Tyverb


UPUTSTVO ZA LEK


Tyverb®, film tableta, 250mg


Pakovanje: blister, 7 x 10kom boca, 1 x 70 kom


Proizvođači:

1.

Glaxo Wellcome Operations

2.

Glaxo Wellcome S.A.

Adresa:

1.

Priory Street, Ware, Herfordshire, Velika Britanija

2.

Avenida de Extremadura 3, 09400 Aranda de Duero Burgos, Španija

Nosilac dozvole: Predstavništvo GlaxoSmithKline Export Limited


Adresa: Omladinskih brigada 88, 11 070 Beograd (Novi Beograd) , Republika Srbija



Tyverb®, 250mg, film tablete lapatinib


< Ovaj lek je pod dodatnim praćenjem. Time se omogućava brzo otkrivanje novih bezbednosnih informacija. Vi u tome možete da pomognete prijavljivanjem bilo koje neželjene reakcije koja se kod Vas javi. Za način prijavljivanja neželjenih reakcija, pogledajte informacije na kraju odeljka 4.>


Pažljivo pročitajte ovo uputstvo, pre nego što počnete da koristite ovaj lek jer sadrži za Vas važne informacije.

uputstvu. Videti odeljak 4.


U ovom uputstvu pročitaćete:


  1. Šta je lek Tyverb i čemu je namenjen

  2. Šta treba da znate pre nego što uzmete lek Tyverb

  3. Kako se upotrebljava lek Tyverb

  4. Moguća neželjena dejstva

  5. Kako čuvati lek Tyverb

  6. Dodatne informacije


  1. ŠTA JE LEK TYVERB I ČEMU JE NAMENJEN

    Lek Tyverb se upotrebljava za lečenje određenih tipova raka dojke (sa prekomernom HER2 ekspresijom) koji se proširio izvan osnovnog tumora ili na druge organe (uznapredovali ili metastatski rak dojke). Može da uspori ili zaustavi rast ćelija raka ili ih može uništiti.


    Lek Tyverb se propisuje u kombinaciji sa drugim lekovima protiv raka.


    Lek Tyverb se propisuje u kombinaciji sa kapecitabinom, za pacijente koji su prethodno lečeni zbog uznapredovalog ili metastatskog raka dojke. Navedeno prethodno lečenje metastatskog raka dojke je moralo uključivati trastuzumab.


    Lek Tyverb se propisuje u kombinaciji sa trastuzumabom, kod pacijenata sa hormonreceptor-negativnim metastatskim rakom dojke, koji su prethodno lečeni drugim lekovima za uznapredovali ili metastatski rak dojke.


    Lek Tyverb se propisuje u kombinaciji sa ihibitorom aromataze, kod pacijenata sa hormon zavisnim metastatskim rakom dojke (rak dojke za koji je verovatno da raste u prisustvu hormona), a koji trenutno nisu planirani za hemoterapiju.


    Informacije o navedenim lekovima su opisane u zasebnim Uputstvima za lek. Obratite se Vašem lekaru kako biste dobili informacije o navedenim lekovima.


  2. ŠTA TREBA DA ZNATE PRE NEGO ŠTO UZMETE LEK TYVERB


    Lek Tyverb ne smete koristiti:

  3. KAKO SE UPOTREBLJAVA LEK TYVERB

    Lek Tyverb uvek upotrebljavajte u skladu sa preporukom Vašeg lekara. Ukoliko niste sigurni kako se lek Tyverb upotrebljava, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu.

    Vaš lekar će odlučiti o adekvatnoj dozi leka Tyverb koju treba da primate, u zavisnosti od tipa raka dojke. Ukoliko Vam je propisan lek Tyverb u kombinaciji sa kapecitabinom, uobičajena doza je 5 tableta leka

    Tyverb dnevno, u vidu jedne doze.


    Ukoliko Vam je propisan lek Tyverb u kombinaciji sa trastuzumabom, uobičajena doza je 4 tableta leka Tyverb dnevno, u vidu jedne doze.


    Ukoliko Vam je propisan lek Tyverb u kombinaciji sa inhibitorom aromataze, uobičajena doza je 6 tableta leka Tyverb dnevno, u vidu jedne doze.


    Propisanu dozu leka uzimajte svakog dana, onoliko dugo koliko Vam lekar to savetuje.

    Vaš lekar će Vas posavetovati koliku dozu drugog leka protiv raka da uzmete i na koji način da primenjujete.


    Uzimanje tableta

  4. MOGUĆA NEŽELJENA DEJSTVA

    Kao i svi drugi lekovi, ovaj lek može izazvati neželjena dejstva, iako se ona neće javiti kod svakoga.


    Teška alergijska reakcija je retko neželjeno dejstvo (može se javiti kod najviše 1 od 1000 pacijenata) i koje se može brzo razviti.


    Simptomi mogu uključivati:

    Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):


    Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

    Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

    Republika Srbija

    website: www.alims.gov.rs

    e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs


  5. KAKO ČUVATI LEK TYVERB

    Čuvati van domašaja dece!


