Rextol


UPUTSTVO ZA LEK


Rextol, rastvor za injekciju, 5 mikrograma/ml Pakovanje: ampula, 1x1mL

Rextol, rastvor za injekciju, 5 mikrograma/ml Pakovanje: ampula, 5x1mL

Rextol, rastvor za injekciju, 5 mikrograma/ml

Pakovanje: bočica, 1x1mL

Rextol, rastvor za injekciju, 5 mikrograma/ml Pakovanje: bočica, 5x1mL


Proizvođač: RAFARM S.A.

Adresa: Thesi Pousi-Hatzi Agiou Louka, Peania Attiki 19002, P.O. Box 37, Grčka Podnosilac zahteva: ACTERRNA d.o.o.

Adresa: Cara Dušana 28, Beograd, Srbija


Zaštićeno ime, jačina, farmaceutski oblik


Rextol, 5 mikrograma/mL, rastvor za injekciju INN parikalcitol


Za lekove koji se izdaju samo uz lekarski recept


Pažljivo pročitajte ovo uputstvo, pre nego što počnete da koristite ovaj lek.

U ovom uputstvu pročitaćete:


  1. Šta je Rextol i čemu je namenjen

  2. Šta treba da znate pre nego što uzmete Rextol

  3. Kako se upotrebljava Rextol

  4. Moguća neželjena dejstva

  5. Kako čuvati Rextol

  6. Dodatne informacije


  1. ŠTA JE REXTOL I ČEMU JE NAMENJEN


    Rextol je sintetski oblik aktiviranog vitamina D koji se koristi za sprečavanje i lečenje visokih nivoa paratireoidnih hormona u krvi kod ljudi sa oslabljenom funkcijom bubrega, a koji se nalaze na hemodijalizi. Visoki nivoi paratireodinog hormona mogu da budu izazvani niskim nivoima „aktiviranog“ vitamina D kod pacijenata sa oslabljenom funkcijom bubrega.


    Aktivirani vitamin D je neophodan za normalno funkcionisanje brojnih tkiva u telu, uključujući bubrege i kosti.


  2. ŠTA TREBA DA ZNATE PRE NEGO ŠTO UZMETE REXTOL


    Rextol ne smete koristiti:

  3. KAKO SE UPOTREBLJAVA REXTOL


    Vaš lekar će Vam na osnovu rezultata Vaših laboratorijskih ispitivanja odrediti tačnu početnu dozu leka. Nakon početka terapije lekom Rextol, doza se može podešavati, na osnovu rezultata redovnih laboratorijskih ispitivanja. Pomoću laboratorijskih rezultata, Vaš lekar će Vam odrediti tačnu dozu leka Rextol.


    Lek Rextol će Vam dati lekar ili medicinska sestra za vreme hemodijalize. Lek se primenjuje preko cevčice kojom ste priključeni na aparat za hemodijalizu (cevčica za dovod krvi). Nećete morati da primate injekciju jer lek Rextol može da se da direkto u cevčicu koja se koristi kod hemodijalize. Lek Rextol nećete primati češće od svakog drugog dana i ne više od tri puta nedeljno.


    Ako ste uzeli više leka Rextol nego što je trebalo


    Ako ste primili više leka Rextol nego što je trebalo, može doći do pojave visokih nivoa kalcijuma u krvi koji zahtevaju terapiju.

    Simptomi koji se mogu javiti odmah nakon primene previsoke doze leka Rextol uključuju:

  4. MOGUĆA NEŽELJENA DEJSTVA


    Kao i drugi lekovi i lek Rextol može da izazove neželjena dejstva, mada se ona ne moraju javiti kod svih pacijenata.

    Različite alergijske rekcije su zapažene kod primene leka Rextol.


    Važno: Odmah obavestite svog lekara ili medicinsku sestru ukoliko primetite neko od navedenih neželjenih dejstava:


  5. KAKO ČUVATI REXTOL

    Čuvati van domašaja i vidokruga dece.


    Rextol treba da bude bistar i bezbojan. Ne koristite ukoliko je boja promenjena ili sadrži čestice.


