Rapamune


UPUTSTVO ZA LEK


Rapamune® ,obložena tableta, 1mg

Pakovanje: ukupno 30 kom; blister, 3 x 10 kom


Proizvođač: Pfizer Ireland Pharmaceuticals


Adresa: Little Connell, Newbridge, Co. Kildare, Irska

Podnosilac zahteva: Pfizer H.C.P. Corporation – Predstavništvo Beograd

Adresa: Trešnjinog cveta 1/VI, 11 070 Novi Beograd, Srbija


Rapamune® 1 mg obložena tableta sirolimus


Pažljivo pročitajte ovo uputstvo, pre nego što počnete da koristite ovaj lek.


U ovom uputstvu pročitaćete:


  1. Šta je lek Rapamune i čemu je namenjen

  2. Šta treba da znate pre nego što uzmete lek Rapamune

  3. Kako se upotrebljava lek Rapamune

  4. Moguća neželjena dejstva

  5. Kako čuvati lek Rapamune

  6. Dodatne informacije


  1. ŠTA JE LEK RAPAMUNE I ČEMU JE NAMENJEN


    Rapamune sadrži aktivnu supsatncu sirolimus koja pripada grupi lekova koji se nazivaju imunosupresivi. Lek pomaže da se kontroliše reakcija imunog sistema nakon izvršene transplantacije bubrega. Koristi se zajedno sa drugim imunosupresivnim lekovima koji se zovu kortikosteroidi za sprečavanje odbacivanja presađenih bubrega. Na početku lečenja (prvih 2-3 meseca) primenjuje se zajedno sa ciklosporinom.


  2. ŠTA TREBA DA ZNATE PRE NEGO ŠTO UZMETE LEK RAPAMUNE


    Lek Rapamune ne smete koristiti:


    Primenu živih vakcina treba izbegavati prilikom upotrebe leka Rapamune. Pre vakcinacije molimo Vas obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta da primate lek Rapamune.


    Primena leka Rapamune može da dovede do povećanja koncentracije holesterola i triglicerida u krvi (masnoće u krvi), koje zahtevaju lečenje. Primena lekova poznatih kao "statini" i "fibrati" za lečenje povišenih nivoa holesterola i triglicerida praćena je povećanim rizikom od oštećenja mišića (rabdomiolize). Obavestite Vašeg lekara u slučaju da uzimate lekove za snižavanje nivoa masnoća u krvi.


    Istovremena primena leka Rapamune sa inhibitorima angiotenzin-konvertujućeg enzima (ACE inhibitori) (vrsta lekova koja se koristi za snižavanje krvnog pritiska) može dovesti do alergijske reakcije. Molimo Vas obavestite Vašeg lekara ukloiko uzimate bilo koji od navedenih lekova.


    Uzimanje leka Rapamune sa hranom ili pićima


    Rapamune tablete treba uzimati uvek na isti način, ili uz obrok ili nezavisno od obroka. Ukoliko Vam više odgovara da uzimate lek Rapamune sa hranom onda uvek uzimajte lek sa hranom. Ukoliko Vam više odgovara da lek uzimate bez hrane onda uvek uzimajte lek bez hrane. Hrana može da utiče na količinu leka koja dospeva u Vaš krvotok i ukoliko uzimate lek uvek na isti način, nivoi leka Rapamune biće stabilniji.


    Lek Rapamune ne treba uzimati sa sokom od grejpfruta.


    Primena leka Rapamune u periodu trudnoće i dojenja


    Lek Rapamune ne treba koristiti u toku trudnoće osim ukoliko je to neophodno. Tokom primene Rapamune tableta i 12 nedelja po prestanku primene leka treba koristiti pouzdane metode kontracepcije. Ukoliko niste sigurni ili smatrate da ste ostali u drugom stanju, obratite se lekaru za savet.


    Nije poznato da li Rapamune prelazi u majčino mleko. Dojenje treba prekinuti za vreme primene leka Rapamune.


    Smanjen broj spermatozoida je povezan sa uzimanjem leka Rapamune i obično se vrati na normalnu vrednost po prestanku primene leka.


    Pre nego što počnete da uzimate bilo koji lek, posvetujte se sa Vašim lekarom ili farmaceutom.


    Uticaj leka Rapamune na upravljanje motornim vozilima i rukovanje mašinama


    Ne očekuje se da primena Rapamune tableta ima uticaja na sposobnost upravljanja motornim vozilima i mašinama. Ukoliko ste zabrinuti, obratite se lekaru.


    Važne informacije o nekim sastojcima leka Rapamune


    Lek Rapamune sadrži 86,4 mg laktoze i 215,8 mg saharoze. Ukoliko Vam je Vaš lekar rekao da imate netoleranciju na neke šećere, obratite se Vašem lekaru pre nego što uzmete ovaj lek.


  3. KAKO SE UPOTREBLJAVA LEK RAPAMUNE


    Uvek upotrebljavajte ovaj lek prema uputstvima lekara. Ukoliko imate nedoumica, obratite se lekaru ili farmaceutu.


    Vaš lekar će odrediti tačnu dozu i učestalost primene leka Rapamune. Pridržavajte se uputstva lekara i nikada ne menjajte preporučenu dozu sami.


    Vaš lekar će Vam propisati početnu dozu od 6 mg, koju treba primeniti što je pre moguće posle operacije presađivanja bubrega. Ukoliko Vam lekar ne preporuči drugačije, lek Rapamune treba da uzimate u dozi od 2 mg dnevno. Zavisno od nivoa leka u Vašoj krvi vrši se prilagođavanje doze. Vaš lekar će pratiti nivoe leka Rapamune u krvi kroz redovne laboratorijske kontrole.


    Ukoliko uzimate i ciklosporin, lekove treba da uzimate sa razmakom od 4 sata.


    Preporučuje se da se lek Rapamune prvo primeni u kombinaciji sa ciklosporinom i kortikosteroidima.

    Nakon 3 meseca Vaš lekar će Vam ukinuti ili lek Rapamune ili ciklosporin pošto nije preporučljivo da se ova dva leka uzimaju zajedno nakon ovog perioda.


    Lek Rapamune je samo za oralnu upotrebu. Nemojte mrviti, žvakati ili lomiti tablete. Obavestite Vašeg lekara ukoliko imate problema sa uzimanjem tableta.


    Više pojedinačnih tableta od 0,5 mg ne treba koristiti kao zamenu za tablete od 1 mg ili 2 mg, jer tablete različitih jačina nisu direktno zamenljive.


    Lek Rapamune treba uzimati uvek na isti način, ili uz obrok ili nezavisno od obroka.