    Rok upotrebe

    2 godine

    Lek Tyverb ne upotrebljavati nakon isteka roka upotrebe naznačenog na blisteru ili boci i pakovanju.


    Čuvanje

    Čuvati na temperaturi do 30ºC.

    Nemojte odlagati lekove putem otpadnih voda ili otpada iz domaćinstva. Pitajte Vašeg farmaceuta kako da odložite lekove koji Vam više nisu potrebni. Navedene mere će pomoći u zaštiti životne sredine.


    Sav neiskorišćeni lek ili otpadni materijal treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.


  6. DODATNE INFORMACIJE

Šta sadrži lek Tyverb

Aktivna supstanca leka Tyverb je lapatinib.

Svaka film tableta sadrži 250mg lapatiniba u obliku lapatinib-ditosilat, monohidrata


Ostali sastojci leka su: Jezgro tablete

Celuloza, mikrokristalna; povidon (K30); natrijum-skrobglikolat (tip A); magnezijum-stearat.


Obloga tablete

Hipromeloza; titan-dioksid (E171); makrogol 400; polisorbat 80; gvožđe (III)-oksid, žuti (E172); gvožđe (III)- oksid, crveni (E172).


Kako izgleda lek Tyverb i sadržaj pakovanja

Ovalne, bikonveksne film tablete žute boje sa utisnutom oznakom 'GS XJG' sa jedne strane.


Tyverb, film tableta, 250mg, blister, 7 x 10 kom

poliamid/aluminijum/PVC/aluminijum blister; 7 blistera sa po 10 film tableta; svaki blister je na sredini podeljen perforacijom, čime je moguća podela blistera na dnevne doze od po 5 film tableta. Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija.


Tyverb, film tableta, 250mg, bočica, 1 x 70 kom

HDPE boca sa polipropilenskim sigurnosnim zatvaračem; 1 boca sa 70 film tableta. Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija.


Nosilac dozvole i Proizvođač Nosilac dozvole:

Predstavništvo GlaxoSmithKline Export Limited

Omladinskih brigada 88, 11 070 Beograd (Novi Beograd), Republika Srbija


Proizvođači:

Glaxo Wellcome Operations

Priory Street, Ware, Herfordshire, , Velika Britanija


Glaxo Wellcome S.A.

Avenida de Extremadura 3, 09400 Aranda de Duero Burgos, Španija


Napomena:


Štampano Uputstvo za lek u konkretnom pakovanju leka mora jasno da označi onog proizvođača koji je odgovoran za puštanje u promet upravo te serije leka o kojoj se radi, tj. da navede samo tog proizvođača, a ostale da izostavi.


Ovo uputstvo je poslednji put odobreno:

Jul 2014.

Ovaj lek je dobio „uslovnu dozvolu“.

To znači da se očekuju dodatni podaci o ovom leku.


Evropska agencija za lekove, kao i Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije će svake godine procenjivati nove informacije o leku, i u skladu sa tim će sadržaj Sažetka karakteristika leka biti ažuriran.


Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi, izuzetno lek se može izdavati i uz recept, u cilju nastavka terapije kod kuće, što mora biti naznačeno i overeno na poleđini recept.


Broj i datum dozvole:

Tyverb, film tableta, 250mg, blister, 7 x 10 kom: 515-01-00569-14-001 od 02.10.2014.

Tyverb, film tableta, 250mg, boca, 1 x 70 kom: 515-01-00570-14-001 od 02.10.2014. Dozvola za lek Tyverb je uslovna i izdaje se na godinu dana.


Sledeće informacije su namenjene samo zdravstvenim radnicima:


Terapijske indikacije

Lek Tyverb je indikovan za lečenje odraslih pacijenata sa karcinomom dojke, čiji tumori pokazuju prekomernu ekspresiju ErbB2 (HER2);



Doziranje i način primene

Lečenje lekom Tyverb može započeti isključivo lekar sa iskustvom u oblasti primene antitumorskih lekova.


Tumori sa prekomernom HER2 (ErbB2) ekspresijom su definisani kao IHC3+, ili IHC2+ sa genskom amplifikacijom ili kao sama genska amplifikacija HER2. HER2 status treba da bude


određen primenom preciznih i validiranih metoda.


Doziranje


Kombinacija leka Tyverb/kapecitabin


Preporučena doza leka Tyverb je 1250mg (odnosno 5 tableta), primenjena jednom dnevno u kontinuitetu.


Preporučena doza kapecitabina je 2000mg/m2/dan, primenjena u 2 doze, u intervalu od 12 časova, od 1. do 14. dana, tokom terapijskog ciklusa koji traje 21 dan . Kapecitabin se primenjuje uz obrok ili unutar 30 minuta nakon obroka. Pogledati kompletan Sažetak karakteristika leka za informacije o kapecitabinu.


Kombinacija leka Tyverb/trastuzumab


Preporučena doza leka Tyverb je 1000mg (odnosno 4 tablete), primenjena jednom dnevno u kontinuitetu.