    Rok upotrebe

    Rextol, rastvor za injekciju, ampula (1x1 mL; 5x1 mL): 2 godine.


    Rextol, rastvor za injekciju, bočica (1x1 mL; 5x1 mL): 2 godine. Nakon otvaranja odmah upotrebiti.

    Nemojte koristiti lek Rextol posle isteka roka upotrebe naznačenog na kutiji i ampuli ili bočici. Rok upotrebe ističe poslednjeg dana navedenog meseca.


    Čuvanje

    Rextol, rastvor za injekciju, ampula (1x1 mL; 5x1 mL): ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.


    Rextol, rastvor za injekciju, bočica (1x1 mL; 5x1 mL): ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.


    Lekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Pitajte svog farmaceuta kako da uklonite lekove koji Vam više nisu potrebni. Ove mere pomažu očuvanju životne sredine.

    Neupotrebljeni lek se uništava u skladu sa važećim propisima.


  6. DODATNE INFORMACIJE


Šta sadrži Rextol


Aktivna supstanca je parikalcitol.

1 ml rastvora za injekciju sadrži 5 mikrograma parikalcitola.

Pomoćne supstance su: etanol, bezvodni; propilenglikol; voda za injekcije.


Kako izgleda Rextol i sadržaj pakovanja

Rextol, rastvor za injekciju je bistar, bezbojan rastvor, bez vidljivih čestica.


Rextol, rastvor za injekciju, ampula (1x1 mL; 5x1 mL):

Unutrašnje pakovanje je ampula od bezbojnog stakla hidrolitičke otpornosti tip I. Pakovanje sadrži 1 ampulu od 1 mL rastvora za injekciju.

Pakovanje sadrži 5 ampula od 1 mL rastvora za injekciju.


Rextol, rastvor za injekciju, bočica (1x1 mL; 5x1 mL):

Bočica od bezbojnog stakla hidrolitičke otpornosti tip I koja se zatvara zatvaračem od brombutil gume preko koga se nalazi aluminijumski prsten sa „flip-off“ poklopcem.

Pakovanje sadrži 1 bočicu od 1 mL rastvora za injekciju. Pakovanje sadrži 5 bočica od 1 mL rastvora za injekciju.


Nosilac dozvole i Proizvođač


Nosilac dozvole:

ACTERRNA d.o.o.

Cara Dušana 28, Beograd, Srbija


Proizvođač:

RAFARM S.A.

Thesi Pousi-Hatzi Agiou Louka, Peania Attiki 19002, P.O. Box 37, Grčka


Ovo uputstvo je poslednji put odobreno


Jul, 2013.


Režim izdavanja leka:


Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.


Broj i datum dozvole:

Rextol, 5 mikrograma/mL, rastvor za injekciju, ampula, 1x1mL: 515-01-4584-12-001 od 01.11.2013. Rextol, 5 mikrograma/mL, rastvor za injekciju, ampula, 5x1mL: 515-01-4586-12-001 od 01.11.2013. Rextol, 5 mikrograma/mL, rastvor za injekciju, bočica, 1x1mL: 515-01-4587-12-001 od 01.11.2013. Rextol, 5 mikrograma/mL, rastvor za injekciju, bočica, 5x1mL: 515-01-4589-12-001 od 01.11.2013.


-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

SLEDEĆE INFORMACIJE NAMENJENE SU ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM RADNICIMA:


Terapijske indikacije


Parikalcitol je indikovan za sprečavanje i lečenje sekundarnog hiperparatireoidizma kod bolesnika sa hroničnom bubrežnom insuficijencijom koji su na hemodijalizi.


Doziranje i način primene


Rextol rastvor za injekciju daje se kroz centralnu liniju za vreme hemodijalize. Odrasli

1) Početna doza se određuje na osnovu nivoa paratireoidnog hormona (PTH): Početna doza parikalcitola izračunava se prema sledećoj formuli:


Početna doza (mikrogrami) = početna vrednost intaktnog PTH u pmol/L

8


ili



Početna doza (mikrogrami) =

početna vrednost intaktnog PTH u

pg/mL 80


i daje se u obliku intravenske (IV) bolus injekcije, bilo kada za vreme hemodijalize, ne češće od svakog drugog dana.