    Ako ste uzeli više leka Rapamune nego što je trebalo


    Ukoliko ste uzeli veću dozu leka Rapamune nego što bi trebalo, odmah se javite Vašem lekaru, farmaceutu ili hitnoj službi najbliže bolnice. Sa sobom ponesite blister sa nazivom leka, čak i ako je prazan!


    Ako ste zaboravili da uzmete lek Rapamune


    U slučaju da niste uzeli dozu leka Rapamune na vreme, uzmite je čim se setite, pri čemu treba voditi računa da to bude najmanje 4 sata pre uzimanja sledeće doze ciklosporina. Nastavite sa primenom lekova kao i obično. Nikada ne uzimajte duplu dozu da nadomestite to što ste preskočili da uzmete lek. Rapamune i ciklosporin uvek


    treba uzimati sa razmakom od oko 4 sata. Ukoliko dozu sasvim propustite, obavestite o tome lekara.


    Ako naglao prestanete da uzimate lek Rapamune


    Ne prekidajte da uzimate lek Rapamune osim ako Vam to nije savetovao Vaš lekar pošto može doći do odbacivanja transplantiranog organa.


    Ukoliko imate pitanja o upotrebi ovog leka, obratite se lekaru ili farmaceutu.


  4. MOGUĆA NEŽELJENA DEJSTVA


    Kao i svi drugi lekovi, i ovaj lek može da izazove neželjene reakcije, iako se one ne moraju javiti kod svih pacijenata.


    Alergisjke reakcije


    Odmah se obratite Vašem lekaru ukoliko osetite sledeće simptome kao što su: oticanje lica, jezika i/ili zadnjeg dela usta (ždrela) i/ili otežano disanje (angioedem), ili stanja kože kod kojih se koža ljušti (eksfolijativni dermatitis). Ovo mogu biti simptomi ozbiljne alergijske reakcije.


    Oštećenje bubrega uz niske vrednosti broja krvnih ćelija (trombocitopenijska purpura/hemolitički uremijski sindrom)


    Kada se primeni sa lekovima koji se zovu inhibitori kalcineurina (ciklosporin ili takrolimus), lek Rapamune može da poveća rizik za razvoj oštećenja bubrega uz smanjen broj crvenih krvnih zrnaca i trombocita, sa ili bez osipa (trombocitopenijska purpura/hemolitički uremijski sindrom). Ukoliko osetite simptome kao što su: stvaranje modrica ili osip, promene u urinu, ili promene u ponašanju ili bilo koju vrstu promena koje su ozbiljne, neuobičajene ili traju duže vreme obratite se Vašem lekaru.


    Infekcije


    Lek Rapamune smanjuje odbrambene mehanizme Vašeg organizma da bi se zaustavilo odbacivanje presađenog organa. Zbog toga se očekuje da Vaš organizam slabije reaguje u borbi protiv infekcija. Ukoliko uzimate lek Rapamune možete biti više skloni razvoju infekcija nego uobičajeno, npr. infekcije kože, usta, trbuha i creva, pluća i urinarnog trakta (pogledajte spisak ispod). Ukoliko osetite simpome koji su ozbiljni, neuobičajeni ili traju duže vreme obratite se Vašem lekaru.


    Učestalost neželjenih dejstava

    Učestalost neželjenih dejstava leka Rapamune navedena su prema sledećim kategorijama: Veoma česta (javljaju se kod više od 1 na 10 osoba)

    Česta (javljaju se kod 1 do 10 na 100 osoba)

    Povremena (javljaju se kod 1 do 10 na 1000 osoba) Retka (javljaju se kod 1 do 10 na 10000 osoba)

    Nepoznata (učestalost se ne može utvrditi na osnovu raspoloživih podataka)


    Veoma česta:

  5. KAKO ČUVATI LEK RAPAMUNE

    Rok upotrebe


    Tri (3) godine.

    Lek se ne sme koristiti posle isteka roka upotrebe navedenog na pakovanju! Datum iseka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan u mesecu.


    Čuvanje


    Čuvati van domašaja dece!


    Čuvati na temperaturi do 25° C.

    Čuvati blister u kartonskoj kutiji, radi zaštite od svetlosti.


    Lekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Pitajte Vašeg farmaceuta kako da uklonite lekove koji Vam više nisu potrebni. Ove mere pomažu očuvanju životne sredine.


    Neupotrebljeni lek se uništava u skladu sa važećim propisima.


  6. DODATNE INFORMACIJE


Šta sadrži lek Rapamune

Aktivna supstanca je sirolimus. Jedna tableta sadrži 1 mg sirolimusa. Sadržaj pomoćnih supstanci:

Jezgro tablete:

laktoza, monohidrat; makrogol; magnezijum-stearat; talk.


Omotač tablete:

makrogol; glicerilmonooleat; farmaceutska glazura (šelak rastvor); kalcijum-sulfat, bezvodni; celuloza, mikrokristalna; saharoza; titan-dioksid; poloksamer 188; alfa-tokoferol; povidon; karnauba vosak; Red Opacode S-1-15095 (šelak glazura približno 45% u etanolu; gvožđe(III)-oksid, crveni (E172); izopropilalkohol; n- butilalkohol; propilenglikol; amonijum-hidroksid; simetikon).


Kako izgleda lek Rapamune i sadržaj pakovanja


Rapamune tablete su bele, trouglaste obložene tablete sa utisnutom oznakom ”Rapamune 1 mg” crvenim mastilom na jednoj strani.


Unutrašnje pakovanje je blister.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 30 tableta (3 blistera sa po 10 obloženih tableta) i Uputstvo za lek.


Nosilac dozvole i Proizvođač


Nosilac dozvole: Pfizer H.C.P. Corporation - Predstavništvo Beograd, Trešnjinog cveta 1/VI, 11 070 Novi Beograd, Srbija


Proizvođač: Pfizer Ireland Pharmaceuticals, Little Connell, Newbridge, Co. Kildare, Irska


Ovo uputstvo je poslednji put odobreno


Maj 2014.


Režim izdavanja leka:


Lek se može upotrebljavati u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi, izuzetno, lek se može izdavati i uz lekarski recept, u cilju nastavka terapije kod kuće, što mora biti naznačeno i overeno na poleđini recepta.


Broj i datum dozvole:


515-01-00795-14-001 od 22.07.2014.


Sledeće informacije namenjene su isključivo zdravstvenim radnicima:


Terapijske indikacije


Lek Rapamune je indikovan u profilaksi odbacivanja organa kod odraslih pacijenata sa malim do umerenim imunološkim rizikom nakon transplantacije bubrega. Preporučuje se da se Rapamune u prva 2 do 3 meseca primenjuje u kombinaciji sa mikroemulzijom ciklosporina i kortikosteroidima.Terapija lekom Rapamune može se nastaviti kao terapija održavanja sa kortikosteroidima samo ako je moguće postepeno ukinuti mikroemulziju ciklosporina (videti odeljke Doziranje i način primene i Farmakodinamski podaci).


