FISKocr

Paclitaxel Ebewe


UPUTSTVO ZA PACIJENTA


Paclitaxel Ebewe koncentrat za rastvor za infuziju 100 mg/16,7 ml

Pakovanje: 1 staklena bočica od 16,7 ml

Paclitaxel Ebewe koncentrat za rastvor za infuziju 30 mg/5 ml

Pakovanje: 1 staklena bočica od 5 ml

Paclitaxel Ebewe koncentrat za rastvor za infuziju 150 mg/25 ml

Pakovanje: 1 staklena bočica od 25 ml

Paclitaxel Ebewe koncentrat za rastvor za infuziju 300 mg/50 ml

Pakovanje: 1 staklena bočica od 50 ml


Proizvođač: EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG

Adresa: Mondseestraβe 11, A- 4866, Unterach, Austrija

Podnosilac zahteva: Predstavništvo Sandoz Pharmaceuticals d.d. Beograd

Adresa: Kneginje Zorke 2, Beograd, Srbija


Paclitaxel Ebewe 100 mg/16,7 ml koncentrat za rastvor za infuziju Paclitaxel Ebewe 30 mg/5 ml koncentrat za rastvor za infuziju Paclitaxel Ebewe 150 mg/25 ml koncentrat za rastvor za infuziju Paclitaxel Ebewe 300 mg/50 ml koncentrat za rastvor za infuziju


INN: paklitaksel


Pažljivo pročitajte ovo uputstvo, pre nego što počnete da koristite ovaj lek.


U ovom uputstvu pročitaćete:


  1. Šta je lek Paclitaxel Ebewe i čemu je namenjen

  2. Šta treba da znate pre nego što uzmete lek Paclitaxel Ebewe

  3. Kako se upotrebljava lek Paclitaxel Ebewe

  4. Moguća neželjena dejstva

  5. Kako čuvati lek Paclitaxel Ebewe

  6. Dodatne informacije


  1. ŠTA JE LEK Paclitaxel Ebewe I ČEMU JE NAMENJEN

    Lek Paclitaxel Ebewe, koncentrat za rastvor za infuziju, se koristi u lečenju brojnih različitih vrsta karcinoma uključujući karcinom jajnika i dojke (nakon operacije, ili kod uznapredovalog stadijuma ili tumora koji se širi) i nemikrocelularni karcinom pluća (uznapredovali stadijum). Može se primenjivati u kombinaciji sa drugim terapijskim postupcima ili nakon neuspeha drugih terapija. Takođe se može primenjivati u terapiji pacijenata sa uznapredovalim Kapoši sarkomom povezanog sa AIDS-om (sindrom stečene imunodeficijencije) kada prethodne druge terapije nisu bile efikasne. Pakliteksel deluje tako što sprečava rast određenih tumorskih ćelija.


  2. ŠTA TREBA DA ZNATE PRE NEGO ŠTO UZMETE LEK Paclitaxel Ebewe


    Lek Paclitaxel Ebewe ne smete koristiti:

  3. KAKO SE UPOTREBLJAVA LEK Paclitaxel Ebewe

    Lek uzimajte Paclitaxel Ebewe uvek tačno onako kako vam je to objasnio Vaš lekar. Ako niste sasvim sigurni, proverite sa svojim lekarom ili farmaceutom.


    Za intravensku primenu. Lek je namenjen za odrasle.


    Ovaj lek se obično primenjuje u bolnici. Lek Paclitaxel Ebewe ćete dobiti pod nadzorom lekara, koji Vam može dati više informacija.


    Pre nego što dobijete injekciju leka Paclitaxel Ebewe dobićete druge lekove kako bi se sprečila alergijska reakcija (kortikosteroidi, npr. deksametazon, antihistaminik, npr. difenhidramin i antagonistu H2 receptora, npr. cimetdidin ili ranitidin).


    Paklitaksel se može primeniti sam ili u kombinaciji sa drugim antitumorskim lekovima. Vaš lekar će odlučiti o dozi leka koju treba da dobijete i koliko doza ćete dobiti. Ako dobijate kombinovanu terapiju paklitaksela i cisplatina, paklitaksel bi trebalo da dobijete pre cisplatina kako bi se smanjila mogućnost pojave neželjenih dejstava. Ako dobijate kombinovanu terapiju paklitaksela i doksorubicina, paklitaksel bi trebalo da dobijete 24 sata nakon doksorubicina.


    Paklitaksel ćete dobiti u vidu infuzije (spora injekcija putem kapi) u venu. Odmah obavestite lekara ili medicinsku sestru ako osetite bol na mestu primene injekcije tokom ili ubrzo nakon terapije. Bol oko mesta primene injekcije znači da igla nije bila pravilno ubačena u venu.


    Doza paklitaksela zavisiće od bolesti koja se leči, rezultata analiza krvi ili neželjenih efekata koje ste imale prilikom primene predhodnih doza. Doza takođe zavisi od površine kože (izraženo kao mg/m²) koja se izračunava na osnovu Vaše telesne visine i težine. U zavisnosti od Vaše bolesti, tipično doziranje je između 100 mg/m² i 220 mg/m² paklitaksela koji se primenjuje tokom 3 ili 24 sata i ponavlja se na dve ili tri nedelje.

    Ako ste uzeli više leka Paclitaxel Ebewe nego što je trebalo


    S obzirom da ćete paklitaksel najverovatnije dobijati u bolnici, pod nadzorom lekara, malo je verovatno da nećete dobiti pravu dozu leka. Međutim ako imate bilo kakvih nedoumica u vezi doze koju dobijate, molimo da se obratite svom lekaru.

    Ako ste zaboravili da uzmete lek Paclitaxel Ebewe


    Nije relevantno jer lek Paclitaxel Ebewe daju lekar ili medicinska sestra.


    Ako naglo prestanete da uzimate lek Paclitaxel Ebewe


    Vaš lekar će odlučiti kada da prekinete lečenje lekom Paclitaxel Ebewe.


    Ako imate bilo kakvih dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

  4. MOGUĆA NEŽELJENA DEJSTVA

    Lek Paclitaxel Ebewe , kao i drugi lekovi, može da ima neželjena dejstva, mada se ona ne moraju ispoljiti kod

    svih.


    Ako se kod Vas jave neka od dole navedenih neželjenih dejstava, obavestite odmah lekara, s obzirom da ova neželjena dejstva mogu biti ozbiljna. Možda će Vam biti potrebna hitna medicinska pomoć ili hospitalizacija.


    Povremena neželjena dejstva koja se mogu javiti kod više od 1 osobe na 1000, navedena su ispod:


    Kao i mnogi drugi antitumorski lekovi, i paklitaksel može uzrokovati sterilitet, koji može biti trajan.

    Potrebno je da pacijenti muškog pola zatraže savet lekara o čuvanju sperme pre započinjanja terapije, zbog mogućnosti nastanka trajne neplodnosti tokom terapije paklitakselom.

    Paklitaksel može uzrokovati zapaljenje pluća kada se primenjuje u kombinaciji sa, ili nakon, radioterapije. Laboratorijska ispitivanja (npr. analiza krvi) mogu se sprovoditi kako bi se proverile moguće promene u funkciji

    jetre, bubrega ili broja krvnih ćelija, što sve mogu biti neželjena dejstva paklitaksela.


    Ukoliko neko neželjeno dejstvo postane ozbiljno ili primetite neko neželjeno dejstvo koje nije navedeno u ovom uputstvu, molimo Vas da o tome obavestite svog lekara ili farmaceuta.


  5. KAKO ČUVATI LEK Paclitaxel Ebewe


    Čuvati van domašaja i vidokruga dece.


    Rok upotrebe

    3 godine.


    Posle otvaranja a pre razblaživanja:

    Hemijska i fizička stabilnost tokom upotrebe dokazana je za 28 dana na 25°C, nakon što je lek više puta izvlačen

    pomoću različitih igala.

    Sa mikrobiološke tačke gledišta, kada se proizvod jednom otvori, može da stoji najviše 28 dana na 25°C. Za sva ostala vremena i uslove tokom upotrebe odgovoran je korisnik.


    Posle razblaživanja:

    Hemijska i fizička stabilnost posle razblaživanja dokazana je za 48 sati na 25 ºC i 2-8 ºC.

    Sa mikrobiološke tačke gledišta, lek treba odmah upotrebiti. Ako se ne upotrebi odmah, za vremena i uslove


    tokom upotrebe odgovoran je korisnik, a ono ne bi trebalo da je duže od 24 sata na temperaturi od 2 do 8°C, osim ako je rastvaranje obavljeno u kontrolisanim i dokazanim aseptičnim uslovima.