Najveća doza primenjena u kliničkim ispitivanjima bez štetnih posledica bila je 40 mikrograma. 2) Titriranje doze:

Trenutno prihvaćen ciljni raspon nivoa PTH kod dijaliziranih bolesnika sa hroničnom bubrežnom insuficijencijom u završnoj fazi samo je 1,5 do 3 puta viši od gornje granice referentnih vrednosti pri urednoj funkciji bubrega 15,9 do 31,8 pmol/L (150-300 pg/mL) za intaktni PTH. Zbog toga su pomno praćenje bolesnika i individualno određivanje doze neophodni za postizanje odgovarajućih fizioloških vrednosti. Ako se razvije

hiperkalcemija ili je proizvod korigovanog nivoa kalcijuma i fosfora (Ca x P) trajno veći od 5,2 mmol2/L2 (65 mg2/dl2), dozu treba smanjiti ili primenu leka potpuno obustaviti sve dok se te vrednosti ne normalizuju. Nakon

toga treba nastaviti primenu parikalcitola, ali u manjim dozama. Doze ponekad treba smanjivati i zato što se nivoi PTH snižavaju za vreme lečenja.


Preporučuje se dozu titrirati na način kako je prikazano u tabeli:


Preporuke za doziranje

(Prilagođavanje doze u intervalima od 2 do 4 nedelje)


Nivo iPTH u odnosu na početnu vrednost

Prilagođavanje doze parikalcitola

Jednak ili povećan

Povećati za 2 do 4 mikrograma

Snižen za < 30%

Snižen za ≥30%, ≤60%

Održavati

Snižen > 60%

Smanjiti za 2 do 4 mikrograma

iPTH < 15.9 pmol/L (150 pg/mL)


Nakon utvrđivanja doze nivo serumskog kalcijuma i fosfata treba meriti najmanje jednom mesečno. Preporučuje se da se nivo intaktnog PTH kontroliše svaka tri meseca. Za vreme prilagođavanja doze parikalcitola laboratorijske analize treba češće ponavljati.


Insuficijencija jet re

Koncentracije nevezanog parikalcitola kod bolesnika sa blagom do umerenom insuficijencijom jetre slične su onima kod zdravih osoba pa kod takvih bolesnika ne treba prilagođavati dozu. Međutim, nema kliničkih iskustava kod bolesnika sa teškom insuficijencijom jetre.


Primena kod dece

Bezbednost i efikasnost primene parikalcitola kod dece nisu utvrđeni. Iskustva kod dece su ograničena i ne postoje dostupni podaci za decu mlađu od 5 godina. Trenutno dostupni podaci o upotrebi kod pedijatrijskih pacijenata opisani su u odeljku Farmakodinamski podaci u Sažetku karakteristika leka.


Primena kod starijih bolesnika

Malo je kliničkih podataka iz ispitivanja III faze o primeni parikalcitola kod bolesnika starijih od 65 godina. U sprovedenim ispitivanjima nisu zabeležene razlike u efikasnosti i bezbednosti leka između mlađih pacijenata i onih starijih od 65 godina.

Kontraindikacije


Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka


Prevelika supresija paratireoidnog hormona može rezultirati povišenjem nivoa serumskog kalcijuma i može voditi ka metaboličkoj bolesti kostiju. Praćenje bolesnika i individualno titriranje doze su potrebni kako bi se postigli odgovarajući fiziološki efekti.


Ukoliko se razvije klinički značajna hiperkalcemija, a bolesnik prima lekove koji vezuju fosfate na bazi kalcijuma, dozu lekova koji vezuje fosfate na bazi kalcijuma treba smanjiti ili obustaviti njihovu primenu.


Hronična hiperkalcijemija može biti povezana sa opštom vaskularnom kalcifikacijom i kalcifikacijom drugih


mekih tkiva.


Toksičnost digitalisa je povećana usled hiperkalcijemije iz bilo kog razloga, zbog toga treba biti vrlo oprezan kada se digitalis propisuje zajedno sa parikalcitolom (videti odeljak Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija).