Doziranje i način primene


Terapiju treba započeti i sprovoditi isključivo prema uputstvima i pod nadzorom specijaliste transplantologa. Doziranje

Inicijalna terapija (2-3 meseca posle transplantacije)

Uobičajeni režim doziranja sastoji se od primene inicijalne doze od 6 mg leka Rapamune, u što kraćem roku posle transplantacije, a potom se jednom dnevno daje doza od 2 mg sve dok ne budu dostupni podaci terapijskog praćenja leka (videti deo Terapijsko praćenje leka i prilagođavanje doze). Nakon toga se doza leka mora prilagoditi individualnim potrebama pacijenta, tako da se postignu najniže terapijske koncentracije leka u punoj krvi od 4 do 12 nanograma/mL (hromatografska metoda). Terapija lekom Rapamune mora se uskladiti sa protokolom postepenog smanjivanja doze steroida i mikroemulzije ciklosporina. Preporučeni opseg minimalne koncentracije ciklosporina tokom prva 2-3 meseca posle transplantacije je 150-400 nanograma/mL (utvrđeno pomoću monoklonskih antitela ili ekvivalentnom metodom) (videti odeljak Interakcije sa drugim lekovima i mere opreza pri upotrebi leka).


Kako bi se smanjile promene koncentracije leka u krvi, lek Rapamune se uvek mora uzimati u isto vreme u odnosu na ciklosporin– 4 sata posle primene doze ciklosporina, uvek na isti način, uz obrok ili nezavisno od obroka (videti odeljak Farmakokinetički podaci).


Terapija održavanja

U periodu od 4 do 8 nedelja, doziranje ciklosporina se mora postepeno smanjivati do ukidanja, a dozu leka Rapamune korigovati tako da se postignu minimalne koncentracije u krvi od 12-20 nanograma/mL (hromatografska metoda; videti Terapijsko praćenje leka i prilagođavanje doze). Lek Rapamune treba primenjivati sa kortikosteroidima. Kod pacijenata kod kojih ukidanje ciklosporina nije bilo uspešno ili izvodljivo, kombinovana primena ciklosporina i leka Rapamune ne sme da traje duže od 3 meseca posle transplantacije. Ukoliko je klinički opravdano, kod takvih pacijenata treba prekinuti primenu leka Rapamune, a uvesti neki od alternativnih imunosupresivnih režima.


Terapijsko praćenje leka i prilagođavanje doze

Pažljivo praćenje koncentracije sirolimusa u punoj krvi obavezno je kod sledećih populacija:

  1. pacijenati sa oštećenjem funkcije jetre

  2. kod istovremene primene induktora ili inhibitora CYP3A4 i po prekidu njihove primene (videti odeljak Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija) i/ili

  3. ukoliko je doziranje ciklosporina značajno smanjeno ili obustavljeno, pošto je u ovim populacijama najverovatnije potrebno posebno prilagoditi doziranje.


Terapijsko praćenje leka ne sme da bude jedina osnova za prilagođavanje režima doziranja. Posebnu pažnju treba obratititi na kliničke znake/simptome, rezultate biopsije tkiva i laboratorijske parametre.


Većina pacijenata koji su primili dozu od 2 mg sirolimusa 4 sata posle doze ciklosporina, imala je najnižu koncentraciju sirolimusa u krvi u ciljnom rasponu od 4 do 12 nanograma/mL (određena hromatografskom metodom). Optimalna terapija zahteva praćenje terapijske koncentracije leka kod svih pacijenata.


Optimalno je da se podešavanje doze leka Rapamune vrši na osnovu nekoliko dobijenih vrednosti minimalne koncentracije, određenih nakon više od 5 dana od prethodne promene doze.


Pacijenti se mogu prebaciti sa terapije oralnim rastvorom leka Rapamune na formulaciju u obliku tableta na osnovu odnosa miligram za miligram. Preporučuje se da se minimalna koncentracija leka u krvi odredi 1 ili 2 nedelje posle zamene jedne formulacije drugom ili zamene jedne jačine drugom, da bi se potvrdilo da je minimalna koncentracija ostala u preporučenom terapijskom rasponu.


Nakon prekida terapije ciklosporinom preporučuje se da se postigne ciljni opseg najnižih koncentracija između 12 i 20 nanograma/mL (hromatografska metoda). Ciklosporin inhibira metabolizam sirolimusa, shodno tome, po prekidu primene ciklosporina koncentracije sirolimusa će se sniziti, osim ukoliko se doza sirolimusa ne poveća. U proseku bi doza sirolimusa trebalo da bude 4 puta viša kako bi se uračunalo i odsustvo farmakokinetičke interakcije (dvostruko povećanje) i povećana potreba za imunosupresivom zbog obustave primene ciklosporina (dvostruko povećanje). Brzina povećavanja doze sirolimusa treba da odgovara brzini eliminacije ciklosporina.


Ukoliko je potrebno dalje prilagođavanje doze tokom terapije održavanja (nakon prekidanja terapije ciklosporinom), kod većine pacijenata se ovo prilagođavanje može zasnivati na jednostavnoj proporciji: nova doza leka Rapamune = trenutna doza x (ciljna koncentracija / trenutna koncentracija). Kada je ovom novom dozom održavanja potrebno značajno povećati minimalnu koncentraciju sirolimusa, treba razmotriti davanje dodatne inicijalne doze pre toga:

inicijalna doza leka Rapamune = 3 x (nova doza održavanja – trenutna doza održavanja).

Maksimalna doza leka Rapamune koja se primeni u toku jednog dana ne treba da bude veća od 40 mg. Ukoliko se proceni da će dnevna doza biti veća od 40 mg usled primene dodatne inicijalne doze, tada je potrebno dodatnu inicijalnu dozu primeniti podeljenu u dva dana. Minimalne koncentracije sirolimusa treba pratiti najmanje 3 do 4 dana nakon primene dodatnih inicijalnih doza.


Preporučeni raspon minimalnih koncentracija sirolimusa tokom 24 sata određuje se hromatografskim metodama. Nekoliko metoda određivanja je korišćeno za merenje ukupne koncentracije sirolimusa u punoj krvi. Trenutno se u kliničkoj praksi koriste hromatografske i imunološke metode određivanja koncentracije sirolimusa u punoj krvi. Vrednosti koncentracije koje su dobijene ovim različitim metodama nisu međusobno zamenljive. Sve koncentracije sirolimusa prikazane u ovom Sažetku karakteristika leka su merene hromatografskom metodom ili su prevedene u ekvivalentne vrednosti hromatograske metode. Podešavanja do ciljnog raspona koncentracija treba vršiti u skladu sa vrstom analize koja je korišćena za određivanje minimalne koncentracija sirolimusa. Pošto rezultati zavise od metode i laboratorije i mogu se menjati tokom vremena, prilagođavanje do ciljnog raspona terapijskih koncentracija se mora vršiti na osnovu preciznih poddataka o metodi specifičnoj za laboratoriju u kojoj se primenjuje. Lekari moraju biti stalno informisani od strane odgovornih predstavnika lokalnih laboratorija o tome koja se metoda koristi za određivanje koncentracije sirolimusa.