Preporučena doza trastuzumaba je 4mg/kg primenjena intravenski kao početna doza , nakon koje se primenjuje u dozi od 2mg/kg nedeljno, intravenski . Pogledati kompletan Sažetak karakteristika leka za informacije o trastuzumabu.


Kombinacija leka Tyverb/ inhibitor aromataze

Preporučena doza leka Tyverb je 1500mg (6 tableta), primenjena jednom dnevno u kontinuitetu. Pogledati kompletan Sažetak karakteristika leka za informacije o doziranju istovremeno

primenjenog inhibitora aromataze.


Odlaganje primene doze ili smanjivanje doze


Kardiološki događaji

Potrebno je obustaviti primenu leka Tyverb kod pacijenata sa simptomima koji su povezani sa smanjenom ejekcionom frakcijom leve komore (LVEF) gradusa 3 ili višeg, prema Zajedničkim terminološkim kriterijumima za neželjene događaje Nacionalnog instituta za kancer (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE) ili ukoliko LVEF padne ispod ustanovljene donje granice normalnih vrednosti (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).


Nakon najmanje dve nedelje može se ponovo započeti sa primenom leka Tyverb u redukovanoj


dozi (750mg/dan kada se primenjuje sa trastuzumabom, 1000mg/dan kada se primenjuje sa kapecitabinom ili 1250mg/dan kada se primenjuje sa aromataza inhibitorom) ukoliko se vrednost LVEF vrati u okvire referentnih vrednosti, a pacijent nema simptoma.


Intersticijalna bolest pluća / pneumonitis

Potrebno je obustaviti primenu leka Tyverb kod pacijenata kod kojih se pojave plućni simptomi gradusa 3 ili višeg prema NCI CTCAE (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).


Dijareja

Primenu leka Tyverb je potrebno prekinuti kod pacijenata sa dijarejom gradusa 3 prema NCI CTCAE ili gradusa 1 ili 2 sa karakteristikama komplikacija (umereni do teški grčevi u abdomenu, mučnina ili povraćanje gradusa 2 ili višeg prema NCI CTCAE, smanjena funkcionalna sposobnost, groznica, sepsa, neutropenija, sveža krv u stolici ili dehidratacija) (videti odeljke Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka i Neželjena dejstva). Primena leka Tyverb može se ponovo započeti u manjoj dozi (smanjenoj sa 1000 mg/dan na 750 mg/dan, sa 1250 mg/dan na 1000 mg/dan odnosno sa 1500 mg/dan na 1250 mg/dan) kada se intenzitet dijareje ublaži na gradus 1 ili niži. Kod pacijenata sa dijarejom gradusa 4 prema NCI CTCAE je potrebno trajno obustaviti primenu leka Tyverb.


Druge toksičnosti

Potrebno je razmotriti pauzu u primeni ili prekid primene leka Tyverb u slučaju kada se kod pacijenta razvije toksičnost gradusa 2 ili višeg prema NCI CTCAE. Primena leka se može ponovo započeti kada se toksičnost smanji do gradusa 1 ili niže, u dozi od 1000mg/dnevno kada se primenjuje sa trastuzumabom, 1250mg/dnevno u kombinaciji sa kapecitabinom, ili 1500mg/dnevno u kombinaciji sa aromataza inhibitorom. Ukoliko se toksičnost ponovo javi,

potrebno je ponovo započeti sa primenom leka Tyverb u nižoj dozi (750mg/dan kada se primenjuje sa trastuzumabom, 1000mg/dan kada se primenjuje u kombinaciji sa kapecitabinom ili

1250mg/dan kada se primenjuje sa aromataza inhibitorom).


Oštećenje funkcije bubrega

Nije neophodno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega. Savetuje se oprez kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega, jer nema iskustava sa primenom leka Tyverb u ovoj populaciji.


Oštećenje funkcije jetre

Ukoliko postoje teške promene u funkciji jetre, potrebno je obustaviti primenu leka Tyverb i ne treba ponovo započinjati primenu ovog leka (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).


Kod pacijenata sa umerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre primenu leka Tyverb treba sprovoditi uz oprez, s obzirom na povećanu izloženost dejstvu leka. Dostupni podaci nisu dovoljni za davanje preporuka o prilagođavanju doza kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre.


Starije osobe


Postoje ograničeni podaci o primeni leka Tyverb sa kapecitabinom, kao i o primeni leka Tyverb sa trastuzumabom kod pacijenata starosti 65 godina.


U kliničkom ispitivanju faze 3 leka Tyverb u kombinaciji sa letrozolom, od ukupnog broja pacijenkinja sa hormon receptor- pozitivnim metastatskim karcinomom dojke (ukupna populacija ispitanika N=642), 44% pacijentkinja je bilo starosti ≥ 65 godina. Sveukupno, nisu zapažene razlike u efikasnosti i bezbednosti primene leka Tyverb u kombinaciji sa letrozolom kod navedenih pacijentkinja u odnosu na pacijentkinje starosti < 65 godina.


Pedijatrijska populacija


Bezbednost i efikasnost primene leka Tyverb kod dece mlađe od 18 godina još uvek nije utvrđena. Nema dostupnih podataka.