Treba voditi računa kada se parikalcitol daje zajedno sa ketokonazolom (videti odeljak Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija).


Ovaj lek sadrži 11% v/v etanola (alkohola). Štetan je za osobe koje pate od alkoholizma. Mora se obratiti pažnja u lečenju trudnica i dojilja, dece i populacija visokog rizika kao što su pacijenti sa bolestima jetre ili epilepsijom.

Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija

Nisu sprovedena posebna ispitivanja mogućih interakcija između parikalcitola u obliku rastvora za injekciju i drugih lekova. Ipak, sprovedeno je ispitivanje interakcije između ketokonazola i parcikatola u obliku kapsula.


Fosfati i preparati vitamina D se ne smeju uzimati istovremeno sa parikalcitolom zbog povećanog rizika od hiperkalcemije i povećanja proizvoda Ca x P.


Visoke doze lekova koji sadrže kalcijum ili tiazidni diuretici mogu povećati rizik od hiperkalcemije.


Preparati koji sadrže aluminijumove soli (npr. antacidi ili lekovi koji vezuju fosfate) ne smeju se dugotrajno uzimati zajedno sa lekovima na bazi vitamina D, jer mogu izazvati porast serumske koncentracije aluminijuma i pojavu toksičnih efekata aluminijuma na kostima.


Preparati koji sadrže magnezijum (npr. antacidi) ne smeju se uzimati istovremeno sa preparatima vitamina D, jer se može razviti hipermagnezijemija.


Ketokonazol je poznat kao nespecifični inhibitor nekoliko enzima citohroma P450. Dostupni in vivo i in vitro podaci ukazuju na to da ketokonazol može da stupi u interakciju sa enzimima koji su odgovorni za metabolizam parikalcitola i ostalih analoga vitamina D. Pri doziranju parikalcitola istovremeno s ketokonazolom nužan je oprez (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka). Efekat višekratnih doza ketokonazola u dozi od 200 mg dva puta na dan (BID) tokom 5 dana na farmakokinetiku parikalcitola u kapsulama ispitan je kod zdravih osoba. Vrednost Cmax parikalcitola minimalno se promenila, ali vrednost PIK0-∞ se gotovo udvostručila u prisustvu ketokonazola. Srednji poluživot parikalcitola u prisustvu ketokonazola bio je 17.0 sati, u odnosu na 9.8 sati kada je davan samo parikalcitol. Rezultati ovog ispitivanja pokazuju da se PIK peroralno primenjenog parikalcitola, zbog interakcije sa ketokonazolom verovatno ne bi povećala za više od otprilike dvostruko.


Hiperkalcemija izazvana bilo kojim uzrokom pojačava toksičnost digitalisa te je nužan oprez kada se digitalis propisuje istovremeno sa parikalcitolom (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka)


Primena u periodu trudnoće i dojenja


Trudnoća

Nema odgovarajućih podataka o primeni parikalcitola kod trudnica. U ispitivanjima na životinjama zabeleženi su toksični efekti na reproduktivne procese (videti odeljak Pretklinički podaci o bezbednosti leka u Sažetku karakteristika leka). Budući da potencijalne opasnosti za ljude nisu poznate, lek Rextol se ne sme davati trudnicama ukoliko to nije izričito potrebno.


Dojenje

U ispitivanjima na životinjama pokazano je da se parikalcitol i njegovi metaboliti izlučuju mlekom u malim količinama. Prilikom donošenja odluke o tome da li treba nastaviti / prekinuti dojenje ili nastaviti /prekinuti terapiju parikalcitolom treba uzeti u obzir korist dojenja za dete i korist lečenja parikalcitolom za majku.


Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama

Nisu sprovedena ispitivanja uticaja na sposobnosti upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama. Neželjena dejstva


U kliničkim ispitivanjma II/III/IV faze parikalcitol je primalo oko 600 bolesnika. Neželjena dejstva prijavljena su kod ukupno 6% ispitanika lečenih parikalcitolom.


Najčešće neželjeno dejstvo povezano sa primenom parikalcitola bila je hiperkalcemija koja se javila kod 4.7% pacijenata. Hiperkalcemija zavisi od nivoa prekomerne supresije PTH i može da se svede na minimum pravilnom titracijom doze.