Posebne populacije


Populacija crne rase


Ograničeni podaci ukazuju na to da je, za postizanje iste efikasnosti kao kod pacijenata drugih rasnih pripadnosti, kod osoba crne rase kojima je transplantiran bubreg (uglavnom Afroamerikanaca), neophodno primeniti veće doze i postići više vrednosti minimalnih koncentracija sirolimusa. Postojeći podaci o efikasnosti i bezbednosti su previše ograničeni da bi se mogle definisati posebne preporuke za primenu sirolimusa kod primalaca transplantata crne rase.


Stariji pacijenti (stariji od 65 godina)

Klinička ispitivanja primene Rapamune oralnog rastvora nisu obuhvatila dovoljan broj pacijenata starijih od 65 godina da bi se moglo utvrditi da li oni reaguju drugačije od mlađih pacijenata (videti odeljak Farmakokinetički podaci )


Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doza (videti odeljak Farmakokinetički podaci).


Oštećenje funkcije jetre

Klirens sirolimusa može biti smanjen kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre (videti odeljak Farmakokinetički podaci). Kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre preporučuje se smanjenje doze održavanja leka Rapamune za približno jednu polovinu.


Minimalne koncentracije sirolimusa u punoj krvi treba pažljivo pratiti kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre (videti Terapijsko praćenje leka i prilagođavanje doze). Nije potrebno prilagođavanje inicijalne doze leka Rapamune (videti odeljak Farmakokinetički podaci).


Kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre, praćenje koncentracije leka treba vršiti svakih 5 do 7 dana sve dok 3 uzastopne analize ne pokažu stabilne koncentracije sirolimusa nakon prilagođavanja doze ili nakon inicijalne doze zbog odloženog dostizanja stanja ravnoteže usled produženog poluvremena eliminacije.


Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost leka Rapamune nije utvrđena kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina. Trenutno dostupni podaci su dati u odeljcima Neželjena dejstva, Farmakodinamski podaci i Farmakokinetički, međutim nije moguće dati preporuke o doziranju.


Način primene


Rapamune je namenjen samo za oralnu primenu.

Ne preporučuje se mrvljenje, žvakanje ili lomljenje tableta. Bioraspoloživost nije utvrđena u ovim slučajevima. Kako bi se promena koncentracije leka svela na najmanju moguću meru, lek Rapamune treba uzimati uvek na

isti način, ili uz obrok ili nezavisno od obroka.


Treba izbegavati upotrebu soka od grejpfruta (videti odeljak Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija).


Više pojedinačnih tableta od 0,5 mg ne treba koristiti kao zamenu za tablete od 1 mg ili bilo koje druge jačine (videti odeljak Farmakokinetički podaci).


Kontraindikacije


Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku Lista pomoćnih supstanci.


Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka


Primena leka Rapamune kod pacijenata visokog imunološkog rizika nije dovoljno ispitana, pa se iz tog razloga ne preporučuje u ovoj populaciji pacijenata (videti odeljak Farmakodinamski podaci).


Kod pacijenata sa odloženom funkcijom transplantata sirolimus može odložiti obnavljanje bubrežne funkcije. Reakcije preosetljivosti

Pri primeni sirolimusa javljale su se reakcije preosetljivosti, uključujući anafilaktičke/anafilaktoidne reakcije, angioedem, eksfolijativni dermatitis i alergijski vaskulitis (videti odeljak Neželjena dejstva).


Istovremena primena sa drugim lekovima


Imunosupresivni lekovi

Sirolimus je tokom kliničkih ispitivanja primenjivan istovremeno sa sledećim lekovima: takrolimusom, ciklosporinom, azatioprinom, mikofenolat-mofetilom, kortikosteroidima i citotoksičnim antitelima. Primena sirolimusa u kombinaciji sa drugim imunosupresivima nije detaljno ispitivana.


Pri istovremenoj primeni leka Rapamune i ciklosporina mora se pratiti funkcija bubrega. Kod pacijenata kod kojih se uoči povećanje nivoa kreatinina u serumu, treba razmotriti izmenu režima imunosupresije. Posebno oprezno treba sprovoditi istovremenu terapiju sa drugim lekovima za koje se zna da štetno deluju na funkciju bubrega.


Kod pacijenata koji su ciklosporin i lek Rapamune primali duže od 3 meseca primećeni su viši nivoi kreatinina u serumu i niže vrednosti izračunatih brzina glomerularne filtracije, u poređenju sa pacijentima koji su dobijali ciklosporin i placebo ili azatioprin. U odnosu na pacijente kod kojih je produžena terapija ciklosporinom, pacijenti kojima je uspešno obustavljena terapija ciklosporinom imali su niže nivoe kreatinina u serumu i više vrednosti izračunate brzine glomerularne filtracije, kao i nižu incidencu maligniteta. Istovremena primena ciklosporina i leka Rapamune se ne preporučuje kao dugotrajna terapija održavanja.


Na osnovu informacija dobijenih iz kasnijih kliničkih ispitivanja ne preporučuje se upotreba leka Rapamune, mikofenolat mofetila i kortikosteroida u kombinaciji sa IL-2 receptorskim antitelima (IL2RAb) kod pacijenata sa de novo transplantiranim bubregom (videti odeljak Farmakodinamski podaci)


Preporučuje se povremeno kvantitativno praćenje ekskrecije proteina u urinu. U studiji koja je pratila konverziju sa inhibitora kalcineurina na lek Rapamune kod pacijenata sa renalnim transplantatom na terapiji održavanja, primećena je česta pojava povećane urinarne ekskrecije proteina od 6 do 24 meseca nakon konverzije na lek Rapamune (videti odeljak Farmakodinamski podaci). Novonastala nefroza (nefrotski sindrom) je takođe primećena kod 2% pacijenata koji su učestvovali u studiji (videti odeljak Neželjena dejstva). Bezbednost i efikasnost konverzije sa inhibitora kalcineurina na lek Rapamune kod pacijenata sa renalnim transplantatom na terapiji održavanja nije ustanovljena.