Način primene


Dnevna doza leka Tyverb se ne sme deliti. Lek Tyverb je potrebno uzeti najmanje jedan sat pre ili najmanje jedan sat nakon obroka. Kako bi se umanjila varijabilnost kod svakog pacijenta ponaosob, primena leka Tyverb bi trebalo da bude standardizovana u odnosu na uzimanje obroka, na primer, lek uvek uzimati jedan sat pre obroka (za informacije o resorpciji videti odeljak Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija).


Propuštene doze se ne smeju nadoknađivati, a doziranje leka je potrebno nastaviti primenom sledeće redovne dnevne doze (videti odeljak Predoziranje).


Pogledati kompletne Sažetke karakteristika lekova koji se primenjuju istovremeno, za odgovarajuće informacije o njihovom doziranju, uključujući i bilo koje smanjenje doze, kontraindikacije, i informacije o bezbednosti.


Kontraindikacije

Preosetljivost na aktivnu supstancu leka ili bilo koju od pomoćnih supstanci


Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka

Kardiološka toksičnost


Primena lapatiniba bila je povezana sa prijavljenim slučajevima sniženja vrednosti ejekcione frakcije leve komore (LVEF) (videti odeljak Neželjena dejstva). Lapatinib nije procenjivan kod pacijenata sa simptomatskom srčanom insuficijencijom. Savetuje se oprez pri primeni leka Tyverb kod pacijenata sa stanjima koja mogu dovesti do oštećenja funkcije leve komore (uključujući istovremenu primenu sa potencijalno kardiotoksičnim lekovima). Pre početka lečenja lekom Tyverb kod svih pacijenata je potrebno ispitati srčanu funkciju, uključujući i određivanje LVEF, kako bi se utvrdilo da li se osnovna vrednost LVEF kod pacijenta nalazi unutar utvrđenih granica


normalnih vrednosti. Tokom lečenja lekom Tyverb, potrebno je nastaviti sa praćenjem vrednosti LVEF, kako bi se obezbedilo da vrednost LVEF ne padne na neprihvatljiv nivo (videti odeljak Doziranje i način primene). U nekim slučajevima, sniženje vrednosti LVEF može biti ozbiljno i može voditi u srčanu insuficijenciju. Zabeležni su slučajevi sa fatalnim ishodom, uzrok smrti nije utvrđen sa sigurnošću. U ispitivanjima sprovođenim tokom celog programa kliničkog razvoja lapatiniba, kardiološki događaji uključujući sniženje vrednosti LVEF prijavljeni su kod oko 1% pacijenata. Simptomatsko sniženje vrednosti LVEF zabeleženo je kod oko 0.3% pacijenata koji su primali lapatinib. Međutim, u pivotalnom ispitivanju, kada se lapatinib primenjivao u kombinaciji s trastuzumabom kod metastatske bolesti, incidenca kardioloških događaja uključujući sniženje vrednosti LVEF,je bila viša (7%) u odnosu na grupu koja je primala samo lapatinib (2%). Kardiološki događaji zabeleženi u ovom ispitivanju po vrsti i težini se mogu uporediti s događajima prethodno zabeleženim kod lapatiniba.


Nije bilo ispitivanja čiji je cilj bio procena potencijala lapatiniba za produženje QT intervala. U nekontrolisanom, ispitivanju, otvorenog dizajna, u kom je praćeno povećanje doze lapatiniba kod pacijenata sa uznapredovalim karcinomom, uočeno je malo povećanje QTc intervala, povezano sa koncentracijom leka. Stoga efekat na QT interval ne može biti isključen. Potreban je oprez ukoliko se lek Tyverb primenjuje kod pacijenata sa stanjima koja mogu dovesti do produžetka QTc (uključujući hipokalijemiju, hipomagnezijemiju, kongenitalni sindrom produženog QT intervala ili istovremenu primenu lekova koji mogu dovesti do produženja QT intervala). Hipokalijemiju ili hipomagnezijemiju je potrebno korigovati pre početka terapije. Elektrokardiogram sa merenjem QT inervala treba razmotriti pre uvođenja terapije lekom Tyverb i tokom trajanja terapije.


Intersticijalna bolest pluća i pneumonitis


Primena lapatiniba bila je udružena sa prijavljenim slučajevima plućne toksičnosti, uključujući intersticijalnu bolest pluća i pneumonitis (videti odeljak Neželjena dejstva). Potrebno je pratiti pacijente kako bi se uočili simptomi plućne toksičnosti (dispnea, kašalj, groznica) i obustaviti lečenje kod pacijenata kod kojih se jave simptomi gradusa 3 ili višeg prema NCI CTCAE. Plućna toksičnost može biti ozbiljna i voditi u respiratornu insuficijenciju. Prijavljeni su slučajevi sa fatalnim ishodom, uzrok smrti nije utvrđen sa sigurnošću.