Neželjena dejstva, klinička i laboratorijska, koja su i najmanje moguće bila povezana s parikalcitolom navedena su prema organskom sistemu MedDRA i učestalosti pojavljivanja. Korišćeno je sledeće grupisanje po učestalosti pojavljivanja:Veoma česta (≥1/10); Česta (≥1/100 to <1/10); Povremena (≥1/1,000 to <1/100);

Retka (≥1/10,000 to <1/1,000); Veoma retka (<1/10,000), Nije poznato (ne mogu biti procenjena na osnovu

dostupnih podataka).


Sistem organa

Neželjena dejstva

Učestalost

Laboratorijska

ispitivanja

Produženo vreme krvarenja,

povišene vrednosti aspartat- aminotransferaze, nalazi laboratorijskih analiza van normalnih granica, smanjena telesna masa

Povremeno

Kardiološki poremećaji

Zastoj srca, aritmija, atrijalni

flater

Povremeno

Poremećaji na nivou

krvi i limfnog sistema:

Anemija, leukopenija,

limfadenopatija

Povremeno

Poremećaji nervnog

sistema

Glavobolja, poremećaj ukusa

Često

Koma, cerebrovaskularni insult,

Povremeno


tranzitorni ishemijski napad, sinkopa, mioklonus, hipoestezija, parestezija, vrtoglavica

Poremećaji na nivou

oka

Glaukom, konjunktivitis

Povremeno

Poremećaji na nivou

uha i centra za ravnotežu

Poremećaji uha

Povremeno

Respiratorni, torakalni i

medijastinalni poremećaji

Edem pluća, astma, dispneja,

epistaksa, kašalj

Povremeno

Gastrointestinalni

poremećaji

Rektalno krvarenje, kolitis,

dijareja, gastritis, dispepsija, disfagija, bol u trbuhu, konstipacija, mučnina, povraćanje, suva usta, gastrointestinalne smetnje

Povremeno

Gastrointestinalno krvarenje

Nepoznato

Poremećaji na nivou

kože i potkožnog tkiva

Svrab

Često

Bulozni dermatitis, alopecija, hirzutizam, osip, hiperhidroza

Povremeno

Poremećaji mišićno-

skeletnog, vezivnog i koštanog tkiva

Artralgija, ukočenost zglobova,

bol u leđima, grčenje mišića, mijalgija

Povremeno

Endokrinološki

poremećaji

Hipoparatireoidizam

Često

Hiperparatireoidizam

Povremeno

Poremećaji metabolizma i ishrane

Hiperkalcemija,hiperfosfatemija

Često

Hiperkalijemija, hipokalcemija,

anoreksija

Povremeno

Infekcije i infestacije

Sepsa, pneumonija, infekcija,

faringitis, vaginalna infekcija, influenca

Povremeno

Maligne i benigne

neoplazme (uključujući ciste i polipe)

Karcinom dojke

Povremeno

Vaskularni poremećaji

Hipertenzija, hipotenzija,

Povremeno

Opšti poremećaji i reakcije na mestu

primene

Poremećaj hoda, edem, periferni edem, bol, bol na mestu primene

injekcije, povišena temperatura, bol u grudima, pogoršanje zdravstvenog stanja, astenija, slabost, osećaj žeđi

Povremeno

Imunološki poremećaji

Preosetljivost

Povremeno


Edem larinksa, angioedem, urtikarija

Nepoznato

Poremećaji

reproduktivnog

sistema i na nivou dojki

Bol u dojkama, erektilna

disfunkcija

Povremeno

Psihijatrijski poremećaji

Konfuzija, delirijum,

depersonalizacija, agitacija, nesanica, nervoza

Povremeno

Predoziranje

Nije prijavljen slučaj predoziranja.


Predoziranje parikalcitolom može dovesti do hiperkalcemije, hiperkalciurije, hiperfosfatemije, prekomerne supresije PTH (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).


