL može biti neophodno.



Diklofenak (50 mg pojedinačna doza)


Diklofenak Cmax 114% Diklofenak PIK 78%

Omeprazol (40 mg jednom dnevno)*

[CYP2C19 inhibitor; CYP2C19 i CYP3A4 supstrat]

Omeprazol Cmax 116% Omeprazol PIK  280%

Vorikonazol Cmax 15% Vorikonazol PIK  41%


Vorikonazol može da inhibra i metabolizam drugih inhibitora protonske pumpe koji su supstrati CYP2C19, što može dovesti do povećanja koncentracije ovih lekova u plazmi.

Nije potrebno prilagođavanje doze vorikonazola.


Kada se počne terapija vorikonazolom kod pacijenata koji već primaju omeprazol u dozi od 40 mg i više, preporučuje se da se doza omeprazola smanji za pola.

Oralni kontraceptivi* [CYP3A4 supstrat; CYP2C19 inhibitor]

Noretisteron/etinilestradiol

(1 mg/0,035 mg jednom dnevno)

Etinilestradiol Cmax 36% Etinilestradiol PIK  61%

Noretisteron Cmax 15% Noretisteron PIK  53%

Vorikonazol Cmax 14% Vorikonazol PIK  46%

Preporučuje se praćenje neželjenih dejstava povezanih sa oralnim kontraceptivima kao i onih povezanih sa vorikonazolom.

Opijati kratkog dejstva

[CYP3A4 supstrati]


Alfentanil (20 μg/kg pojedinačna doza, istovremeno primenjen sa naloksonom)


Fentanil (5 g/kg pojedinačna doza)


U jednoj nezavisnoj objavljenoj studiji,

Alfentanil PIK 6-puta


U jednoj nezavisnoj objavljenoj studiji,

Fentanil PIK 1.34-puta

Treba razmotriti smanjenje doze alfentanila, fentanila i drugih opijata kratkog dejstva slične strukture kao alfentanil koji se metabolišu preko CYP3A4 (npr. sufentanil). Preporučuje se često praćenje u cilju otkrivanja respiratorne depresije i drugih neželjenih dejstava povezanih sa opijatima.

Statini (npr., lovastatin)

[CYP3A4 supstrati]

Iako nije klinički ispitivano, vorikonazol može da poveća koncentracije statina koji se metabolišu preko CYP3A4 i dovede do rabdomiolize.

Treba razmotriti smanjenje doze statina.

Derivati sulfonilureje (npr. tolbutamid, glipizid, gliburid)

[CYP2C9 supstrati]

Iako nije ispitivano, vorikonazol može da poveća koncentraciju derivata sulfonilureje u plazmi i zato prouzrokuje hipoglikemiju.

Preporučuje se pažljivo praćenje glikemije. Treba razmotriti smanjenje doze derivata sulfonilureje.


Vinka alkaloidi (npr. vinkristin i

Iako nije ispitivano, vorikonazol

Treba razmotriti smanjenje doze vinka

vinblastin)

može da poveća koncentraciju

alkaloida.

[CYP3A4 supstrati]

vinka alkaloida u plazmi, što

dovodi do neurotoksičnosti.

Drugi inhibitori HIV proteaza (npr. sakvinavir, amprenavir i nelfinavir)*

[CYP3A4 supstrati i inhibitors]

Nije ispitivano klinički. In vitro studije ukazuju da vorikonazol može da inhibira metabolizam inhibitora HIV proteaza , kao što i metabolizam vorikonazola može biti inhibiran inhibitorima HIV proteaza.

Pacijente treba pažljivo pratiti u pogledu pojave toksičnosti i/ili gubitka efikasnosti lekova, a dozu lekova prilagoditi.

Ostali ne-nukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze (NNRTI) (npr. delavirdin, nevirapin)* [CYP3A4 supstrati, inhibitori ili CYP450 induktori]

Nije ispitivano klinički. In vitro studije pokazuju da NNRTI mogu inhibirati metabolizam vorikonazola kao što i vorikonazol može inhibirati metabolizam NNRTI.

Efekat efavirenza na vorikonazol ukazuje da metabolizam vorikonazola može biti indukovan primenom NNRTI.

Pacijente treba pažljivo pratiti u pogledu pojave toksičnosti i/ili gubitka efikasnosti lekova, a dozu lekova prilagoditi.