Istovremena primena leka Rapamune i inhibitora kalcineurina može povećati rizik od nastanka hemolitičkog uremijskog sindroma/trombotične trombocitopenijske purpure/trombotične mikroangiopatije (HUS/TTP/TMA), indukovanih inhibitorom kalcineurina.


Inhibitori HMG-CoA reduktaze

Klinička ispitivanja su potvrdila dobru podnošljivost istovremene primene leka Rapamune i inhibitora HMG- CoA reduktaze i/ili fibrata. Tokom primene leka Rapamune, sa ili bez ciklosporina, potrebno je pratiti pacijente usled mogućeg povećanja nivoa lipida, kao i pacijente koji primaju neki od inhibitora HMG-CoA reduktaze i/ili fibrata, zbog mogućeg razvoja rabdomiolize, ili drugih neželjenih dejstava opisanih u odgovarajućim Sažecima karakteristika leka navedenih lekova.


Citohrom P450 izoenzimi

Ne savetuje se istovremena primena sirolimusa i snažnih inhibitora CYP3A4 (kao što su ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, telitromicin ili klaritromicin) ili induktora CYP3A4 (kao što su rifampin, rifabutin) (videti odeljak Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija).


Inhibitori angiotenzin-konvertujućeg enzima (ACE)

Istovremena primena sirolimusa i ACE inhibitora rezultirala je pojavom reakcija tipa angioneurotskog edema.


Vakcinacija

Imunosupresivi mogu da izmene reakciju na vakcinaciju. Primena imunosupresiva, uključujući i lek Rapamune, može da umanji efikasnost vakcine. Primenu živih vakcina treba izbegavati tokom lečenja lekom Rapamune.


Maligniteti


Moguće posledice imunosupresije su pojačana podložnost infekcijama i mogućnost nastanka limfoma ili drugih maligniteta (posebno maligniteta kože) (videti odeljak Neželjena dejstva). Kao što je uobičajeno kod pacijenata sa povećanim rizikom od pojave karcinoma kože, izlaganje suncu i UV zračenju treba da se svede na najmanju meru, nošenjem zaštitne odeće i korišćenjem sredstava za zaštitu od sunca sa visokim zaštitnim faktorom.


Infekcije


Pojačana supresija imunog sistema povećava sklonost ka razvoju oportunističkih infekcija (bakterijske, gljivične, virusne i infekcije izazvane protozoama), infekcija sa smrtnim ishodom i sepse. Među ovim infekcijama su infekcija BK virusom udružena sa nefropatijom i infekcija JC virusom udružena sa progresivnom multifokalnom leukoencefalopatijom (PML). Ove infekcije su često povezane sa visokim ukupnim dozama imunosupresiva i mogu dovesti do teških ili fatalnih stanja koje lekari treba da uzmu u obzir pri postavljanju diferencijalne dijagnoze kod imunosupresivnih pacijenata sa pogoršanjem renalne funkcije ili sa neurološkim simptomima.


Slučajevi pneumonije izazvane Pneumocystis carinii registrovani su među pacijentima koji nisu primali profilaktičku terapiju antibioticima. Tokom prvih 12 meseci posle transplantacije treba profilaktički primenjivati antibiotike zbog mogućnosti razvoja pneumonije izazvane Pneumocystis carinii.


Tokom prva 3 meseca posle transplantacije savetuje se primena profilakse citomegalovirusa (CMV), posebno kod pacijenata sa visokim rizikom za pojavu CMV bolesti.


Oštećenje funkcije jetre


Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre preporučuje se pažljivo praćenje minimalnih koncentracija sirolimusa u krvi. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre, smanjenje doze održavanja za jednu polovinu se preporučuje na osnovu smanjenja klirensa (videti odeljke Doziranje i način primene i Farmakokinetički podaci). Pošto je poluvreme eliminacije produženo kod ovih pacijenata, praćenje koncentracije


leka nakon inicijalne doze ili promene doze treba raditi u dužem vremenskom intervalu dok se ne dostignu stabilne koncentracije (videti odeljke Doziranje i način primene i Farmakokinetički podaci).


Pacijenti sa transplatiranim plućima i jetrom


Budući da bezbednost i efikasnost primene leka Rapamune kao imunosupresivne terapije kod pacijenata sa transplantiranom jetrom ili plućima nije utvrđena, ne savetuje se primena kod ovih pacijenata.


U dva klinička ispitivanja kod pacijenata sa de novo transplantiranom jetrom, primena sirolimusa sa ciklosporinom ili sa takrolimusom bila je praćena češćom pojavom tromboze hepatičke arterije, što je uglavnom dovodilo do gubitka transplantata ili smrti.


Klinička studija sprovedena sa pacijentima kojima je transplantirana jetra, a koji su lečeni inhibitorom kalcineurina u periodu od 6 do 144 meseca nakon transplantacije, nakon čega su randomizovano raspoređeni u dve grupe (u prvoj grupi inhibior kalcineurina je zamenjen sirolimusom, a u drugoj su pacijenti kontinuirano lečeni inhibitorom kalcineurina), nakon 12 meseci ispitivanja na osnovu merenja brzine glomerularne filtracije prilagođene početnoj vrednosti, nije uspela da pokaže superiornost lečenja sirolimusom (-4,45 mL/min, odnosno

-3,07 mL/min). Studija takođe nije uspela da dokaže neinferiornost stope kombinovanog odbacivanja grafta, usled nedostataka podataka o preživljavanju ili smrti u grupi pacijenata u kojoj je inhibitor kalcineurina zamenjen sirolimusom u poređenju sa grupom u kojoj je nastavljena primena inhibitora kalcineurina. Stopa smrtnosti u grupi u kojoj je inhibitor kalcineurina zamenjen sirolimusom bila je viša nego u grupi u kojoj je nastavljena primena inhibitora kalcineurina, iako stope nisu bile značajno različite. Stope prevremenog prekida studije, sve neželjene reakcije (i infekcije, posebno) i akutno odbacivanje presađene jetre dokazano biopsijom nakon 12 meseci u grupi u kojoj je inhibitor kalcineurina zamenjen sirolimusom bile su znatno više nego u grupi u kojoj je nastavljena primena inhibitora kalcineurina.


Kada je sirolimus primenjen kao deo imunosupresivnog režima kod pacijenata sa de novo transplantacijom pluća, prijavljeni su uglavnom fatalni slučajevi cepanja bronhijalne anastomoze.


Sistemski efekti


Prijavljeni su slučajevi kompromitovanog ili usporenog zarastanja rana kod pacijenata koji su primali Rapamune, uključujući limfocele i otvaranje rana. Na osnovu medicinskih podataka iz stručne literature pacijenti sa indeksom telesne mase višim od 30 kg/m2 mogu imati veći rizik nastanka nepravilnog zarastanja rana.