    Nemojte koristiti lek Paclitaxel Ebewe posle isteka roka upotrebe naznačenog na pakovanju ("Važi do:"). Rok upotrebe ističe poslednjeg dana navedenog meseca.


    Čuvanje

    Čuvati u originalnom pakovanju, radi zaštite od svetlosti, na temperaturi do 25ºC.


    Lekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Pitajte svog farmaceuta kako da uklonite lekove koji Vam više nisu potrebni. Ove mere pomažu očuvanju životne sredine.

    Neupotrebljeni lek se uništava u skladu sa važećim propisima.

  6. DODATNE INFORMACIJE


Šta sadrži lek Paclitaxel Ebewe Aktivna supstanca je: paklitaksel.

1 ml koncentrata za rastvor za infuziju sadrži 6 mg paklitaksela.


Bočica od 5 ml sadrži 30 mg paklitaksela. Bočica od 16,7 ml sadrži 100 mg paklitaksela. Bočica od 25 ml sadrži 150 mg paklitaksela. Bočica od 50 ml sadrži 300 mg paklitaksela.


Ostali sastojci su:

Polioksil ricinusovo ulje (ili: makrogolglicerol ricinoleat) Etanol, bezvodni


Kako izgleda lek Paclitaxel Ebewe i sadržaj pakovanja

Opis: bistar, bezbojan do slabo žut rastvor.


Bočice od stakla tipa 1 (sa čepom od halobutil gume i aluminijumskim zatvaračem).

U kartonskoj kutiji nalazi se 1 staklena bočica sa ili bez zaštitnog plastičnog omotača (ONCO-SAFE).


Nosilac dozvole i Proizvođač

Nosilac dozvole:

Predstavništvo Sandoz Pharmaceuticals d.d. Beograd Kneginje Zorke 2, Beograd, Srbija


Proizvođač:

EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG Mondseestraβe 11, A- 4866, Unterach, Austrija


Ovo uputstvo je poslednji put odobreno Avgust 2011.

Režim izdavanja leka:


Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.


Broj i datum dozvole:

Paclitaxel Ebewe 100 mg/16,7 ml koncentrat za rastvor za infuziju: 515-01-0587-11-001 od 09.09.2011. Paclitaxel Ebewe 30 mg/5 ml koncentrat za rastvor za infuziju: 515-01-0579-11-001 od 09.09.2011. Paclitaxel Ebewe 150 mg/25 ml koncentrat za rastvor za infuziju: 515-01-0589-11-001 od 09.09.2011.

Paclitaxel Ebewe 300 mg/50 ml koncentrat za rastvor za infuziju: 515-01-0593-11-001 od 09.09.2011.


-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------


Sledeće informacije su namenjene isključivo profesionalnim zdravstvenim radnicima:


  1. Terapijske indikacije

    Karcinom ovarijuma: Prva linija hemioterapije karcinoma ovarijuma. Paklitaksel je indikovan za lečenje

    pacijenata sa uznapredovalim karcinomom ovarijuma ili sa rezidualnim oboljenjem (>1 cm) nakon inicijalne laparotomije u kombinaciji sa cisplatinom.


    U drugoj liniji hemioterapije karcinoma ovarijuma, paklitaksel je indikovan u terapiji metastatskog karcinoma ovarijuma refraktornog na standardnu terapiju preparatima platine.


    Karcinom dojke: Kao adjuvantna terapija, paklitaksel je indikovan za lečenje pacijenata sa nodus-pozitivnim karcinomom dojke nakon prethodne terapije antraciklinima i ciklofosfamidom (AC terapija). Adjuvantna terapija paklitakselom je alternativa produžetku AC terapije.


    Paklitaksel je indikovan u inicijalnoj terapiji lokalno uznapredovalog ili metastatskog karcinoma dojke, bilo u kombinaciji sa antraciklinima kod pacijenata kod kojih je tarpija antraciklinima odgovarajuća ili u kombinaciji sa trastuzumabom kod pacijenata sa prekomernom ekspresijom HER-2 receptora (rezultat imunohistohemijske analize 3+) i kod kojih terapija antraciklinima nije odgovarajuća (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka i Farmakodinamski podaci).


    Kao monoterapija, paklitaksel je indikovan za lečenje metastatskog karcinoma dojke kod pacijenata koji nisu kandidati za standardnu terapiju antraciklinima ili je terapija antraciklinima bila neuspešna.


    Uznapredovali nemikrocelularni karcinom pluća: Paklitaksel je u kombinaciji sa cisplatinom indikovan za lečenje nemikrocelularnog karcinoma pluća (NSCLC) kod pacijenata koji nisu kandidati za potencijalno kurativnu hiruršku intervenciju i/ili terapiju zračenjem.


    Kapoši sarkom povezan sa AIDS-om: Paklitaksel je indikovan za terapiju pacijenata sa uznapredovalim Kapošijevim sarkomom (KS) povezanim sa AIDS-om, kod kojih prethodna lipozomalna antraciklinska terapija nije uspela.


    Ograničeni podaci o efikasnosti podržavaju ovu indikaciju. Sažetak relevantnih studija je dat u odeljku Farmakodinamski podaci.


  2. Doziranje i način primene

    Premedikacija: Pre primene paklitaksela, svi pacijenti moraju da dobiju premedikaciju kortikosteroidima, antihistaminicima i antagonistima H2 receptora, kako bi se sprečile teške hipersenzitivne reakcije. Ova premedikacija može biti sačinjena od:


    Tabela 1: Shema premedikacije


    Premedikacija

    Doza

    Primena pre paklitaksela

    Deksametazon

    20 mg oralno* ili

    i.v.**

    Kod oralne primene:

    oko 12 i 6 časova ili

    kod i.v. primene: 30 do 60 minuta

    Difenhidramin

    ***

    50 mg i.v.

    30 do 60 minuta

    Cimetidin ili

    ranitidin

    300 mg i.v.

    50 mg i.v.

    30 do 60 minuta

    * 8-20 mg za pacijente sa KS

    ** intravenski

    *** ili ekvivalentna doza antihistaminika odn. hlorfeniramina 10 mg i.v., primenjen 30 do 60 minuta pre paklitaksela.


    Paklitaksel treba davati kroz sistemski filter sa mikroporoznom membranom, veličine pora ≤0,22 μm.


    Zbog moguće ekstravazacije, savetuje se pažljivo praćenje infuzionog mesta zbog moguće infiltracije tokom davanja leka.


    Prva linija terapije karcinoma ovarijuma: Iako se ispituju ostali dozni režimi za paklitaksel, preporučuje se kombinovana terapija paklitaksela i cisplatina.


    U zavisnosti od trajanja infuzije preporučuju se dve doze paklitaksela: Paclitaxel od 175 mg/m2 koji se primenjuje kao intravenska infuzija tokom 3 časa, nakon čega sledi cisplatin u dozi od 75 mg/m2 a ciklusi se ponavljaju u razmaku od 3 nedelje; ili paklitaksel od 135 mg/m2 koji se daje tokom 24-časovne infuzije, nakon čega sledi cisplatin u dozi od 75 mg/m2 a ciklusi se ponavljaju u razmaku od 3 nedelje (videti odeljak Farmakodinamski podaci).


    Druga linija hemioterapija karcinoma ovarijuma: Preporučena doza paklitaksela iznosi 175 mg/m2 koja se primenjuje u trajanju od 3 časa a ciklusi se ponavljaju u razmaku od 3 nedelje.


    Adjuvantna hemioterapija kod karcinoma dojke: Preporučena doza paklitaksela iznosi 175 mg/m2 koja se primenjuje nakon AC terapije u trajanju od 3 časa a ciklusi se ponavljaju u razmaku od 3 nedelje.


    Prva linija hemioterapije kod karcinoma dojke: Kada se koristi u kombinaciji sa doksorubicinom (50 mg/m2), paklitaksel treba davati 24 časa nakon doksorubicina. Preporučena doza paklitaksela iznosi 220 mg/m2 koja se daje intravenski u trajanju od 3 časa, a ciklusi se ponavljaju u razmaku od 3 nedelje. (videti odeljke Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcijai Farmakodinamski podaci).


    Kada se koristi u kombinaciji sa trastuzumabom, preporučena doza paklitaksela iznosi 175 mg/m2 koja se daje intravenski u trajanju od 3 časa, a ciklusi se ponavljaju u razmaku od 3 nedelje. Davanje paklitaksela u infuziji može se početi jedan dan nakon prve doze trastuzumaba ili odmah nakon uzastopnih doza trastuzumaba, ukoliko je prethodna doza trastuzumaba pokazala dobru podnošljivost.


    Druga linija hemioterapije karcinoma dojke: Preporučena doza paklitaksela iznosi 175 mg/m2 koja se primenjuje u trajanju od 3 časa, a ciklusi se ponavljaju u razmaku od 3 nedelje.