U slučaju predoziranja treba pratiti i prijaviti lekaru znake i simptome hiperkalcijemije (nivoi serumskog kalcijuma). Lečenje treba započeti prema potrebi.


Parikalcitol se ne može odstraniti dijalizom u velikoj meri. Lečenje pacijenata sa klinički značajnom hiperkalcijemijom se sastoji od trenutnog smanjenja doze ili prekida terapije parikalcitolom, a uključuje i ishranu sa niskim sadržajem kalcijuma, prestanak uzimanja suplemenata sa kalcijumom, mobilizaciju pacijenta, vođenje računa o ravnoteži tečnosti i elektrolita, procenu izmena u elektrokardiogramu (od ključnog značaja kod pacijenata koji primaju digitalis) i hemodijalizu ili peritonealnu dijalizu protiv dijalizata bez kalcijuma, u skladu sa preporukama.


Nakon što se vrednosti serumskog kalcijuma vrate u normalne granice, može se ponovo započeti terapija nižim dozama parikalcitola. Ukoliko se jave perzistentni i jako povišeni nivoi serumskog kalcijuma, mogu se uzeti u obzir različite alternativne terapije, uključujući upotrebu lekova poput fosfata i kortikosteroida, kao i mere za podsticanje diureze.


Rextol rastvor za injekciju sadrži 39% v/v propilenglikola kao pomoćnu supstancu. Zabeleženi su izolovani slučajevi depresije centralnog nervnog sistema, hemolize i laktatne acidoze kao toksična dejstva povezana sa primenom propilenglikola u velikim dozama. Iako se ne očekuju u toku primene leka Rextol jer se propilenglikol odstranjuje tokom dijalize, rizik od toksičnih dejstava u situacijama predoziranja se mora uzeti u obzir.


Lista pomoćnih supstanci


Etanol, bezvodni (11%v/v); Propilenglikol;

Voda za injekcije.


Inkompatibilnost


Budući da ispitivanja kompatibilnosti nisu rađena, ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima. Propilenglikol stupa u interakciju s heparinom i neutrališe njegovo delovanje. Rastvor leka Rextol za injekciju sadrži propilenglikol kao pomoćnu supstancu i injekcija se mora dati na različito mesto od mesta davanja heparina.


Rok upotrebe

Rextol, rastvor za injekciju, ampula (1x1 mL; 5x1 mL): 2 godine.

Rextol, rastvor za injekciju, bočica (1x1 mL; 5x1 mL): 2 godine. Nakon otvaranja odmah upotrebiti.

Posebne mere upozorenja pri čuvanju

Rextol, rastvor za injekciju, ampula (1x1 mL; 5x1 mL): ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Rextol, rastvor za injekciju, bočica (1x1 mL; 5x1 mL): ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.


Priroda i sadržaj kontaktne ambalaže


Rextol, rastvor za injekciju, ampula (1x1 mL; 5x1 mL):

Unutrašnje pakovanje je ampula od bezbojnog stakla hidrolitičke otpornosti tip I. Pakovanje sadrži 1 ampulu od 1 mL rastvora za injekciju.

Pakovanje sadrži 5 ampula od 1 mL rastvora za injekciju.


Rextol, rastvor za injekciju, bočica (1x1 mL; 5x1 mL):

Bočica od bezbojnog stakla hidrolitičke otpornosti tip I koja se zatvara zatvaračem od brombutil gume preko koga se nalazi aluminijumski prsten sa „flip-off“ poklopcem.

Pakovanje sadrži 1 bočicu od 1 mL rastvora za injekciju. Pakovanje sadrži 5 bočica od 1 mL rastvora za injekciju.


Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka

Lekove za parenteralnu primenu treba pre upotrebe vizuelno pregledati, kako bi se proverilo da ne sadrže čestice i da nisu promenili boju. Rastvor je bistar i bezbojan. Samo za jednokratnu upotrebu. Neupotrebljeni rastvor treba odbaciti.


Svaki neupotrebljeni proizvod ili otpadni materijal treba odložiti u skladu sa propisima.

Početna stranica


A   B   C   D   E   F   G   H   I   J   K   L   M   N   O   P   Q   R   S   T   U   V   W   X   Y   Z