Hepatotoksičnost


Pri primeni leka Tyverb dolazilo je do pojave hepatotoksičnosti, koja u retkim slučajevima može biti fatalna. Do pojave hepatotoksičnosti može doći nekoliko dana do više meseci nakon započinjanja lečenja. Pri započinjanju terapije, potrebno je obavestiti pacijenta o mogućoj hepatotoksičnosti. Potrebno je pratiti funkciju jetre (vrednosti transaminaza, bilirubina i alkalne fosfataze) pre početka lečenja, a nakon toga na mesečnom nivou, ili u zavisnosti od kliničkih indikacija. Ukoliko postoje teške promene u funkciji jetre, potrebno je obustaviti primenu leka Tyverb i ne treba ponovo započinjati primenu ovog leka. Kod pacijenata koji su nosioci HLA alela DQA1*02:01 i DRB1*07:01 postoji povišen rizik od hepatotoksičnosti povezane s lekom Tyverb. U velikom, randomizovanom kliničkom ispitivanju monoterapije lekom Tyverb (n=1194), kumulativna učestalost teških oštećenja jetre (ALT >5 puta iznad gornje granice normale, NCI


CTCAE Gradus 3) nakon 1. godine lečenja bila je ukupno 2.8%. Kumulativna učestalost kod nosilaca DQA1*02:01 i DRB1*07:01 alela bila je 10.3%, a kod osoba koje nisu nosioci iznosila je 0.5%. Učestalost nosilaca HLA rizičnih alela je česta (15 do 25%) u sledećim populacijama: beloj, azijskoj, afričkoj i hispano; a ređa (1%) u japanskoj populaciji.


Neophodan je oprez pri propisivanju leka Tyverb pacijentima sa umerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak Doziranje i način primene).


Savetuje se oprez pri propisivanju leka Tyverb pacijentima sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljak Doziranje i način primene).


Dijareja


Tokom terapije lekom Tyverb prijavljivana je pojava dijareje, uključujući tešku dijareju (videti odeljak Neželjena dejstva). Dijareja može biti potencijalno opasna po život ukoliko je praćena dehidratacijom, bubrežnom insuficijencijom, neutropenijom i/ili disbalansom elektrolita, a prijavljivani su i slučajevi sa fatalnim ishodom. Dijareja se uglavnom pojavljuje rano tokom lečenja lekom Tyverb. Kod gotovo polovine tih pacijenata, dijareja se prvi put pojavi unutar prvih 6 dana i obično traje 4-5 dana. Dijareja izazvana lekom Tyverb najčešće je niskog gradusa, dok se teški oblici, gradusa 3 ili 4 prema NCI CTCAE pojavljuju u < 10%, odnosno <1% pacijenata. Na početku lečenja, potrebno je utvrditi rad creva pacijenta i bilo koje druge simptome (na primer groznica, bolni grčevi, mučnina, povraćanje, vrtoglavica i žeđ) kako bi se omogućilo otkrivanje promena tokom terapije i kako bi se olakšalo otkrivanje pacijenata koji su pod povećanim rizikom od nastanka dijareje. Pacijente je potrebno uputiti da odmah prijave bilo kakve promene u radu creva. Kod potencijalno teških slučajeva dijareje, potrebno je razmotriti određivanje broja neutrofila i merenje telesne temperature. Važna je proaktivno zbrinjavanje dijareje antidijaroičnim lekovima. Teški slučajevi dijareje mogu zahtevati primenu elektrolita i tečnosti oralnim ili intravenskim putem, primenu antibiotika kao što su fluorohinoloni (posebno ukoliko dijareja potraje duže od 24 sata, ukoliko je praćena groznicom, ili neutropenijom gradusa 3 ili 4) kao i prekid primene ili pauzu u primeni leka Tyverb (videti odeljak Doziranje i način primene - odlaganje primene doze ili smanjenjivanje doze - dijareja).


Istovremena primena inhibitora ili induktora CYP3A4


Potrebno je izbegavati istovremenu primenu sa induktorima CYP3A4 zbog mogućeg rizika od smanjene izloženosti lapatinibu (videti odeljak Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija).


Potrebno je izbegavati istovremenu primenu sa snažnim inhibitorima CYP3A4 zbog mogućeg rizika od povećane izloženosti lapatinibu (videti odeljak Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija).


Tokom lečenja lekom Tyverb potrebno je izbegavati konzumiranje soka od grejpfruta (videti odeljak Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija).


Potrebno je izbegavati primenu leka Tyverb istovremeno sa lekovima koji se primenjuju oralno i imaju usku terapijsku širinu, a supstrati su za CYP3A4 i / ili CYP2C8. (videti odeljak Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija).


Potrebno je izbegavati istovremenu primenu sa supstancama koje povećavaju pH želuca, s obzirom na to da se rastvorljivost i resorpcija lapatiniba mogu umanjiti (videti odeljak Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija).


Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija

Dejstva drugih lekova na lapatinib


Lapatinib se pretežno metaboliše pomoću CYP3A.