    Terapija uznapredovalog NSCLC: Preporučena doza paklitaksela iznosi 175 mg/m2 koja se primenjuje u


    trajanju od 3 časa, nakon koje sledi cisplatin od 80 mg/m2 a ciklusi se ponavljaju u razmaku od 3 nedelje.


    Terapija Kaposi sarkoma povezanog sa AIDS-om: Preporučena doza paklitaksela iznosi 100 mg/m2 koja se primenjuje kao infuzija u trajanju od 3 časa a ciklusi se ponavljaju svake 2 nedelje.


    Prilagođavanje doze: Sledeće doze paklitaksela treba primenjivati zavisno od toga kako ih pacijenti podnose. Paklitaksel ne treba ponovo davati sve dok broj neutrofila ne bude ≥1.5 x 109 /l (≥1 x 109 /l za pacijente sa KS), a broj trombocita ≥100 x 109 /l (≥75 x 109 /l kod pacijenata sa KS).


    Pacijenti kod kojih dođe do teške neutropenije (broj neutrofila <0.5 x 109 /l za minimum 7 dana) ili teške periferne neuropatije, u narednim ciklusima treba da dobiju dozu smanjenu za 20% (25% kod pacijenata sa KS) (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).


    Pacijenti sa insuficijencijom jetre: Ne postoje adekvatni podaci koji bi preporučili izmenu doze kod pacijenata sa blagom do umerenom insuficijencijom jetre (videti odeljke Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka i Farmakokinetički podaci). Pacijente sa teškom insuficijencijom jetre ne treba lečiti paklitakselom.


    Pedijatrijska primena: Primena paklitaksela se ne preporučuje kod dece mlađe od 18 godina zbog nedostatka podataka o efikasnosti i bezbednosti.


  3. Kontraindikacije


    Paklitaksel je kontraindikovan kod pacijenata sa teškim hipersenzitivnim reakcijama na paklitaksel, polioksil ricinusovo ulje (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka) ili bilo koji sastojak leka.


    Paklitaksel je kontraindikovan tokom dojenja (videti odeljak Primena u periodu trudnoće i dojenja).


    Paklitaksel ne treba primenjivati kod pacijenata kod kojih su osnovne vrednosti neutrofila 1.5 x 109 /l (1 x 109 /l kod pacijenata sa KS), ili kod kojih su vrednosti trombocita 100 x 109 /l (75 x 109 /l kod pacijenata sa KS).


    U slučaju KS, paklitaksel je takođe kontraindikovan kod pacijenata koji istovremeno imaju teške nekontrolisane infekcije.


  4. Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka

    Paklitaksel treba primenjivati isključivo pod nadzorom lekara koji ima iskustva u primeni citotoksičnih lekova kod karcinoma. Pošto se mogu javiti značajne alergijske reakcije, na raspolaganju treba da je pomoćna oprema.


    Premedikacija kod ovih pacijenata podrazumeva primenu kortikosteroida, antihistaminika i antagonista H2 receptora (videti odeljak Doziranje i način primene).


    Kada se primenjuju u kombinaciji, paklitaksel treba primeniti pre cisplatina (videti odeljak Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija).


    Izrazite alergijske reakcije koje karakteriše dispneja i hipotenzija, a koje zahtevaju terapiju, angioedem i generalizovana urtikarija javljaju se u < 1% pacijenata koji su dobijali paklitaksel nakon odgovarajuće premedikacije. Ove reakcije su verovatno posredovane histaminom. U slučaju pojave teških alergijskih reakcija infuziju paklitaksela treba odmah obustaviti, dati simptomatsku terapiju, a pacijentu više ne davati lek. Polioksil ricinusovo ulje, koji je pomoćna supstanca u ovom leku, može uzrokovati ove reakcije.


    Supresija kostne srži, primarno neutropenija, predstavlja dozno zavisan toksični efekat. U toku terapije


    paklitakselom potrebna je česta provera krvne slike. Terapiju ne treba ponavljati sve dok se nivo neutrofila ne popne na 1.5 x 109 /l (1 x 109 /l kod pacijenata sa KS), a trombocita na 100 x 109 /l (75 x 109 /l kod pacijenata sa KS). U kliničkom ispitivanju KS većina pacijenata je dobijala faktor koji stimuliše koloniju granulocita (G- CSF).


    Teški poremećaji sprovodnog sistema srca su se javljali retko. Ukoliko se tokom primene paklitaksela kod pacijenata jave značajni poremećaji sprovodnog sistema srca, potrebno je uvesti odgovarajuću terapiju i sprovesti kontinuirani kardiološki monitoring u toku narednih terapija paklitakselom.


    U toku primene paklitaksela zapaženi su hipotenzija, hipertenzija i bradikardija; pacijenti obično nemaju simptome i generalno ne zahtevaju lečenje. Preporučuje se često proveravanje vitalnih funkcija, a posebno u toku prvog sata infuzije paklitaksela. Teški kardiovaskularni događaji su češće uočavani kod pacijenata sa NSCLC nego kod pacijenata sa karcinomom dojke ili ovarijuma. Jedan slučaj srčane insuficijencije vezan za paklitaksel primećen je u kliničkom ispitivanju AIDS-KS.


    Kada se paklitaksel koristi u kombinaciji sa doksorubicinom ili trastuzumabom za početno lečenje metastatskog karcinoma dojke, pažnju treba usmeriti na praćenje srčane funkcije. Kada su pacijenti kandidati za lečenje paklitakselom u ovoj kombinaciji, treba im uraditi osnovni kardiološki pregled uključujući uzimanje anamneze i fizikalni pregled, EKG, ehokardiogram i/ili MUGA skeniranje. Kardiološku funkciju treba pratiti i dalje tokom lečenja (npr. svaka tri meseca). Praćenje može pomoći u otkrivanju pacijenata kod kojih će se javiti srčana

    disfunkcija, a lekar koji ih leči treba da izvrši pažljivu procenu kumulativne doze (mg/m2) datog antraciklina kada

    donosi odluku o učestalosti provere ventrikularne funkcije. Kada test ukaže na pogoršanje srčane funkcije, čak i one asimptomatske, lekar treba pažljivo da proceni kliničke koristi dalje terapije u odnosu na mogućnost izazivanja kardioloških oštećenja, uključujući i potencijalno ireverzibilna oštećenja. Ukoliko se terapija nastavi, praćenje kardiološke funkcije treba da bude češće (npr. na svaka 1-2 ciklusa).


    Periferna neuropatija: Pojava periferne neuropatije je česta, retko se javljaju teški simptomi. U teškim slučajevima se preporučuje redukcija doze za 20% (25% za pacijente sa KS) u svim narednim ciklusima terapije paklitakselom. Primena terapije paklitaksela u kombinaciji sa cisplatinom kod pacijenata sa NSCLC dovela je do veće incidence teške neurotoksičnosti nego nakon primene samo paklitaksela. Kod pacijenata koji dobijaju prvu liniju terapije za karcinom ovaruijuma primena paklitaksela u vidu 3-časovne infuzije u kombinaciji sa cisplatinom dovela je do veće incidence teške neurotoksičnosti nego kada se primenjuje kombinacija ciklofosfamida i cisplatina.


    Oštećenje funkcije jetre: Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre mogu biti izloženi većem riziku od toksičnosti, pogotovo mijelosupresije III-IV stepena. Nema dokaza da se toksičnosti paklitaksela povećava kada se daje kao tročasovna infuzija pacijentima sa blagim anomalijama funkcije jetre. Nema dostupnih podataka za pacijente sa teškom početnom holestazom. Kada se paklitaksel daje u vidu duže infuzije, kod pacijenata sa umerenom do teškom insuficijencijom jetre može se uočiti povećana mijelosupresija. Pacijente treba pažljivo pratiti zbog razvoja izažene mijelosupresije (videti odeljak Doziranje i način primene). Ne postoje adekvatni podaci koji bi preporučivali izmenu doze kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak Farmakokinetički podaci). Ne preporučuje se primena paklitaksela kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre.

    S obzirom da paklitaksel sadrži etanol (401.7 mg/ml), treba uzeti u obzir moguća dejstva na CNS i druge efekte. Posebno treba voditi računa da se izbegne intraarterijska aplikacija paklitaksela, jer su teške reakcije tkiva nakon

    intraarterijske aplikacije primećene u ispitivanjima lokalne podnošljivosti na životinjama.


    Pseudomembranozni kolitis je retko prijavljivan, uključujući i slučajeve pacijenata koji nisu istovremeno lečeni


    antibioticima. Ove reakcije treba uzeti u obzir prilikom postavljanja dijagnoze kod slučajeva sa teškom ili upornom dijarejom koja se javlja tokom ili ubrzo nakon lečenja paklitakselom.