Cimetidin (400 mg dva puta dnevno)

[nespecifični CYP450 inhibitor i povećava pH u želucu]

Vorikonazol Cmax 18% Vorikonazol PIK  23%

Nije potrebno prilagođavanje doze

Digoksin (0,25 mg jednom dnevno)

[P-gp supstrat]

Digoksin Cmax ↔ Digoksin PIK

Nije potrebno prilagođavanje doze

Indinavir (800 mg tri puta dnevno )

[CYP3A4 inhibitor i supstrat]

Indinavir Cmax ↔ Indinavir PIK

Vorikonazol Cmax ↔ Vorikonazol PIK

Nije potrebno prilagođavanje doze

Makrolidni antibiotici


Eritromicin (1 g dva puta dnevno)

[CYP3A4 inhibitor]


Azitromicin (500 mg jednom dnevno)


Vorikonazol Cmax i PIK


Vorikonazol Cmax i PIK


Efekat vorikonazola na eritromicin kao i azitromicin nije poznat.

Nije potrebno prilagođavanje doze


Mikofenolna kiselina (1 g pojedinačna doza)

[supstrat UDP-glukuronil transferase]

Mikofenolna kiselina Cmax ↔ Mikofenolna kiselina PIKt

Nije potrebno prilagođavanje doze

Prednizolon (60 mg pojedinačna doza)

[CYP3A4 supstrat]

Prednizolon Cmax 11% Prednizolon PIK 34%

Nije potrebno prilagođavanje doze

Ranitidin (150 mg dva puta dnevno)

[povećava pH u želucu]

Vorikonazol Cmax i PIK

Nije potrebno prilagođavanje doze


Primena u periodu trudnoće i dojenja


Trudnoća


Ne postoje odgovarajuće informacije o primeni leka Vfend kod trudnica.


Studije na životinjama su potvrdile postojanje reproduktivne toksičnosti (videti odeljak 5.3 Sažetka karakteristika leka). Potencijalni rizik za čoveka je nepoznat.


Vfend se ne sme uzimati za vreme trudnoće, osim ako korist za majku ne prevazilazi potencijalni rizik za fetus. Žene u reproduktivnom dob u

Žene u reproduktivnom dobu moraju uvek da primene efikasnu kontracepciju za vreme terapije lekom Vfend.


Doj enje


Prisustvo vorikonazola u majčinom mleku nije ispitivano. Dojenje se mora prekinuti za vreme terapije lekom Vfend.


Fertilitet


U studijama na životinjama nije pokazano oštećenje plodnosti mužjaka i ženki pacova (videti odeljak 5.3 Sažetka karakteristika leka).


Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama


Vfend može da umereno utiče na sposobnost pacijenata da upravljaju motornim vozilima i mašinama. On može da prouzrokuje prolazne poremećaje vida, uključujući zamućenje vida, izmenjenu/pojačanu vizuelnu percepciju i/ili fotofobiju. Pacijenti moraju da izbegavaju rizične situacije, kao što su vožnja i upravljanje mašinama kada imaju ove simptome.


Neželjena dejstva


Rezime bezbednosnog profila


Bezbednosni profil vorikonazola se bazira na integrativnoj bazi podataka sa više od 2000 ispitanika (1655 pacijenata u terapijskim studijama). Ona predstavlja heterogenu populaciju, koja sadrži pacijente sa hematološkim malignitetima, pacijente sa HIV infekcijom i ezofagealnom kandidijazom i refraktornim gljivičnim infekcijama, ne-neutropenijske pacijente sa kandidemijom ili aspergilozom i zdrave dobrovoljce. Kod 561 pacijenta terapija vorikonazolom je trajala više od 12 nedelja, a 136 pacijenata je lečeno vorikonazolom više od 6


meseci.


Najčešća neželjena dejstva su bila smetnje u vidu, povišena temeperatura, osip, povraćanje, mučnina, dijareja, glavobolja, periferni edemi i bol u stomaku.


Težina ovih neželjenih dejstava je uglavnom blaga ili umerena. Nisu otkrivene klinički značajne razlike kada su neželjena dejstva analizirana prema godinama, rasi i polu.


Tabelarni prikaz neželjenih dejstava


Većina studija je imala otvoreni karakter sa praćenjem neželjenih dejstava (donja tabela), koja su klasifikovana po sistemima/organima i učestalosti.


Učestalost je definisana kao: vrlo česta (≥ 1/10), česta (≥1/100 do < 1/10), povremena (≥ 1/1000 do <1/100), retka (≥ 1/10 000 do < 1/1000), vrlo retka (<1/10 000), nepoznata (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).