Takođe, kod pacijenata koji su primali lek Rapamune, prijavljeni su i slučajevi akumulacije tečnosti, uključujući periferne edeme, limfoedem, pleuralne i perikardijalne efuzije (uključujući hemodinamski značajane efuzije kod dece i odraslih).


Primena leka Rapamune kod pacijenata sa transplantiranim bubregom bila je praćena povišenim nivoima holesterola i triglicerida u serumu, koji su zahtevali lečenje. Kod pacijenata kojima se daje lek Rapamune treba obavljati redovne laboratorijske kontrole zbog moguće hiperlipidemije. Ako se hiperlipidemija ustanovi, treba reagovati na odgovarajući način, uvođenjem posebnog režima ishrane, pojačane fizičke aktivnosti i terapije lekovima za snižavanje lipida. Ukoliko je hiperlipidemija utvrđena pre uvođenja imunosupresivnog režima sa lekom Rapamune, mora se razmotriti odnos korist/rizik odnosno opravdanost uvođenja leka. Kod pacijenata sa teškom refraktornom hiperlipidemijom mora se pažljivo proceniti opravdanost nastavljanja terapijske primene leka Rapamune.


Saharoza i laktoza


Sirolimus tablete sadrže 215,8 mg saharoze i 86,4 mg laktoze.


Saharoza

Pacijenti sa naslednim poremećajem nepodnošljivosti na fruktozu, malapsorpcijom glukoze - galaktoze ili insuficijencijom saharaze – izomaltaze, ne treba da uzimaju ovaj lek.


Laktoza

Pacijenti sa naslednim poremećajem nepodnošljivosti na galaktozu, deficitom Lapp laktaze ili malapsorpcijom glukoze – galaktoze, ne treba da uzimaju ovaj lek.


Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija


Izoenzim CYP3A4 iz zida creva i jetre metaboliše sirolimus u velikoj meri. Sirolimus je takođe supstrat za P- glikoprotein (P-gp) iz tankog creva, efluksnu pumpu koja utiče na veći broj lekova. Stoga i na resorpciju i na posledičnu eliminaciju sirolimusa mogu da utiču supstance koje deluju na ove proteine. Inhibitori CYP3A4 (kao što su ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, telitromicin ili klaritromicin) smanjuju metabolizam sirolimusa i povećavaju njegove koncentracije. Induktori CYP3A4 (kao što su rifampin ili rifabutin) podstiču metabolizam sirolimusa i snižavaju njegove koncentracije. Ne preporučuje se istovremena primena sirolimusa i snažnih inhibitora ili induktora CYP3A4 (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).


Rifampicin (induktor CYP3A4)


Ponovljenim doziranjem rifampicina smanjuju se koncentracije sirolimusa u punoj krvi nakon pojedinačne doze od 10 mg Rapamune oralnog rastvora. Rifampicin je povećao klirens sirolimusa približno 5,5 puta, a PIK i Cmax smanjio za oko 82%, odnosno 71%. Istovremena primena sirolimusa i rifampicina se ne preporučuje (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).


Ketokonazol (inhibitor CYP3A4)


Ponovljeno doziranje ketokonazola značajno je uticalo na brzinu i stepen resorpcije sirolimusa iz Rapamune oralnog rastvora, o čemu svedoče povećanja vrednosti Cmax, tmax i PIK za 4,4, 1,4, odnosno 10,9 puta. Istovremena primena sirolimusa i ketokonazola se ne preporučuje (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).


Vorikonazol (inhibitor CYP3A4)


Istovremena primena sirolimusa (pojedinačna doza od 2 mg) i ponovljene peroralne doze vorikonazola (400 mg na svakih 12 sati tokom jednog dana, potom 100 mg na 12 sati tokom 8 dana), kod zdravih dobrovoljaca, povećava Cmax i PIK sirolimusa u proseku 7 puta, odnosno 11 puta. Istovremena primena sirolimusa i vorikonazola se ne preporučuje (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).


Diltiazem (inhibitor CYP3A4)


Istovremena peroralna primena Rapamune oralnog rastvora u dozi od 10 mg i diltiazema u dozi od 120 mg značajno je uticala na bioraspoloživost sirolimusa. Cmax, tmax i PIK sirolimusa povećani su 1,4 , 1,3 , odnosno 1,6 puta. Sirolimus nije uticao na farmakokinetiku diltiazema ili njegovih metabolita, deacetildiltiazema i demetildiltiazema. Ukoliko se uzima diltiazem, moraju se pratiti nivoi sirolimusa u krvi, a može biti potrebno i


prilagođavanje doze. Verapamil (inhibitor CYP3A4)

Primena ponovljenih doza verapamila i oralnog rastvora sirolimusa značajno je uticala na brzinu i stepen resorpcije oba leka. Cmax, tmax i PIK sirolimusa u krvi povećani su 2,3 , 1,1 , odnosno 2,2 puta. Cmax i PIK S-(–) verapamila u plazmi povećani su 1,5 puta, dok je vrednost tmax opala za 24%. Pažljivo praćenje nivoa sirolimusa je obavezno, a treba razmotriti i mogućnost adekvatnog smanjenja doza oba leka.


Eritromicin (inhibitor CYP3A4)


Primena ponovljenih doza eritromicina i sirolimusa u obliku oralnog rastvora značajno je povećala brzinu i stepen resorpcije oba leka. Cmax, tmax i PIK sirolimusa u krvi povećane su 4,4 , 1,4 , odnosno 4,2 puta, dok su Cmax, tmax i PIK eritromicina u plazmi porasle 1,6 , 1,3 , odnosno 1,7 puta. Nivoe sirolimusa treba pratiti, a treba uzeti u obzir mogućnost odgovarajućeg redukovanja doza oba leka.


Ciklosporin (supstrat CYP3A4)


Ciklosporin A (CsA) je značajno uticao na povećanje brzine i stepena resorpcije sirolimusa. Primena sirolimusa (5 mg) istovremeno, 2 h posle (5 mg) i 4 h (10 mg) posle doze CsA (300 mg), povećala je PIK sirolimusa za približno 183%, 141%, odnosno 80%. Efekat CsA se, takođe, ispoljio povećanjem vrednosti Cmax i tmax sirolimusa. Kad se sirolimus primeni 2 h pre primene CsA, Cmax i PIK sirolimusa ostaju nepromenjene. Kod zdravih dobrovoljaca, pojedinačna doza sirolimusa, primenjena istovremeno ili sa razmakom od 4 sata, nije uticala na farmakokinetiku ciklosporina (mikroemulzije). Savetuje se da se sirolimus daje 4 sata posle ciklosporina (mikroemulzije).