    Paklitaksel u kombinaciji sa zračnom terapijom pluća, bez obzira na njihov hronološki redosled, može da doprinese razvoju intersticijalnog pneumonitisa.


    U nekoliko eksperimentalnih sistema je pokazano da je paklitaksel teratogen, embriotoksičan i mutagen. Zbog toga je neophopdno da muškarci i žene u generativnoj dobi koriste kontracepciju (kao i njihovi partneri) tokom i 6 meseci nakon obustave terapije paklitaksela (videti odeljak Primena u periodu trudnoće i dojenja). Takođe je potrebno da pacijenti muškog pola zatraže savet lekara o čuvanju sperme pre započinjanja terapije zbog mogućnosti nastanka ireverzibilne neplodnosti tokom terapije paklitakselom.


    Kod pacijenata sa KS, retko se može javiti teški mukozitis. Ako se jave teške reakcije, dozu paklitaksela treba smanjiti za 25%.

    Ovaj lek sadrži 50% (zapreminski procenat) etanola (alkohol), to jest do 20 g po dozi, što odgovara 52 cl piva ili 21 cl vina po dozi. Ova količina može biti rizična kod alkoholičara. Količina alkohola u ovom leku može uticati na dejstvo drugih lekova. Količina alkohola u ovom leku može oslabiti neophodne sposobnosti za upravljanje vozilima i mašinama.

    Ovaj lek sadrži polioksil ricinusovo ulje koje može izazvati teške alergijske reakcije.


  5. Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija

    Premedikacija cimetidinom ne utiče na klirens paklitaksela.

    Cisplatin: Preporuka je da se paklitaksel primenjuje pre cisplatina.Kada se paklitaksel daje pre cisplatina, bezbednost paklitaksela je u skladu sa dokazanom bezbednošću monoterapije paklitaksela. Primena paklitaksela posle terapije ciplatina vodi do veće mijelosupresije i do smanjenja klirensa paklitaskela za oko 20%. Pacijenti lečeni paklitakselom i cisplatinom mogu biti izloženi većem riziku od insuficijencije bubrega nego pacijenti sa monoterapijom cisplatinom kod ginekoloških karcinoma.

    Doksorubicin: Pošto se eliminacija doksorubicina i njegovih aktivnih metabolita može smanjiti kada se

    paklitaksel i doksorubicin daju u manjim vremenskim razmacima, za početno lečenje metastatskog karcinoma dojke paklitaksel treba primenjivati 24 časa nakon doksorubicina (videti odeljak Farmakokinetički podaci). Aktivne supstance koje se metabolišu u jetri: Potreban je oprez tokom istoveremene primene aktivnih supstanci koji se metabolišu u jetri, s obzirom da ove supstance mogu inhibirati metabolizam paklitaksela. Metabolizam paklitaksela delimično katalizuju P450 (CYP450) izoenzimi CYP2C8 i 3A4 (videti odeljak Farmakokinetički podaci). Kliničke studije su pokazale da je glavni metabolički put paklitaksela kod čoveka posredovan izoenzimom CYP2C8 (do 6α-hidroksipaklitaksela). Na osnovu trenutnih saznanja, ne očekuju se klinički relevantne interakcije između paklitaksela i ostalih metaboličkih puteva. Istovremena primena ketokonazola, poznatog jakog inhibitora CYP3A4, ne inhibira eliminaciju paklitaksela kod pacijenata; dakle, oba leka se mogu zajedno davati bez korekcije doze. Drugi podaci o jačini interakcija između paklitaksela i drugih CYP3A4 supstrata/inhibitora su ograničeni. Paklitaksel zato treba oprezno davati kada se primenjuje istovremeno sa lekovima za koje se zna da inhibiraju (npr. eritromicin, fluoksetin, gemfibrozil) ili indukuju (npr. rifampicin, karbamazepin, fenitoin, fenobarbital, efavirenz, nevirapin) bilo CYP2C8 bilo 3A4.

    Ispitivanja pacijenata sa KS, koji su istovremeno uzimali više lekova, navode na zaključak da je sistemski klirens

    paklitaksela znatno manji u prisustvu nelfinavira i ritonavira, ali ne i indinavira. Nema dovoljno informacija o interakcijama sa drugim inhibitorima proteaze. Zato paklitaksel treba oprezno primenjivati kod pacijenata koji dobijaju inhibitore proteaze kao istovremenu terapiju.

  6. Primena u periodu trudnoće i dojenja


    Na osnovu iskustava kod ljudi, smatra se da paklitaksel uzrokuje kongenitalne malformacije kada se primenjuje tokom trudnoće.

    Studije na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost paklitaksela (videti odeljak Predklinički podaci o bezbednosti leka).

    Paklitaksel ne treba koristiti tokom trudnoće osim ako kliničko stanje pacijentkinje ne zahteva terapiju paklitakselom.

    Žene u generativnoj dobi treba da koriste efikasne metode kontracepcije tokom i 6 meseci nakon terapije. Nije poznato da li se paklitaksel izlučuje u humano mleko. Primena paklitaksela je kontraindikovana tokom dojenja. Potrebno je prekinuti da dojenjem tokom trajanja terapije paklitakselom.


  7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama


    Neposredno nakon primljene terapijske kure, količina alkohola u ovom leku može uticati na vašu sposobnost upravljanja motornim vozilom ili rukovanja mašinama. Pored toga, neka neželjena dejstva leka kao što su ošamućenost, mučnina ili umor takođe mogu uticati na vašu sposobnost upravljanja motornim vozilom ili rukovanja mašinama.

  8. Neželjena dejstva

    Ukoliko nije navedeno drugačije, naredna diskusija se odnosi na ukupnu bazu podataka o bezbednosti kod oko 812

    pacijenata sa solidnim tumorima koji su u kliničkim ispitivanjima lečeni uz pomoć monoterapije paklitakselom. Pošto je populacija sa KS vrlo specifična, na kraju ovog odeljka se nalazi posebno poglavlje bazirano na kliničkoj studiji sa 107 pacijenata.

    Učestalost pojave i ozbiljnost neželjenih efekata, ukoliko drugačije nije navedeno, su generalno slične kod pacijenata koji dobijaju paklitaksel u terapiji karcinoma ovarijuma, dojke ili NSCLC. Starost pacijenata nije jasno uticala ni na jednu od uočenih toksičnosti.


    Najčešći značajni neželjeni efekat je bila supresija koštane srži. Teška neutropenija 0.5 x 109 /l se javila kod 28% pacijenata, ali nije bila udružena sa febrilnim epizodama. Samo 1% pacijenata je dobio tešku neutropeniju koja je trajala ≥ 7 dana. Trombocitopenija je prijavljena kod 11% pacijenata. Tri procenta pacijenata je imalo

    najniži broj trombocita <50 x 109 /l bar jednom u toku učešća u ispitivanju. Anemija je zapažena kod 64%

    pacijenata, ali je bila teška (Hb8.1 g/dl) samo kod 6% pacijenata. Incidenca i težina anemije zavise od početnih vrednosti hemoglobina.


    Izgleda da je neurotoksičnost, uglavnom periferna neuropatija, bila češća i teža prilikom infuzije od 175 mg/m2 u trajanju od 3 časa (85% neurotoksičnost, kod 15% teška) nego kod infuzije od 135 mg/ m2 u trajanju od 24 časa (25% periferna neuropatija, 3% teška), kada je paklitaksel kombinovan sa cisplatinom. Kod pacijenata sa NSCLC i pacijentkinja sa karcinomom ovarijuma koji su lečeni paklitakselom u trajanju od 3 časa, a nakon toga dobili

    cisplatin, postoji očigledno povećana incidenca teške neurotoksičnosti. Periferna neuropatija se može javiti nakon prvog ciklusa terapije, a onda se može pogoršati što je izloženost leku veća. Periferna neuropatija je u nekoliko slučajeva bila razlog ukidanja paklitaksela. Simptomi senzorne neuropatije su se obično poboljšali ili su nestali nekoliko meseci nakon prekida terapije paklitakselom. Već postojeće neuropatije, koje su posledica prethodnih terapija ne predstavljaju kontraindikaciju za terapiju paklitakselom.


    Artralgija ili mijalgija su se javile kod 60% pacijenata, a bile su u teškom obliku kod 13% pacijenata.


    Značajna reakcija preosetljivosti sa mogućim fatalnim ishodom (definisana kao hipotenzija koja zahteva terapiju, angioedem, respiratorni distres koji zahteva terapiju bronhodilatatorima ili generalizovana urtikarija) javili su se kod dva (<1%) pacijenta. Tridesetčetiri odsto pacijenata (17% svih kura) doživelo je manje reakcije preosetljivosti. Ove slabe reakcije, uglavnom crvenilo lica i osip, nisu zahtevale terapijsku intervenciju niti su sprečile nastavak terapije paklitakselom.