Kod zdravih ispitanika koji su koristili ketokonazol, snažan inhibitor CYP3A4, u dozi od 200mg dva puta dnevno tokom 7 dana, sistemska izloženost lapatinibu (100mg dnevno) je bila povećana približno 3.6 puta, a poluvreme eliminacije povećano 1.7 puta. Potrebno je izbegavati istovremenu primenu leka Tyverb sa snažnim inhibitorima CYP3A4 (na primer ritonavirom, sakvinavirom, telitromicinom, ketokonazolom, itrakonazolom, vorikonazolom, posakonazolom, nefazodonom). Savetuje se oprez pri istovremenoj primeni leka Tyverb sa umerenim inhibitorima CYP3A4, uz pažljivo praćenje kliničkih neželjenih reakcija.


Sistemska izloženost lapatinibu smanjena je za približno 72% kod zdravih ispitanika koji su primali karbamazepin, induktor CYP3A4, u dozi od 100mg dva puta dnevno tokom 3 dana i 200mg dva puta dnevno tokom 17 dana. Potrebno je izbegavati istovremenu primenu leka Tyverb sa poznatim induktorima CYP3A4 (npr. rifampicinom, rifabutinom, karbamazepinom, fenitoinom ili kantarionom).


Lapatinib je supstrat za transportne proteine Pgp i BCRP. Inhibitori (ketokonazol, itrakonazol, hinidin, verapamil, ciklosporin, eritromicin) i induktori (rifampicin, kantarion) navedenih proteina mogu izmeniti izloženost i/ili distribuciju lapatiniba.


Rastvorljivost lapatiniba je pH-zavisna. Potrebno je izbegavati istovremenu primenu sa supstancama koje povećavaju pH želuca, zbog mogućeg smanjenja rastvorljivosti i resorpcije lapatiniba. Prethodna primena inhibitora protonske pumpe (esomeprazola) smanjila je izloženost lapatinibu za prosečno 27% (u rasponu od 6% do 49%). Navedeno dejstvo je slabije izraženo sa povećanjem godina starosti, od otprilike 40 prema 60 godina starosti.


Dejstva lapatiniba na druge lekove


U klinički značajnim koncentracijama lapatinib inhibira CYP3A4 in vitro. Primena leka Tyverb istovremeno sa oralno primenjenim midazolamom dovodila je do povećanja PIK za midazolam od približno 45%. Kod intravenske primene midazolama nije blo klinički značajnog povećanja PIK. Potrebno je izbegavati primenu leka Tyverb istovremeno sa lekovima koji se primenjuju oralno i


imaju usku terapijsku širinu, a supstrati su za CYP3A4 (npr. cisaprid, pimozid i hinidin) (videti odeljake Doziranje i način primene).


U klinički značajnim koncentracijama lapatinib inhibira CYP2C8 in vitro. Potrebno je izbegavati primenu leka Tyverb istovremeno sa lekovima koji imaju usku terapijsku širinu, a supstrati su za CYP2C8 (npr. repaglinid) (videti odeljak Doziranje i način primene).


Istovremena primena lapatiniba i intravenski primenjenog paklitaksela povećala je izloženost paklitakselu za 23%, usled inhibicije CYP2C8 i/ili Pgp lapatinibom. U kliničkim ispitivanjima navedene kombinacije lekova zapaženo je povećanje incidence i težine dijareje i neutropenije. Savetuje se oprez pri istovremenoj primeni lapatiniba sa paklitakselom.


Istovremena primena lapatiniba i intravenski primenjenog docetaksela nije značajno uticala na PIK ili Cmax bilo koje od aktivnih supstanci. Ipak, ulestalost pojave docetakselom indukovane neutropenije je bila povećana.


Istovremena primena leka Tyverb sa irinotekanom (kada se primenjuje kao deo FOLFIRI režima) dovela je do porasta PIK SN-38, aktivnog metabolita irinotekana od približno 40%. Tačan mehanizam ove interakcije je nepoznat, ali se pretpostavlja da nastaje zbog inhibicije jednog ili više transportnih proteina lapatinibom. Neželjene reakcije je potrebno pažljivo pratiti ukoliko se lapatinib primenjuje istovremeno sa irinotekanom, kao i razmotriti smanjenje doze irinotekana.


U klinički značajnim koncentracijama lapatinib inhibira transportni protein Pgp in vitro. Primena lapatiniba istovremeno sa oralno primenjenim digoksinom dovela je do povećanja PIK za digoksin od približno 80%. Potreban je oprez prilikom primene lapatiniba istovremeno sa lekovima koji imaju usku terapijsku širinu, a supstrati su za Pgp, i potrebno je razmotriti smanjenje doze supstrata Pgp.


Lapatinib inhibira transportne proteine BCRP i OATP1B1 in vitro. Još uvek nije utvrđen klinički značaj navedenog dejstva. Ne može se isključiti mogućnost da će primena lapatiniba uticati na farmakokinetiku supstrata BCRP (npr. topotekan) i OATP1B1 (npr. rosuvastatin).


Istovremena primena leka Tyverb sa kapecitabinom, letrozolom ili trastuzumabom nije značajno menjala farmakokinetiku navedenih lekova (ili metabolita kapecitabina), niti lapatiniba.