Oralni kontraceptivi


Nisu uočene klinički značajne farmakokinetičke interakcije između Rapamune oralnog rastvora i kombinacije 0,3 mg norgestrela/0,03 mg etinil estradiola. Iako rezultati ispitivanja interakcije pojedinačne doze leka i oralnog kontraceptiva ukazuju na odsustvo farmakokinetičke interakcije, rezultati ne mogu da isključe mogućnost da, tokom dugoročne terapijske primene leka Rapamune, nastupe promene u farmakokinetici koje mogu da izmene efikasnost oralnog kontraceptiva.


Ostale moguće interakcije


Inhibitori CYP3A4 mogu da uspore metabolizam sirolimusa i dovedu do povećanja nivoa sirolimusa u krvi. Ovi inhibitori obuhvataju određene antimikotike (npr. klotrimazol, flukonazol, itrakonazol, vorikonazol), određene antibiotike (npr. troleandomicin, telitromicin, klaritromicin), određene inhibitore proteaze (npr. ritonavir, indinavir, boceprevir, telaprevir), nikardipin, bromokriptin, cimetidin i danazol.


Induktori CYP3A4 mogu da podstaknu i povećaju metabolizam sirolimusa, smanjujući tako nivoe sirolimusa u krvi (npr. kantarion (Hypericum perforatum), antikonvulzivi: karbamazepin, fenobarbital, fenitoin).


Mada sirolimus in vitro inhibira mikrozomalni citohrom humane jetre P450 CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 i CYP3A4/5, ne očekuje se da će inhibirati aktivnost ovih izoenzima in vivo, uzimajući u obzir to da su koncentracije sirolimusa, neophodne za inhibiciju, mnogo više od koncentracija zabeleženih kod pacijenata koji primaju terapijske doze leka Rapamune. Inhibitori P-gp mogu da smanje efluks sirolimusa iz intestinalnih ćelija i povise nivoe sirolimusa.


Sok od grejpfruta inhibira metabolički put posredovan CYP3A4, tako da ga treba izbegavati tokom primene sirolimusa.


Mogu se uočiti farmakokinetičke interakcije sirolimusa sa gastrointestinalnim prokinetičkim lekovima, kao što su cisaprid i metoklopramid.


Nisu uočene klinički značajne farmakokinetičke interakcije između sirolimusa i sledećih supstanci: aciklovira, atorvastatina, digoksina, glibenklamida, metilprednizolona, nifedipina, prednizolona i kombinacije trimetoprima/sulfametoksazola.


Pedijatrijska populacija


Studije interakcija sprovedene su samo kod odraslih.


Primena u periodu trudnoće i dojenja


Žene u reproduktivnom periodu


Tokom terapije sirolimusom i 12 nedelja po prekidu primene leka žene moraju da koriste efikasne metode kontracepcije (videti odeljak Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija).


Trudnoća


Nema dovoljno podataka o primeni sirolimusa kod trudnica. Reproduktivna toksičnost je utvrđena ispitivanjima na životinjama (videti odeljak Pretklinički podaci o bezbednosti leka). Potencijalni rizik za ljude nije poznat. Ukoliko nije izričito neophodno, lek Rapamune ne treba primenjivati u trudnoći. Tokom terapije sirolimusom i 12 nedelja po prekidu primene leka žene moraju da koriste efikasne metode kontracepcije.


Dojenje


Posle primene radioobeleženog sirolimusa, radioaktivnost je zabeležena u mleku ženki pacova. Nije poznato da li se sirolimus izlučuje u majčino mleko. Usled mogućeg rizika od ispoljavanja neželjenih reakcija na sirolimus kod odojčeta tokom terapije, dojenje treba prekinuti.


Fertilitet


Poremećaj parametara sperme uočen je kod nekih pacijenata koji su lečeni sa lekom Rapamune. U većini slučajeva ovi efekti su bili revezibili nakon prekida terapije lekom Rapamune (videti odeljak Pretklinički podaci o bezbednosti leka).


Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama


Lek Rapamune nema uticaja na sposobnost upravljanja vozilom i rukovanja mašinama. Ispitivanja efekata sirolimusa na sposobnost upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama nisu sprovedena.


Neželjena dejstva



uključujući anafilaktičke/a nafilaktoidne reakcije, angioedem, eksfolijativni dermatitis i alergijski vaskulitis (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka)

Poremećaji metabolizma i ishrane

Hipokalemija

Hipofosfatemija Hiperholestero- lemija Hiperglikemija Hipertri- gliceridemija

Dijabetes melitus

Poremećaji nervnog sistema

Glavobolja

Kardiološki poremećaji

Tahikardija

Perikardijalna

efuzija (uključujući hemodinamski značajanu efuziju kod dece i odraslih)

Vaskularni poremećaji

Limfocele

Hipertenzija

Tromboza dubokih

vena

Embolija pluća

Limfoedem

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

Pneumonitis* Pleuralni izliv Krvarenje iz nosa

Krvarenje u

plućima

Alveolarna

proteinoza

Gastrointestinaln i poremećaji

Abdominalni bol

Dijareja Konstipacija Mučnina

Stomatitis

Ascitis

Pankreatitis

Hepatobilijarni poremećaji

Izmenjeni

rezultati ispitivanja funkcije jetre

Oštećenje

funkcije jetre*

Poremećaji na

Akne

Osip


nivou kože i potkožnog tkiva

Poremećaji mišićno- skeletnog, vezivnog i koštanog tkiva

Artralgija

Nekroza kostiju

Poremećaji na nivou bubrega i urinarnog sistema

Proteinurija

Nefrotski

sindrom (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka)

Fokalna

segmentalna glomerulo- skleroza*

Poremećaji reproduktivnog sistema i na nivou dojki

Ciste na jajnicima

Poremećaj menstrualnog ciklusa (uključujući amenoreju i menoragiju)

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

Periferni edem

Pireksija Bol

Usporeno zarastanje

rana* Edem

Labaratorijska ispitivanja

Povećanje nivoa

laktat dehidrogenaze u krvi

Povećanje nivoa

kreatitina u krvi

Povećanje nivoa

aspartat aminotransferaze; Povećanje nivoa alanin aminotransferaze

* videti odeljak ispod


Opis pojedinih neželjenih rekacija


Imunosupresija povećava rizik za razvoj limfoma i drugih maligniteta, posebno maligniteta kože (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).


Slučajevi infekcija BK virusom udruženim sa nefropatijom, kao i slučajevi infekcija JC virusom udruženim sa progresivnom multifokalnom leukoencefalopatijom (PML) su prijavljeni kod pacijenata koji su bili na terapiji imunosupresivima, uključujući lek Rapamune.