    Reakcije na mestu davanja injekcije tokom intravenske primene mogu dovesti do lokalizovanog edema, bola, eritema i induracija; ekstravazacija povremeno može dovesti do celulitisa. Prijavljeno je ljuštenje i/ili perutanje kože, ponekad u vezi sa ekstravazacijom. Može se javiti i depigmentacija kože. Retko je prijavljivano ponovno javljanje kožnih reakcija na mestima na kojima je prethodno došlo do ekstravazacije nakon primene paklitaksela na drugom mestu odn. “recall”. Trenutno nije poznata specifična terapija ekstravazacijskih reakcija.


    U donjoj tabeli se navode neželjeni efekti bez obzira na njihovu težinu, a koji su udruženi sa primenom monoterapije paklitakselom koja se daje u vidu tročasovne infuzije u metastatskoj terapiji (oko 800 pacijenata koji su lečeni u kliničkoj studiji) i koji su prijavljeni tokom postmarketinškog praćenja* paklitaksela.


    Dole navedena učestalost neželjenih efekata se definiše uz pomoć sledećeg pravila: vrlo česta (≥1/10); česta (≥1/100, <1/10); povremena (≥1/1.000, <1/100); retka (≥1/10.000, <1/1.000); vrlo retka (<1/10.000).


    Infekcije i infestacije

    Veoma često: infekcije

    Povremeno: septički šok Retko*: pneumonija, sepsa

    Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema

    Veoma često: mijelosupresija, neutropenija,

    anemija, trombocitopenija, leukopenija Retko: febrilna neutropenija

    Veoma retko*: akutna mijeloidna leukemija, mijelodisplastični sindrom

    Imunološki poremećaji

    Veoma često: minorne hipersenzitivne reakcije

    (uglavnom crvenilo lica i osip)

    Povremeno: značajne hipersenzitivne reakcije koje zahtevaju terapiju (npr. hipotenzija, angioneurotski edem, respiratorni distres, generalizovana urtikarija, drhtavica i bol u leđima)

    Retko*: anafilaktičke reakcije

    Veoma retko*: anafilaktički šok

    Poremećaji metabolizma i ishrane

    Veoma retko*: anoreksija

    Psihijatrijski poremećaji

    Veoma retko*: konfuzno stanje

    Poremećaji nervnog sistema

    Veoma često: neurotoksičnost (uglavnom:

    periferna neuropatrija)

    Retko*: motorna neuropatija (sa posledičnom distalnom slabošću slabijeg inteziteta)

    Veoma retko*: autonomna neuropatija (koja dovodi do paralitičkog ileusa i ortostatske hipotenzije), grand mal napadi, konvulzije, encefalopatija, ošamućenost, glavobolja, ataksija

    Poremećaji na nivou oka

    Veoma retko*: poremećaji optičkog nerva i/ili

    vizulni poremećaji (scintilirajući skotomi), naročito kod pacijenata koji su dobijali veće doze od preporučenih

    Poremećaji na nivou uha i centra za ravnotežu

    Veoma retko*: ototoksičnost, gubitak sluha,

    tinitus, vertigo

    Kardiološki poremećaji

    Često: bradikardija

    Povremeno: kardiomiopatija, asimtomatska ventrikularna tahikardija, tahikardija sa


    bigemijom, AV blok i sinkopa, infarkt miokarda Veoma retko*: atrijalna fibrilacija, supravetrikularna tahikardija

    Vaskularni poremećaji

    Veoma često: hipotenzija

    Povremeno: hipertenzija, tromboza, tromboflebitis Veoma retko*: šok

    Respiratorni, torakalni i

    medijastinalni poremećaji

    Retko*: dispneja, pleuralni izliv, intersticijalna

    pneumonija, fibroza pluća, embolija pluća, respiratorna insuficijencija

    Veoma retko*: kašalj

    Gastrointestinalniporemećaji

    Veoma često: mučnina, povraćanje, dijareja,

    inflamacija mukoze

    Veoma retko*: opstrukcija creva, perforacija creva, ishemijski kolitis, mezenterijalna tromboza, pseudomembranozni kolitis, ezofagitis, konstipacija, ascites, pankreatitis

    Hepatobilijarni poremećaji

    Veoma retko*: hepatička nekroza, hepatička

    encefalopatija

    Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva

    Veoma često: alopecija

    Često: prolazne i blage promene noktiju i kože Retko*: svrab, osip, eritem

    Veoma retko*: Stevens-Johnson-ov sindrom, epidermalna nekroza, eritema multiforme, eksfolijativni dermatitis, urtikarija, oniholiza (pacijenti na terapiji trebalo bi da zaštite šake i stopala od sunčeve svetlosti)

    Poremećaji mišićno-skeletnog, vezivnog i koštanog sistema

    Veoma često: artalgija, mijalgija

    Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

    Često: reakcije na mestu primene leka

    (uključujući lokalizovani edem, bol, eritem, induracija, povremeno ekstravazacija može dovesti do celulitisa)

    Retko*: astenija, pireksija, dehidratacija, edem

    Laboratorijska ispitivanja

    Često: značajan porast AST (SGOT), značajan

    porast alkalne fosfataze

    Povremeno: značajan porast bilirubina Retko*: porast kreatinina u krvi


    Pacijentkinje sa karcinomom dojke koje su dobijale paklitaksel u adjuvantnoj terapiji nakon AC češće su dobijale neurosenzornu toksičnost, reakcije preosetljivosti, atralgiju/mijalgiju, anemiju, infekciju, groznicu, mučninu/povraćanje i dijareju nego pacijentkinje koje su dobijale samo AC. Međutim, učestalost tih pojava je bila slična kao kod primene monoterapije paklitakselom, što se vidi iz prethodnih poglavlja.


    Kombinovana terapija

    Sledeća diskusija se odnosi na klinička ispitivanja prve linije hemioterapije karcinoma ovarijuma (paklitaksel + cisplatin: preko 1050 pacijentkinja); dva ispitivanja III faze u prvoj liniji terapije metastatskog karcinoma dojke: jedno ispituje kombinaciju sa doksorubicinom (paklitaksel + doksorubicin: 267 pacijentkinja), drugo ispituje kombinaciju sa trastuzumabom (planirana analiza podgrupe paklitaksel + trastuzumab: 188 pacijentkinja) i dva ispitivanja III faze za lečenje uznapredovalog NSCLC (paklitaksel + cisplatin: preko 360 pacijenata) (videti


    odeljak Farmakodinamski podaci).


    Kada se daje u vidu tročasovne infuzije u prvoj liniji hemioterapije karcinoma ovarijuma, neurotoksičnost, atralgija/mijalgija i preosetljivost su prijavljivani češće i u težem obliku kod pacijenata lečenih paklitakselom a zatim cisplatinom, nego kod pacijenata lečenih ciklofosfamidom a zatim cisplatinom. Ispostavilo se da se mijelosupresija ređe javlja i da je u lakšem obliku uz paklitaksel u vidu tročasovne infuzije nakon koje sledi cisplatin nego uz ciklofosfamid nakon koga sledi cisplatin.


    Kod prve linije hemioterapije metastatskog karcinoma dojke, neutropenija, anemija, periferna neuropatija, atralgija/mijalgija, astenija, groznica i dijareja su prijavljivane češće i u težem obliku kada je paklitaksel (220 mg/ m2) bio primenjivan u vidu tročasovne infuzije u toku 24 časa nakon doksorubicina (50 mg/m2) u poređenju sa standardnom FAC terapijom (5-FU 500 mg/m2, doksorubicin 50 mg/m2, ciklofosfamid 500 mg/m2). Ispostavilo se da mučnina i povraćanje nisu tako česti i teški uz režim paklitaksel (220 mg/m2) / doksorubicin (50 mg/m2) u poređenju sa standardnim FAC režimom. Upotreba kortikosterioda je možda doprinela manjoj učestalosti i težini

    mučnine i povraćanja u grupi koja je dobijala paklitaksel/doksorubicin.