U okviru svake grupe učestalosti, redosled neželjenih dejstva je prikazan po opadajućoj ozbiljnosti.


Neželjena dejstva kod ispitanika koji su lečeni vorikonazolom:


Klasifikacija po sistemima organa


Infekcije i infestacije

Neželjena dejstva


Česta Gastroenteritis, stanje slično gripu


Retka Pseudomembranozni kolitis


Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema


Česta Pancitopenija, depresija kostne srži, leukopenija, trombocitopenija, anemija, purpura


Povremena Diseminovana intravaskularna koagulacija, agranulocitoza,

limfadenopatija, eozinofilija


Imunološki poremećaji


Česta Sinuzitis


Povremena Anafilaktoidna reakcija, hipersenzitivnost


Endokrinološki poremećaji


Povremena Insuficijencija nadbubrega


Retka Hipertireoidizam, hipotireoidizam


Poremećaji metabolizma i ishrane


Česta Hipoglikemija, hipokalemija


Psihijatrijski poremećaji


Česta Depresija, halucinacije, anksioznost


Retka Nesanica


Poremećaji nervnog sistema


Vrlo česta Glavobolja


Česta Vrtoglavica, konfuzija, tremor, uznemirenost, parestezija Povremena Edem mozga, ataksija, diplopija, vrtoglavica, hipoestezija

Retka Konvulzije, encefalopatija, Guillian-Barre sindrom, ekstrapiramidalni sindrom, pospanost za vreme infuzije, periferna neuropatija


Poremećaji na nivou oka


Vrlo česta Poremećaji vida (uključujući zamućen vid – videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka, hromatopsiju i fotofobiju)


Povremena Edem papile(videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka), poremećaji optičkog živca (uključujući optički neuritis - videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka), nistagmus, skleritis, blefaritis


Retka Atrofija optičkog nerva, retinalna krvarenja, okulogiracija, kornealno zamućenje


Poremećaji na nivou uha i centra za ravnotežu


Retka Hipoakuzija (blago smanjena sposobnost sluha), zujanje u ušima


Kardiološki poremećaji


Vrlo česta Periferni edem


Povremena Ventrikularna fibrilacija, ventrikularne aritmije, sinkopa,

supraventrikularne aritmije, supraventrikularna tahikardija, tahikardija, bradikardija


Retka Torsades de pointes, ventrikularna tahikardija, kompletni AV blok, blok Hisovog snopa, nodalni ritam


Vaskularni poremećaji


Česta Tromboflebitis, hipotenzija, flebitis


Retka Limfangitis


Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji


Česta Akutni respiratorni distres sindrom, edem pluća, respiratorni distres, bol u grudima


Gastrointestinalniporemećaji


Vrlo česta Bol u stomaku, mučnina, povraćanje, dijareja


Povremena Pankreatitis, peritonitis, duodenitis, gingivitis, glositis, otečen jezik, dispepsija, opstipacija


Retka Disgeuzija (poremećaj čula ukusa)


Hepatobilijarni poremećaji


Česta Žutica, holestazna žutica


Povremena Insuficijencija jetre, hepatitis, hepatomegalija, holecistitis, holelitijaza Retka Hepatična koma

Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva


Vrlo česta Osip


Česta Eksfolijativni dermatitis, otok lica, fototoksične reakcije, makulo- papularni osip, makularni osip, papularni osip, heilitis, svrab, alopecija, crvenilo


Povremena Stevens-Johnson-ov sindrom, angioneurotski edem, alergijski dermatitis, urtikarija, hipersenzitivne reakcije na lekove, psorijaza


Retka Toksična epidermalna nekroliza, eritema multiforme, diskoidni lupus eritematozus, pseudoporfirija


Poremećaji mišićno-skeletnog, vezivnog i koštanog tkiva


Česta Bol u leđima


Povremena Artritis


Retka Povećan tonus skeletnih mišića


Nepoznata Periostitis


Poremećaji na nivou bubrega i urinarnog sistema


Česta Akutna renalna insuficijencija, hematurija


Povremena Proteinurija, nefritis


Retka Renalna tubularna nekroza


Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene


Vrlo česta Pireksija


Česta Reakcije na mestu primene/zapaljenje, drhtavica, astenija


Laboratorijska ispitivanja


Česta Povećane vrednosti funkcionalnih testova jetre (AST, ALT, alkalna fosfataza, GGT, LDH, bilirubin), povećan kreatinin u krvi