Prijavljena je hepatotoksičnost. Rizik od pojave hepatotoksičnosti može da se poveća sa povećanjem koncentracije sirolimusa. Iako retke, postoje prijave fatalne nekroze jetre povezane sa povećanjem minimalnih koncentracija sirolimusa.


Kod pacijenata koji primaju imunosupresive, uključujući i lek Rapamune, zabeleženi su slučajevi intersticijalne bolesti pluća (uključujući pneumonitis i retko, opstrukciju bronhiola i lokalizovano zapaljenje pluća (BOOP) kao i pulmonalnu fibrozu), neki od njih čak sa fatalnim ishodom, bez identifikovane infektivne etiologije. U nekim slučajevima se intersticijalna bolest pluća povukla posle prekida primene ili redukcije doze leka Rapamune.


Rizik može da se poveća sa povećanjem minimalnih koncentracija sirolimusa.


Prijavljena je i pojava usporenog zarastanja rana posle transplantacije, uključujući cepanje mišićne ovojnice, postoperativnu kilu i prskanje anastomoze (npr. rane, vaskularne, disajnih puteva, uretralne, bilijarne).


Poremećaj parametara sperme je prijavljen prilikom upotrebe leka Rapamune i u većini slučajeva je bio revezibilan nakon prekida terapije (videti odeljak Pretklinički podaci o bezbednosti leka).

Kod pacijenata sa odloženom funkcijom transplantata sirolimus može odložiti obnavljanje bubrežne funkcije. Istovremena primena sirolimusa i inhibitora kalcineurina povećava rizik za razvoj HUS/TTP/TMA indukovanih

inhibitorom kalcineurina.


Prijavljeni su slučajevi fokalne segmentalne glomeruloskleroze.


Prijavljeni su slučajevi akumulacije tečnosti kod pacijenata koji su primali lek Rapamune, uključujući periferne edeme, limfoedem, pleuralne i perikardijalne efuzije (uključujući hemodinamski značajne efuzije kod dece i odraslih).


U studiji koja još nije završena, gde se procenjuje bezbednost i efikasnost zamene inhibitora kalcineurina sirolimusom (ciljni nivoi 12-20 nanograma/mL) u terapiji održavanja kod pacijenata-primalaca transplantata bubrega, obustavljeno je uključivanje u podgrupi pacijenata (n=90) kod kojih je brzina glomerularne filtracije na početnom pregledu bila manja od 40 mL/min (videti odeljak Farmakodinamski podaci). U toj grupi koja je primala sirolimus (n=60, srednje vreme od transplantacije 36 meseci) zabeležen je porast ozbiljnih neželjenih događaja, uključujući pneumoniju, akutno odbacivanje, gubitak transplantata i smrt.


Takođe je prijavljena pojava cisti na jajnicima i poremećaja menstrualnog ciklusa (uključujući amenoreju i menoragiju). Pacijentkinje sa simptomima cisti na jajnicima treba uputiti na dalje ispitivanje. Incidencija cisti na jajnicima je veća kod žena pre menopauze u poređenju sa onima u postmenopauzi. U nekim slučajevima ciste na jajnicima i opisani menstrualni poremećaji su se povlačili po prestanku primene leka Rapamune.


Pedijatrijska populacija


Kontrolisana klinička ispitivanja koja su upoređivala doziranje koje je odobreno za upotrebu leka Rapamune kod odraslih nisu izvođena kod dece ni kod adolescenata (mlađih od 18 godina).


Bezbednost je procenjivana u kontrolisanom kliničkom ispitivanju koje je uključivalo pacijente sa renalnim transplantatom koji su bili mlađi od 18 godina i za koje se smatra da su pod visokim imunološkim rizikom, koji je definisan kao istorija jedne ili više akutnih alograftskih epizoda odbacivanja i/ili prisustvo hronične alograft nefropatije prilikom renalne biopsije (videti odeljak Farmakodinamski podaci). Upotreba leka Rapamune u kombinaciji sa inhibitorima kalcineurina i kortikosteroida je povezana sa povišenim rizikom od pogoršanja renalne funkcije, poremećajem serumskih lipida (uključujući, ali ne ograničavajući se samo na povišene nivoe serumskih triglicerida i holesterola), i infekcije urinarnog trakta. Ispitivani režim doziranja (neprekidna upotreba leka Rapamune u kombinaciji sa inhibitorima kalcineurina) nije indikovan za odrasle ni za pedijatrijske pacijente (videti odeljak Terapijske indikacije).


U drugoj studiji koja je uključivala pacijente sa renalnim transplantatom koji su bili mlađi od 20 godina, a koja je procenjivala bezbednost postupnog ukidanja kortikosteroida (sa početkom 6 meseci nakon transplantacije) iz režima doziranja imunosupresiva pri transplantaciji koja uključuje kompletnu imunosupresiju lekom Rapamune i


inhibitorom kalcineurina u kombinaciji sa basiliksimab indukcijom, od 274 uključenih pacijenata, 19 (6,9%) pacijenata je prijavilo da su razvili post-transplantacijski limfoproliferativni poremećaj (PTLD). Kod 89 pacijenata koji su bili EBV seronegativni pre transplantacije, prijavljeno je da je 13 (15,6%) pacijenata razvilo PTLD. Svi pacijenti koji su razvili PTLD su bili mlađi od 18 godina.


Ne postoji dovoljno iskustva da bi se preporučila upotreba leka Rapamune kod dece i adolescenata (videti odeljak Doziranje i način primene leka).


Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije


Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):


Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs


Predoziranje


Za sada je iskustvo sa predoziranjem ograničeno. Kod jednog pacijenta je posle uzimanja 150 mg leka Rapamune došlo do atrijalne fibrilacije. Neželjeni efekti predoziranja se poklapaju sa efektima navedenim u delu Neželjena dejstva.U svim slučajevima predoziranja treba primeniti opšte suportivne mere. Zbog slabe rastvorljivosti u vodi i izrazitog vezivanja za proteine plazme i eritrocite, pretpostavlja se da se Rapamune ne može značajnije eliminisati iz organizma dijalizom.


Inkompatibilnost


Nije poznato. Rok upotrebe Tri (3) godine.

Posebne mere upozorenja pri čuvanju


Čuvati na temperaturi do 25°C.

Čuvati blister u kartonskoj kutiji, radi zaštite od svetlosti.


Priroda i sadržaj kontaktne ambalaže


Blister od providnog polivinil hlorida (PVC)/polietilena(PE)/polihlorotrifluoretilena (Aclar) i aluminijumske folije. Pakovanje od 30 tableta (3 blistera sa po 10 obloženih tableta).


Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka


Neupotrebljeni lek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Početna stranica


A   B   C   D   E   F   G   H   I   J   K   L   M   N   O   P   Q   R   S   T   U   V   W   X   Y   Z