    Kada je paklitaksel primenjivan u vidu tročasovne infuzije u kombinaciji sa trastuzumabom u prvoj liniji terapije pacijentkinja sa metastatskim karcinomom dojke, sledeći događaji (bez obzira na vezu sa paklitakselom ili trastuzumabom) prijavljivani su češće nego kod monoterapije paklitakselom: srčana insuficijencija (8% prema 1%), infekcija (46% prema 27%), jeza (42% prema 4%), groznica (47% prema 23%), kašalj (42% prema 22%),

    osip (39% prema 18%), atralgija (37% prema 21%), tahikardija (12% prema 4%), dijareja (45% prema 30%),

    hipertonija (11% prema 3%), epistaksa (18% prema 4%), akne (11% prema 3%), herpes simplex (12% prema 3%),

    slučajna ozleda (13% prema 3%), nesanica (25% prema 13%), rinitis (22% prema 5%), sinuzitis (21% prema 7%) i reakcija na mestu davanja injekcije (7% prema 1%). Mnoge od ovih razlika u učestalosti mogu biti posledica povećanog broja i trajanja terapija kombinacijom paklitaksel/trastuzumab nasuprot monoterapije paklitakselom. Teški neželjeni efekti su prijavljeni u istom procentu kod kombinacije paklitaksel/trastuzumab i monoterapije paklitakselom.


    Kada je doksorubicin kod metastatskog karcinoma dojke primenjivan u kombinaciji sa paklitakselom, anomalije srčane kontrakcije (≥20% smajenja ejekcione frakcije leve komore) su primećene kod 15% pacijenata nasuprot 10% kod standardnog FAC režima. Kongestivna srčana insuficijencija je primećena kod <1% i kod grupe koja je dobijala paklitaksel/doksorubicin i kod grupe koja je dobijala standardnu FAC terapiju. Primena trastuzumaba u kombinaciji sa paklitakselom kod pacijenata koji su prethodno lečeni antraciklinima dovelo je do povećane učestalosti i težine kardijalne disfunkcije u odnosu na pacijente lečene paklitakselom u vidu monoterapije (NYHA klasifikacija I/II 10% prema 0%; NYHA klasifikacija III/IV 2% prema 1%) i retko je bila udružena sa smrtnim ishodom (videti Sažetak karakteristika leka za trastuzumab). Pacijenti su u svim slučajevima reagovali na odgovarajuću terapiju osim u ovim retkim slučajevima.


    Radijacioni pneumonitis je prijavljen kod pacijenata koji su istovremeno dobijali radioterapiju.


    Kapoši sarkom povezan sa AIDS-om

    Osim kod hematoloških i hepatičkih neželjenih efekata (videti u daljem tekstu), učestalost i težina neželjenih efekata je generalno slična kod pacijenata sa KS i pacijenata lečenih od solidnih tumora monoterapijom paklitaksela, sudeći po kliničkom ispitivanju koje je obuhvatilo 107 pacijenata.


    Poremećaji krvi i limfatičkog sistema: Supresija koštane srži je bila glavno dozno zavisno toksično dejstvo. Neutropenija je najvažnija hematološka toksičnost. Teška neutropenija (0.5 x 109 /l) se javila kod 20% pacijenata tokom prvog ciklusa terapije. Tokom celokupne terapije teška neutropenija je uočena kod 39% pacijenata. Neutropenija je bila prisutna >7 dana kod 41% i 30-35 dana kod 8% pacijenata. Povukla se u roku od 35 dana kod svih pacijenata koji su praćeni. Incidenca neutropenije 4. stepena, koja traje ≥7 dana iznosila je 22%.


    Neutropenijska groznica vezana za paklitaksel je prijavljena kod 14% pacijenata i u 1.3% ciklusa terapije. Bilo je 3 septičke epizode (2.8%) tokom primene paklitaksela koje su bile u vezi sa ovim lekom, a koje su se pokazale kao fatalne.


    Trombocitopenija je uočena kod 50% pacijenata i bila je teška (50 x 109 /l) kod 9% njih. Samo kod 14% se bar jednom u toku terapije javio pad broja trombocita <75 x 109 /l. Epizode krvarenja u vezi sa paklitakselom su prijavljene kod < 3% pacijenata, ali su hemoragične epizode lokalizovane.


    Anemija (Hb < 11g/dl) je uočena kod 61% pacijenata i bila je teška (Hb < 8 g/dl) kod 10% njih. Transfuzija crvenih krvnih zrnaca je bila potrebna kod 21% pacijenata.


    Hepatobilijarni poremećaji: Od pacijenata (>50% na terapiji inhibitorima proteaze) sa normalnom početnom funkcijom jetre, 28% je imalo porast bilirubina, 43% porast alkalne fosfataze i 44% porast AST (SGOT). Za svaki od ovih parametara povećanja su bila ozbiljna u 1% slučajeva.


  9. Predoziranje


    Nije poznat antidot kod predoziranja paklitakselom. Pretpostavlja se da bi primarne komplikacije predoziranja mogle biti u vidu supresije koštane srži, periferne neuropatije i mukozitisa.


  10. Farmakodinamski podaci Farmakoterapijska grupa: taksani

    ATC kod: L01C D01

    Paklitaksel je novi antimikrotubularni agens koji poboljšava vezivanje mikrotubula iz dimera tubulina i stabilizuje mikrotubuluse sprečavanjem depolimerizacije. Ova stabilnost dovodi do inhibicije normalne dinamičke reorganizacije mreže mikrotubulusa koja je neophodna za interfazu i mitotičke funkcije ćelije. Osim toga, paklitaksel izaziva nastanak nenormalnih snopova mikrotubulusa u toku ćelijskog ciklusa i višestruke zvezdaste formacije mikrotubulusa u toku mitoze.


    Bezbednost i efikasnost paklitaksela u prvoj liniji hemioterapije karcinoma ovarijuma ocenjena je u dve velike, randomizovane, kontrolisane studije (u poređenju sa ciklofosfamidom od 750 mg/m2 / cisplatinom od 75 mg/m2).


    U Intergroup studiji (BMS CA 139-209), preko 650 pacijentkinja sa IIb-c, III ili IV stadijumom primarnog karcinoma ovarijuma je dobilo maksimalnih 9 ciklusa terapije paklitakselom (175 mg/m2 tokom 3 časa) a zatim cisplatinom (75 mg/m2) ili kontrolnu terapiju. U drugoj velikoj studiji (GOG-111/B-MS CA 139-022) primenjeno je maksimalnih 6 ciklusa paklitaksela (135 mg/m2 tokom 24 časa) a zatim cisplatina (75 mg/m2) ili kontrolna terapija; studija je uključivala preko 400 pacijentkinja sa III ili IV stadijumom primarnog karcinoma ovarijuma, uz prisustvo tumora > 1 cm nakon laparatomije ili sa udaljenim metastazama. Iako nije izvršeno direktno međusobno upoređivanje dve različite doze paklitaksela, pacijentkinje lečene paklitakselom u kombinaciji sa cisplatinom su u

    oba ispitivanja imale znatno veći procenat odgovora, duže vreme do progresije bolesti i duže vreme preživljavanja u poređenju sa pacijentkinjama na standardnoj terapiji. Povećana neurotoksičnost, atralgija/mijalgija, ali i smanjena mijelosupresija, su uočene kod pacijentkinja sa uznapredovalim karcinomom ovarijuma kojima je data tročasovna infuzija paklitaksela/cisplatina za razliku od pacijentkinja koje su dobijale ciklofosfamid/ cisplatin.


    Prilikom adjuvantne terapije karcinoma dojke, 3121 pacijentkinja sa nodus pozitivnim karcinomom dojke, lečeno je adjuvantnom terapijom paklitaksela ili bez hemioterapije nakon četiri ciklusa doksorubicina i ciklofosfamida (CALGB 9344, BMSCA 139-223). Kontrola je bila za prosečno 69 meseci. Pacijentkinje koje su dobijale


    paklitaksel generalno su imale značajno smanjenje rizika od recidiva od 18% u odnosu na pacijentkinje koje su dobijale samo AC (p=0,0014), a značajno smanjenje rizika od smrtnog ishoda od 19% (p=0,0044) u odnosu na pacijentkinje koje su dobijale samo AC. Retrospektivna analiza pokazuje korist kod svih podgrupa pacijenata. Smanjenje rizika od recidiva je iznosilo 28% (95% CI:0,59-0,86) u populaciji pacijenata sa tumorima negativnim na hormonske receptore/nepoznatim tumorima. Smanjenje rizika od recidiva je iznosilo 9% (95% CI:0,78-1,07) u podgrupi pacijenata sa tumorima pozitivnim na hormonske receptore. Međutim, studija nije ispitivala uticaj produžene AC terapije, duže od 4 ciklusa. Samo na osnovu ove studije ne može se isključiti da uočeni efekti delom mogu biti posledica razlike u trajanju hemioterapije u ove dve grupe (AC 4 ciklusa; AC+paklitaksel 8 ciklusa). Zato adjuvantnu terapiju paklitakselom treba smatrati alternativom produžene AC terapije.