Interakcije sa hranom i pićima


Sa upotrebom hrane povećava se bioraspoloživost lapatiniba do oko 4 puta, zavisno od na primer, sadržaja masti u obroku. Pored toga, u zavisnosti od vrste hrane, bioraspoloživost je približno 2-3 puta veća kada se lapatinib uzme 1 sat nakon obroka u poređenju sa uzimanjem 1 sat pre prvog obroka u danu (videti odeljak Doziranje i način primene).


Sok od grejpfruta može inhibirati CYP3A4 u zidu creva i povećati bioraspoloživost lapatiniba, pa je stoga potrebno izbegavati upotrebu soka od grejpfruta tokom lečenja lapatinibom.


Primena u periodu fertilnosti, trudnoće i dojenja

Žene u generativnom periodu

Ženama u generativnom periodu se mora savetovati primena odgovarajuće kontracepcije i izbegavanje trudnoće tokom lečenja lekom Tyverb.


Trudnoća

Nema adekvatnih podataka o primeni leka Tyverb kod žena u drugom stanju. Ispitivanja na životinjama ukazala su na postojanje reproduktivne toksičnosti. Potencijalni rizik za ljude nije poznat.


Lek Tyverb ne treba primenjivati tokom trudnoće, osim ukoliko je jasno da je to neophodno.


Dojenje

Nije ispitana bezbednost primene leka Tyverb tokom laktacije. Nije poznato da li se lapatinib izlučuje u humano mleko. Uočena je retardacija rasta mladunaca pacova koji su bili izloženi dejstvu lapatiniba putem majčinog mleka. Neophodno je da žene koje su na terapiji lapatinibom prekinu dojenje.


Fertilnost

Nema odgovarajućih podataka o primeni leka Tyverb kod žena u generativnom periodu.


Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama Na osnovu farmakoloških svojstava lapatiniba nije moguće predvideti štetno dejstvo leka na navedene aktivnosti. Pri proceni sposobnosti pacijenta da obavi zadatke koji zahtevaju rasuđivanje, motorne ili kognitivne sposobnosti, potrebno je uzeti u obzir klinički status pacijenta i profil neželjenih dejstava lapatiniba.


Neželjena dejstva

Bezbednost primene lapatiniba procenjivana je pri primeni leka kao monoterapije ili u kombinaciji sa drugim hemioterapijama prilikom lečenja različitih oblika karcinoma kod više od 20'000 pacijenata, uključujući 198 pacijenata koji su koristili lapatinib u kombinaciji sa kapecitabinom, 149 pacijenata koji su koristili lapatinib u kombinaciji sa trastuzumabom i 654 pacijenata koji su primali lapatinib u kombinaciji sa letrozolom.


Najčešća neželjena dejstva (> 25%) prilikom primene lapatiniba bili su gastrointestinalni događaji (dijareja, mučnina i povraćanje) i osip. Palmarno-plantarna etritrodizestezija (PPE) je takođe bila česta (> 25%) kod primene lapatiniba u kombinaciji sa kapecitabinom. Incidenca pojave PPE bila je slična u grupi u kojoj je primenjena kombinovana terapija lapatinibom i kapecitabinom i u grupi u kojoj je primenjen kapecitabin kao monoterapija. Najčešće neželjeno dejstvo koje je za posledicu imalo prekid lečenja bilo je dijareja - kod primene lapatiniba u kombinaciji sa kapecitabinom ili sa letrozolom.


Nije bilo dodatnih neželjenih reakcija prijavljenih u vezi sa primenom lapatiniba u kombinaciji s trastuzumabom. Incidenca kardiološke toksičnosti je bila povećana, ali su navedeni događaji po prirodi i težini bili uporedivi sa događajima prijavljenim u kliničkom programu lapatiniba (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka. – kardiološka toksičnost). Navedeni podaci se zasnivaju na izloženosti toj kombinaciji kod 149 pacijenata u pivotalnom ispitivanju.


Pri klasifikaciji učestalosti pojave neželjenih dejstava korišćeni su sledeći kriterijumi: veoma česta (≥1/10), česta (≥1/100, <1/10), povremena (≥1/1'000, <1/100), retka (≥1/10'000, <1/1'000), veoma retka (<1/10'000), nepoznata (na osnovu dostupnih podataka nije moguće utvrditi učestalost javljanja).


U okviru svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su prikazana po opadajućem stepenu ozbiljnosti.


Tabelarni prikaz neželjenih dejstava


Pojava niže navedenih neželjenih dejstava prijavljena je u uzročnoj vezi sa primenom lapatiniba kao monoterapije ili lapatiniba u kombinaciji sa kapecitabinom, trastuzumabom ili letrozolom:


Imunološki poremećaji

Retka

Reakcije preosetljivosti uključujući anafilaksu (videti odeljek Kontraindikacije)

Poremećaji metabolizma i ishrane

Veoma česta

Anoreksija

Psihijatrijski poremećaji

Veoma česta

Nesanica*

Poremećaji nervnog sistema

Veoma česta

Glavobolja

Česta

Glavobolja*

Kardiološki poremećaji

Česta

Smanjena vrednost ejekcione frakcije leve komore (videti odeljak Doziranje i način primene - smanjivanje doze – kardiološki događaji i odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka)

Vaskularni poremećaji

Veoma česta

Valunzi

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji


Veoma česta

Epistaksa, kašalj, dispnea.