Povremena Produžen QTc interval na EKG-u, povećana ureja u krvi, povećan holesterol u krvi


Opis pojedinih neželjenih dejstava


Poremećaji vida


Poremećaji vida povezani sa uzimanjem vorikonazola su vrlo često zabeleženi u kliničkim studijama. U ovim studijama, kratkotrajna, kao i dugotrajna terapija vorikonazolom izaziva kod približno 30% ispitanika izmenjenu/pojačanu vizuelnu percepciju, zamućen vid, promene kolornog vida i fotofobiju. Poremećaji vida su prolazni i potpuno reverzibilni, a većina spontano prolazi u toku 60 minuta. Nisu zabeleženi klinički značajni dugotrajni poremećaji vida. Postoje dokazi da su pri ponovnoj primeni vorikonazola ovi poremećaji slabiji. Poremećaji vida su uglavnom blagi, retko rezultiraju prekidom terapije i ne izazivaju dugotrajne posledice. Udruženi su sa većom koncentracijom leka u plazmi i/ili primenom većih doza.


Mehanizam ovog neželjenog dejstva je nepoznat, iako izgleda da je primarno mesto gde se oni javljaju retina. U studiji na zdravim dobrovoljcima kod kojih je ispitivano dejstvo vorikonazola na funkciju retine, vorikonazol je prouzrokovao smanjenje amplitude talasa na elektroretinogramu (ERG). ERG služi za merenje električne sprovodljivosti retine. ERG promene nisu progredirale tokom 29 dana od početka terapije i bile su u potpunosti reverzibilne po prekidu terapije.


Kožne reakcije


Kožne neželjene reakcije bile su česte kod pacijenata koji su učestvovali u kliničkim ispitivanjima sa vorikonazolom, ali ovi pacijenti su imali druga teška oboljenja i primali su istovremeno više lekova. Osip koji se javio je uglavnom bio blage do umerene jačine. Pacijenti su retko dobijali ozbiljne kožne reakcije, uključujuću Stevens-Johnson–ov sindrom, toksičnu epidermalnu nekrolizu i eritema multiforme, za vreme primene leka Vfend.


Pacijente kod kojih se javi osip treba pažljivo pratiti, a primenu leka Vfend obustaviti ako lezije progrediraju. Fotosenzitivne reakcije su opisane, naročito za vreme dugotrajne terapije (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).


Funkcionalni testovi jetre


Ukupna incidencija klinički značajnih abnormalnosti transaminaza u kliničkim ispitivanjima vorikonazola iznosi 13,4% (200/1493). Patološke analize za procenu funkcije jetre su bile povezane sa većom plazma koncentracijom i/ili većom dozom vorikonazola. Većina odstupanja od normalnih vrednosti funkcionalnih testova jetre su ili prolazila za vreme terapije bez korekcije doze ili posle korekcije doze uključujući prekid terapije.


Kod pacijenata koji imaju druga ozbiljna oboljenja primena vorikonazola je retko udružena sa ozbiljnom hepatotoksičnošću. Ovo uključuje slučajeve žutice i retko hepatitisa i hepatične insuficijencije koja može imati smrtni ishod (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).


Reakcije na mestu primene infuzije


Kod zdravih dobrovoljaca je za vreme intravenske infuzije vorikonazola opisana pojava anafilaktoidnih reakcija, uključujući rumenilo, groznicu, znojenje, tahikardiju, nelagodnost u grudima, nedostatak daha, nesvesticu, mučninu, svrab i ospu. Simptomi se javljaju odmah po započinjanju infuzije (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).


Pedijatrijska populacija


Bezbednost vorikonazola ispitivana je kod 285 pedijatrijskih pacijenata, uzrasta od 2 do <12 godina, koji su primali vorikonazol u farmakokinetičkim studijama (127 pedijatrijskih pacijenata) i u okviru programa primene leka iz milosrđa (158 pedijatrijskih pacijenata). Profil neželjenih reakcija kod ovih 285 pedijatrijskih pacijenata bio je isti kao kod odraslih. Postmarketinški podaci pokazuju da se reakcije na koži (naročito eritem) mogu javiti češće u pedijatrijskoj populaciji nego kod odraslih. Kod 22 pacijenta mlađa od 2 godine koji su primili vorikonazol u okviru programa primene leka iz milosrđa, prijavljene su sledeće neželjene reakcije (za koje


povezanost sa vorikonazolom ne može biti isključena): fotosenzitivne reakcije (1), aritmija (1), pankreatitis (1), povećanje bilirubina u krvi (1), povećanje enzima jetre (1), osip (1) i edem papile(1). U postmarketinškom periodu prijavljeni su slučajevi pankreatitisa kod pedijatrijskih pacijenata.