    U drugom velikom kliničkom ispitivanju nodus pozitivnih karcinoma dojke, sličnog dizajna, 3060 pacijentkinja je nasumično odabrano da primi ili ne primi četiri ciklusa paklitaksela u većoj dozi, 225 mg/m2 nakon četiri ciklusa AC (NSABP B-28, BMS CA139-270). Prilikom kontrole koja je u proseku iznosila 64 meseca, pacijentkinje koje su dobijale paklitaksel imale su značajno smanjenje rizika od recidiva od 17% u odnosu na pacijentkinje koje su dobijale samo AC (p=0,006); lečenje paklitakselom je bilo udruženo sa smanjenjem rizika od smrtnog ishoda za 7% (95%CI:0,78-1,12). Sve analize podgrupa su favorizovale grupu koja prima paklitaksel. Pacijentkinje sa

    tumorom pozitivnim na hormonske receptore su u ovoj studiji imale smanjenje rizika od recidiva bolesti za 23% (95%CI:0,6-0,92); smanjenje rizika od recidiva je u podgrupi pacijenata sa tumorima negativnim na hormonske receptore iznosilo 10% (95%CI:0,7-1,11).


    Efikasnost i bezbednost paklitaksela u prvoj liniji terapije metastatskog karcinoma dojke bila je ocenjivana u dve centralne, randomizirane kontrolisane otvorene studije III faze.


    Kombinacija doksorubicina (50 mg/m2) u bolusu 24 časa pre paklitaksela (220 mg/m2 u vidu tročasovne infuzije) (AT) je u prvoj studiji (BMS CA139-278) upoređena sa standardnim režimom FAC (5-FU 500 mg/m2, doksorubicin 50 mg/m2, ciklofosfamid 500 mg/m2), a obe terapije su primenjivane svake tri nedelje u osam

    ciklusa. Za ovu randomizovanu studiju je prijavljeno 267 pacijentkinja sa metastatskim karcinomom dojke, koje ili nisu ranije primale radioterapiju ili su dobijale samo neantraciklinsku hemioterapiju u adjuvantnoj terapiji. Rezultati su pokazali značajne razlike u vremenu do progresije kod pacijentkinja koje su dobijale AT u poređenju sa onima koje su dobijale FAC (8.2 prema 6.2 meseca; p=0.029). Prosečno preživljavanje je bilo u korist paklitaksela/doksorubicina nasuprot FAC (23,0 prema 18,3 meseci; p=0,004). U grupi koja je dobijala AT, 44% je dobijalo kontrolnu hemioterapiju koja je obuhvatala taksane u 7% slučajeva, a 48% u 50% slučajeva. Ukupan procenat odgovora je dakle, bio značajno veći u grupi koja je dobijala AT nego u grupi koja je dobijala FAC (68% prema 55%). Kompletni odgovori su uočeni kod 19% pacijenata u grupi koja je dobijala paklitaksel/doksorubicin nasuprot 8% pacijenata iz grupe koja je dobijala FAC. Svi rezultati efikasnosti su kasnije potvrđeni uz pomoć nepristrasne nezavisne revizije.


    Efikasnost i bezbednost kombinacije paklitaksela i trastuzumaba je u drugom centralnom ispitivanju ocenjena planiranom analizom podgrupe studije HO648g (pacijentkinje sa metastatskim karcinomom dojke koje su ranije dobijale adjuvantno antracikline). Nije dokazana efikasnost trastuzumaba u kombinaciji sa paklitakselom kod pacijentkinja koje ranije nisu dobijale adjuvantne antracikline. Tročasovna infuzija kombinacije trastuzumaba (4

    mg/kg udarna doza, a zatim 2 mg/kg nedeljno) i paklitaksela (175 mg/m2) na svake tri nedelje je upoređena sa tročasovnom monoterapijskom infuzijom paklitaksela (175 mg/m2) na svake tri nedelje kod 188 pacijentkinja sa

    metastatskim karcinomom dojke koje imaju povišenu ekspresiju HER2 (2+ ili 3+, što se utvrđuje imunohistohemijskom analizom), a koje su prethodno lečene antraciklinima. Paklitaksel je primenjivan svake tri nedelje u trajanju od najmanje šest meseci, dok je trastuzumab primenjivan jednom nedeljno sve do progresije bolesti. Ta studija je pokazala značajnu koristi od kombinacije paklitaksela/trastuzumaba u smislu vremena progresije (6,9 prema 3,0 meseca), procenta odgovora (14% prema 17%) i trajanja odgovora (10,5% prema 4,5 meseca) u poređenju sa monoterapijom paklitakselom. Najznačajnija primećena toksičnost kod kombinacije paklitaksel/tastuzumab je bila kardiološka disfunkcija (videti odeljak Neželjena dejstva).


    Paklitaksel od 175 mg/m2 posle koga se daje 80 mg/m2 cisplatina je u lečenju veoma uznapredovalog NSCLC ocenjivan u dva ispitivanja III faze (367 pacijenata na režimima koji sadrže paklitaksel). Oba ispitivanja su bila randomizovana. U jednoj od studija kontrolna grupa je dobijala cisplatin (100 mg/m²) a u drugoj tenipozid od 100 mg/m2 posle koga se daje 80 mg/m2 cisplatina (367 pacijenata u kontrolnoj studiji). Rezultati oba ispitivanja su bili

    slični. Nije bilo značajne razlike između terapije paklitakselom i kontrolne terapije u smislu mortaliteta, kao primarnog krajnjeg događaja (prosečna vremena preživljavanja 8,1 i 9,5 meseci na režimima koji sadrze paklitaksel, a 8,6 i 9,9 na komparativnim lekovima). Slično tome, nije bilo značajne razlike između terapija kod preživljavanja bez progresije bolesti. Bilo je značajne koristi u smislu procenta kliničkog odgovora. Studije o kvalitetu života ukazuju na to da je nedostatak apetita uzrokovan kombinovanom terapijom koja sadrži paklitaksel manji, ali takođe ukazuju na to da postoji povećana incidenca periferne neuropatije (p<0.008) kod primene kombinovane terapije.


    U lečenju KS u vezi sa AIDS-om, efikasnost i bezbednost paklitaksela je ispitivana u nekomparativnom ispitivanju pacijenata sa uznapredovalim KS, prethodno lečenim sistemskom hemioterapijom. Primarni krajnji cilj je bio najbolji odgovor tumora. 63 od 107 pacijenata se smatralo otpornim na lipozomske antracikline. Smatralo se da ova podgrupa čini populaciju sa najvećom efikasnošću. Ukupan procenat uspeha (kompletan/parcijalan odgovor) nakon 15 ciklusa lečenja iznosio je 57% (interval poverenja CI 44-70%) kod pacijenata otpornih na lipozomski antraciklin. Preko 50% odgovora je bilo vidljivo nakon 3 ciklusa. Procenti odgovora kod pacijenata otpornih na lipozomski antraciklin su bili slični kao kod pacijenata koji nikada nisu dobijali inhibitor proteaze (55,6%) i onih koji su ga dobijali najmanje 2 meseca pre terapije paklitakselom (60,9%). Srednje vreme do progresije u osnovnoj populaciji je iznosila 468 dana (95% CI-257-nije procenjeno). Nije se moglo izračunati srednje vreme preživljavanja, ali je donja granica od 95% iznosila 617 dana kod najboljih pacijenata.


  11. Farmakokinetički podaci

    Posle intravenske primene leka dolazi do bifaznog opadanja koncentracija paklitaksela u plazmi.


    Farmakokinetika paklitaksela određena je u toku 3-časovnih i 24-časovnih infuzija doza od 135 i 175mg/m2. Srednje poluvreme eliminacije procenjuje se na 3,0 do 52,7 časova, a prosečne, generalno dobijene vrednosti ukupnog klirensa iz organizma su bile u rasponu od 11,6 do 24,0 l/čas/m2. Izgleda da se ukupan klirens iz organizma smanjuje sa većim koncentracijama paklitaksela u plazmi. Srednja vrednost volumena distribucije u stanju ravnoteže kreće se od 198 do 688 l/m2, i pokazatelj je stepena intenzivne ekstarvaskularne distribucije i/ili vezivanja za tkiva. Porast doza u toku 3-časovne infuzije dovodi do nelinearne farmakokinetike. Pri porastu doze od 30%, sa 135 mg/m2 na 175 mg/m2, vrednosti Cmax i AUC0→∞ su se povećale za 75% odnosno 81%.


    Promenljivost sistemske izloženosti paklitakselu kod samog pacijenta je bila minimalna. Nije bilo dokaza o kumulativnim efektima paklitaksela posle više ciklusa terapije.


    In vitro studije vezivanja za proteine humanog seruma pokazuju da se 89-98% leka vezuje. Prisustvo cimetidina, ranitidina, deksametazona i difenhidramina ne utiče na vezivanje paklitaksela za proteine.


    Distribucija i metabolizam paklitaksela kod čoveka nisu u potpunosti razjašnjeni.