Predoziranje


U kliničkim studijama su opisana 3 slučaja akcidentalnog trovanja. Sva su se desila kod dece, koja su primila do pet puta veću dozu vorikonazola od preporučene intravenske doza. Kod ove dece je opisan jedan slučaj fotofobije koja je trajala 10 minuta.


Ne postoji antidot za vorikonazol.


Vorikonazol se uklanja hemodijalizom brzinom od 121 mL/min. Vehikulum u intravenskoj formulaciji, SBECD se hemodijalizom odstranjuje brzinom od 55 mL/min. Kod predoziranja, hemodijaliza može pomoći za uklanjanje vorikonazola i SBECD iz organizma.


Lista pomoćnih supstanci


Sulfobutiletar-β-ciklodekstrin-natrijum (SBECD).


Inkompatibilnost


Infuzija Vfend ne sme da se daje preko iste linije ili kanile zajedno sa drugim intravenskim preparatima. Kada se Vfend infuzija završi, ta linija može da se koristi za primenu drugih intravenskih preparata.


Produkti krvi i rastvori za nadoknadu elektrolita:


Poremećaje elektrolita kao što su hipokalemija, hipomagnezemija i hipokalcemija treba korigovati pre početka terapije vorikonazolom (videti odeljak Doziranje i način primene i Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka). Vfend ne sme da se primenjuje istovremeno sa bilo kojim produktom krvi ili bilo kojom kratkotrajnom infuzijom za nadoknadu elektrolita, čak iako dve infuzije idu preko odvojenih linija.


Totalna parenteralna ishrana:


Totalna parenteralna ishrana (TPI) ne treba da se prekida kada se propiše Vfend, ali je potrebno da se za njenu infuziju koristi odvojena linija. Ako se primenjuje kroz kateter sa višestrukim lumenom, za primenu TPI treba da se koristi odvojeni držač od onog koji se koristi za Vfend. Vfend ne sme da se razblažuje sa infuzijom 4,2% natrijum-bikarbonata. Kompatibilnost sa drugim koncentracijama je nepoznata.


Ovaj medicinski proizvod ne sme da se meša sa drugim medicinskim proizvodima osim onih pomenutih u odeljku Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka.

Rok upotrebe


Vfend prašak za rastvor za infuziju (pre rekonstitucije): tri (3) godine.


Vfend koncentrovani rastvor pripremljen prema uputstvu (10 mg/mL): hemijski i fizički stabilan 24 sata u frižideru (2 ºC do 8 ºC).


Vfend je jednodozni sterilni liofilizat bez konzervansa. Zato, sa mikrobiloške tačke gledišta, jednom pripremljen, ovaj proizvod mora da se iskoristi odmah. Ako se lek ne iskoristi odmah, isključiva odgovornost korisnika su rok upotrebe leka i uslovi koji su ostvareni pre primene leka, a normalno ne treba da budu duži od 24 sata, na temperaturi od 2 ºC do 8 ºC, osim ako se priprema ne odvija u kontrolisanim i validiranim aseptičkim uslovima.


Posebne mere upozorenja pri čuvanju


Za čuvanje pripremljenog koncentrovanog rastvora posle rekonstitucije medicinskog proizvoda, videti odeljak Rok upotrebe.


Priroda i sadržaj kontaktne ambalaže


Pakovanje za jednokratnu upotrebu:


Unutrašnje pakovanje: bočica zapremine 30 mL izrađena od providnog stakla tip I, sa silikonskim zatvaračem od hlorbutil-stirena sive boje, lakiranom aluminijumskom kapicom i flip-off poklopcem od polipropilena.


Spoljašnje pakovanje: složiva kartonska kutija sa uputstvom.


Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka


Neupotrebljen lek ili otpadni materijal se uništava u skladu sa važećim propisima.


Sadržaj jedne bočice (liofilizirani prašak) se rekonstituiše sa 19 mL vode za injekcije ili sa 19 ml 0,9% rastvora natrijum-hlorida da bi se dobila ekstraktabilna zapremina od 20 mL bistrog koncentrovanog rastvora koji sadrži 10 mg/mL vorikonazola. Ne treba koristiti lek Vfend, ako vakuum ne dozvoljava da se rastvarač ubrizga u bočicu. Preporučuje se da se koriste standardni špricevi od 20 mL (neautomatski) da bi bili sigurni da je ubrizgano tačno 19 mL vode za injekcije ili 19 mL 0,9% rastvora natrijum-hlorida. Ovaj medicinski proizvod je samo za jednokratnu upotrebu i neiskorišćeni rastvor treba da se baci. Samo bistar rastvor, bez čestica može da se koristi.


Priprema za aplikaciju leka: zapremine koncentrovanog rastvora (10 mg/mL) koje treba da se dodaju u odgovarajuće kompatibilne infuzione rastvore, da bi se pripremila finalna koncentracija vorikonazola u rastvoru od 0,5-5 mg/mL prikazane su u sledećoj tabeli:


Zapremine Vfend koncentrovanog rastvora (10 mg/mL) potrebne za pripremu finalne koncentracije za primenu leka



Telesna masa (kg)

Zapremina Vfend koncentrata (10 mg/mL) potrebna za dozu od:

3 mg/kg (broj bočica)

4 mg/kg (broj bočica)

6 mg/kg (broj bočica)

8 mg/kg (broj bočica)

9 mg/kg (broj bočica)

10

-

4,0 ml (1)

-

8,0 ml (1)

9,0 ml (1)

15

-

6,0 ml (1)

-

12,0 ml (1)

13,5 ml (1)

20

-

8,0 ml (1)

-

16,0 ml (1)

18,0 ml (1)

25

-

10,0 ml (1)

-

20,0 ml (1)

22,5 ml (2)

30

9,0 ml (1)

12,0 ml (1)

18,0 ml (1)

24,0 ml (2)

27,0 ml (2)

35

10,5 ml (1)

14,0 ml (1)

21,0 ml (2)

28,0 ml (2)

31,5 ml (2)

40

12,0 ml (1)

16,0 ml (1)

24,0 ml (2)

32,0 ml (2)

36,0 ml (2)

45

13,5 ml (1)

18,0 ml (1)

27,0 ml (2)

36,0 ml (2)

40,5 ml (3)

50

15,0 ml (1)

20,0 ml (1)

30,0 ml (2)

40,0 ml (2)

45,0 ml (3)

55

16,5 ml (1)

22,0 ml (2)

33,0 ml (2)

44,0 ml (3)

49,5 ml (3)

60

18,0 ml (1)

24,0 ml (2)

36,0 ml (2)

48,0 ml (3)

54,0 ml (3)

65

19,5 ml (1)

26,0 ml (2)

39,0 ml (2)

52,0 ml (3)

58,5 ml (3)

70

21,0 ml (2)

28,0 ml (2)

42,0 ml (3)

-

-

75

22,5 ml (2)

30,0 ml (2)

45,0 ml (3)

-

-

80

24,0 ml (2)

32,0 ml (2)

48,0 ml (3)

-

-

85

25,5 ml (2)

34,0 ml (2)

51,0 ml (3)

-

-

90

27,0 ml (2)

36,0 ml (2)

54,0 ml (3)

-

-

95

28,5 ml (2)

38,0 ml (2)

57,0 ml (3)

-

-

100

30,0 ml (2)

40,0 ml (2)

60,0 ml (3)

-

-


Infuzioni rastvori koji su kompatibilni za rastvaranje pripremljenog koncentrata (10 mg/mL): 0,9% rastvor natrijum-hlorida za intravensku infuziju

Složeni rastvor natrijum-laktata za intravensku infuziju (Hartmanov rastvor) 5% rastvor glukoze za intravensku infuziju i Laktat Ringer intravenska infuzija

5% rastvor glukoze za intravensku infuziju i 0,45% rastvor natrijum-hlorida za intravensku infuziju 5% rastvor glukoze za intravensku infuziju

5% rastvor glukoze u 20 mEq kalijum-hloridu za intravensku infuziju 0,45% natrijum-hlorid za intravensku infuziju


5% rastvor glukoze i 0,9% rastvor natrijum-hlorida za intravensku infuziju


Kompatibilnost vorikonazola sa drugim rastvorima koji nisu spomenuti gore ili u odeljku Inkompatibilnost je nepoznata.

Početna stranica


A   B   C   D   E   F   G   H   I   J   K   L   M   N   O   P   Q   R   S   T   U   V   W   X   Y   Z