    Prosečna kumulativna ekskrecija neizmenjenog paklitaksela u urin bila je između 1.3 i 12.6% doze, što ukazuje na značajan nerenalni klirens. Moguće je da su hepatički metabolizam i bilijarni klirens glavni mehanizam eliminacije paklitaksela. Paklitaksel se primarno metaboliše pomoću enzima citohroma P450. Nakon primene radioaktivnim izotopima obeleženog paklitaksela, prosečno se u fecesu nalazi 26% 6α-hidroksipaklitaksela, 2%

    3-p-dihidroksi-paklitaksela, i 6% 6a-3-p-dihidroksi-paklitaksela. Stvaranje ovih hidroksiliranih metabolita katalizuju CYP2C8, -3A4, odnosno –2C8 i –3A4 zajedno. Nije ispitan efekat burežne ili jetrene insuficijencije na eliminaciju paklitaksela nakon 3-časovne infuzije. Farmakokinetički parametri dobijeni od jednog pacijenta na hemodijalizi koji je primio 3-časovnu infuziju paklitaksela u dozi od 135 mg/m2 odgovarali su onima kod


    pacijenata koji nisu na dijalizi.


    Nakon intravenske doze od 100 mg/m2 date u vidu tročasovne infuzije kod 19 pacijenata sa KS, prosečna vrednost Cmax je iznosila 1.530 ng ml (od 761 – 2.860 ng/ml), a prosečna vrednost AUC 5.619 ng.hr/ml (od 2.609 – 9.428 ng čas/ml). Klirens je iznosio 20.6 l/h/m2 (od 11-38), a volumen distribucije 291 l/m2 (od 121-638). Terminalno poluvreme eliminacije je u proseku iznosio 23.7 sati (od 12-33).


    U kliničkim ispitivanjima gde su se paklitaksel i doksorubicin zajedno primenjivali, bila je produžena distribucija i eliminacija doksorubicina i njegovih metabolita. Ukupna izloženost doksorubicinu u plazmi je bila 30% veća kada je paklitaksel primenjivan odmah nakon doksorubicina nego kada je postojala 24-časovna pauza između dva leka.


    Za upotrebu paklitaksela u kombinaciji sa drugim terapijama pogledajte Sažetak karakteristika leka za cisplatin, doksorubicin ili trastuzumab za informacije o upotrebi ovih lekova.


  12. Predklinički podaci o bezbednosti leka

    Primena pre ili tokom parenja dovodi do oštećenja fertiliteta kod mužjaka i ženki pacova. Pored toga, paklitaksel uzrokuje smanjenje fertiliteta i reproduktivnog indeksa, i povećava embrio- i fetotoksičnost.


    Karcinogeni potencijal paklitaksela nije proučavan. Međutim, paklitaksel je prema svom farmakodinamskom mehanizmu potencijalno karcinogen i genotoksičan. Test na sistemu sisara in vitro i in vivo je pokazao da paklitaksel ima mutageni potencijal.


  13. Inkompatibilnost


    Poli etoksilirano ricinusovo ulje može dovesti do curenja DEHP-a di(2-etilheksil)ftalataiz plastificiranih pakovanja od polivinil-hlorida (PVC) u obimu koji raste sa vremenom i sa koncentracijom. Iz tog razloga se priprema, čuvanje i primena razblaženog paklitaksela vrši uz upotrebu opreme koja ne sadrži PVC.


  14. Rok upotrebe

    3 godine


    Posle otvaranja a pre razblaživanja:

    Hemijska i fizička stabilnost tokom upotrebe dokazana je za 28 dana na 25°C, nakon što je lek više puta izvlačen

    pomoću različitih igala.

    Sa mikrobiološke tačke gledišta, kada se proizvod jednom otvori, može da stoji najviše 28 dana na 25°C. Za sva ostala vremena i uslove tokom upotrebe odgovoran je korisnik.


    Posle razblaživanja:

    Hemijska i fizička stabilnost posle razblaživanja dokazana je za 48 sati na 25 ºC i 2-8 ºC.

    Sa mikrobiološke tačke gledišta, lek treba odmah upotrebiti. Ako se ne upotrebi odmah, za vremena i uslove tokom upotrebe odgovoran je korisnik, a ono ne bi trebalo da je duže od 24 sata na temperaturi od 2 do 8°C, osim ako je rastvaranje obavljeno u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.


  15. Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka Rukovanje: paklitakselom treba rukovati pažljivo kao i sa svim drugim antineoplastičkim lekovima.

Razblaživanje se izvodi u aseptičnim uslovima od strane posebno obučenog kadra i u za to posebno namenjenim prostorijama. Neophodno je nositi odgovarajuće zaštitne rukavice. Izbegavati kontakte sa kožom i sluzokožom. U slučaju kontakta sa kožom, zahvaćenu površinu isprati vodom i sapunom. Na mestu kontakta je primećeno


bockanje, pečenje i crvenilo. U slučaju kontakta sa sluzokožom, istu treba obilno isprati vodom. U slučaju inhalacije prijavljeni su dispneja, bol u grudima, pečenje u grlu i mučnina.

Ukoliko se neotvorene bočice drže u hladnjaku, mogu se javiti precipitacije koje se rastvaraju kada se boca blago protrese nakon što dostigne sobnu temperaturu. Kvalitet proizvoda nije umanjen. Ukoliko rastvor ostane zamućen ili ukoliko se uoče nerastvorljive precipitacije, bočicu treba baciti.

Nakon višekratnog uvođenja igle i izvlačenja leka, bočice zadržavaju mikrobiološku, hemijsku i fizičku stabilnost

do 28 dana na 25°C. Za svako naredno vreme i uslove korišćenja pre upotrebe biće odgovoran korisnik.


Priprema za IV primenu: pre infuzije neophodno je razblažiti paklitaksel u aseptičnim uslovima, injekcijom 0,9% NaCl ili injekcijom 5% glukoze, ili kombinacijom 5% glukoze i injekcije 0,9% NaCl, ili kombinacijom 5% glukoze i injekcije Ringer-a, tako da konačna koncentracija leka iznosi 0,3 do 1,2 mg/ml.

Hemijska i fizička stabilnost prilikom upotrebe rastvora pripremljenog za infuziju dokazana je na 5° C i na 25°C

tokom 48 sata. Sa mikrobiološkog stanovišta proizvod treba koristiti odmah. Ukoliko se ne iskoristi odmah, za svako naredno vreme i uslove korišćenja pre upotrebe biće odgovoran korisnik, a ono neće biti duže od 24 časa na temperaturi od 2 do 8° C, osim ako do razblaživanja nije došlo u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima. Posle razblaživanja rastvor je samo za jednokratnu upotrebu.

Posle pripreme rastvor se može zamutiti što se pripisuje nosaču leka, koji se ne može ukloniti filtriranjem. Paklitaksel se aplikuje kroz sistemski filter sa mikroporoznom membranom od ≤0.22 m. Nije zapaženo značajno smanjenje dejstva leka posle simuliranog davanja rastvora kroz i.v. sistem koji ima filter.

Retko je prijavljivana pojava precipitacija tokom infuzije paklitaksela, obično pred kraj 24-časovne infuzije. Iako uzroci ovih precipitacija nisu razjašnjeni, oni su najverovatnije povezani sa prezasićenošću razblaženog rastvora. Da bi se smanjio rizik od stvaranja precipitacija, paklitaksel nakon razblaživanja treba što pre iskoristiti i treba izbegavati da se bočica previše trese, mućka ili da vibrira. Pre upotrebe treba dobro isprati sistem za infuziju. Izgled rastvora treba redovno proveravati u toku infuzije, a infuziju treba prekinuti ako se primete precipitacije.


Da bi se smanjilo izlaganje pacijenta DEHP-u, koji može da curi iz plastificiranih PVC infuzionih kesa ili drugih medicinskih instrumenata, razblaženi rastvor paklitaksela treba čuvati isključivo u ambalaži koja nije od PVC-a, odnosno u bocama (od stakla ili polipropilena) ili u plastičnim kesama (od polipropilena, poliolefina), a aplicirati isključivo kroz sistem za infuziju obložen polietilenom. Upotreba filtera koji imaju kratki ulazni ili izlazni deo od PVC cevčice nije doveo do značajnog curenja DEHP.

Uklanjanje: Svi predmeti korišćeni za pripremu ili primenu rastvora paklitaksela ili su na drugi način došli u kontakt sa istim, moraju se ukloniti u skladu sa važećim uputstvima za rukovanje citotoksičnim jedinjenjima.

Početna stranica


A   B   C   D   E   F   G   H   I   J   K   L   M   N   O   P   Q   R   S   T   U   V   W   X   Y   Z