Povremena

Intersticijalno oboljenje pluća/pneumonitis

Gastrointestinalni poremećaji

Veoma česta

Dijareja, koja može dovesti do dehidratacije (videti odeljak Doziranje i način primene - odlaganje primene doze i smanjivanje doze – druge toksičnosti i odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka), mučnina, povraćanje, dispepsija*, stomatitis*, konstipacija*, abdominalni bol*.

Česta

Zatvor

Hepatobilijarni poremećaji

Česta

Hiperbilirubinemija, hepatotoksičnost (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka)

Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva

Veoma česta

Osip (uključujući akneiformni dermatitis) (videti odeljak Doziranje i način primene - odlaganje primene doze i smanjivanje doze – druge toksičnosti), suva koža*, palmarno-plantarna etritrodizestezija*,

alopecija, pruritus.

Česta

Poremećaji na nivou nokta uključujući paronihiju.

Poremećaji mišićno-skeletnog, vezivnog i koštanog tkiva

Veoma česta

Bolovi u ekstremitetu*, bolovi u leđima*, artralgija.

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene leka

Veoma česta

Zamor, zapaljenje sluznica*, astenija.

*Navedena neželjena dejstva su zapažena kod primene lapatiniba u kombinaciji sa kapecitabinom.

Navedena neželjena dejstva su zapažena kod primene lapatiniba u kombinaciji sa letrozolom.


Opis odabranih neželjenih dejstava


Smanjena vrednost ejekcione frakcije leve komore i produženje QT intervala

Smanjenje vrednosti ejekcione frakcije leve komore srca (LVEF) prijavljeno je kod približno 1% pacijenata koji su primali lapatinib, i bilo je asimptomatsko u više od 70% slučajeva. U više od 70% slučajeva smanjena vrednost LVEF se vratila na normalne vrednosti ili se poboljšala, i to u približno 60% od navedenih slučajeva nakon prekida primene lapatiniba, dok je u približno 40% slučajeva terapija lapatinibom nastavljena. Simptomatsko smanjenje vrednosti LVEF uočeno je kod približno 0.3% pacijenata koji su primali lapatinib u monoterapiji ili u kombinaciji sa drugim antitumorskim lekovima. Uočene neželjene reakcije obuhvatale su dispneu, srčanu insuficijenciju i palpitacije. Ukupno gledano, 58% pacijenata sa simptomima se oporavilo. Smanjenje vrednosti


LVEF prijavljeno je kod 2.5% pacijenata koji su primali lapatinib u kombinaciji sa kapecitabinom, u poređenju sa 1.0% pacijenata koji su primali kapecitabin kao monoterapiju. Smanjenje vrednosti LVEF je prijavljeno kod 3.1% pacijenata koji su primali lapatinib u kombinaciji sa letrozolom, u poređenju sa 1.3% pacijenata koji su primali letrozol u kombinaciji sa placebom. Smanjenje vrednosti LVEF je prijavljeno kod 6.7% pacijenata koji su primali lapatinib u kombinaciji sa trastuzumabom, u poređenju sa 2.1% pacijenata koji su primali lapatinib kao monoterapiju.


Malo povećanje QTc intervala, povezano sa koncentracijom leka uočeno je u nekontrolisanom ispitivanju faze I. Mogućnost da lapatinib dovede do produženja QT intervala nije isključen (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka)


Dijareja

Do pojave dijareje došlo je kod približno 65% pacijenata koji su primali lapatinib u kombinaciji sa kapecitabinom, 64% pacijenata koji su primali lapatinib u kombinaciji sa letrozolom, i kod 62% pacijenata koji su primali lapatinib u kombinaciji sa trastuzumabom. Najveći broj slučajeva dijareje bili su gradusa 1 ili 2, i nije uzrokovao obustavu lečenja lapatinibom. Proaktivno

zbrinjavanje dijareje je davalo dobre rezultate (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka). Ipak, prijavljeno je nekoliko slučajeva akutne insuficijencije bubrega nakon teške dehidratacije usled dijareje.


Kožni osip

Kožni osip se pojavio kod približno 28% pacijenata koji su primali lapatinib u kombinaciji sa kapecitabinom, kod 45% pacijenata koji su primali lapatinib u kombinaciji sa letrozolom i kod 23% pacijenata koji su primali lapatinib u kombinaciji sa trastuzumabom. Kožni osip je uglavnom bio slabijeg intenziteta (niskog gradusa) i njegova pojava nije uzrokovala prekid lečenja lapatinibom. Lekarima koji propisuju lek se savetuje da pregledaju kožu pacijenta pre početka terapije i redovno tokom trajanja terapije. Pacijente koji imaju kožne reakcije treba savetovati da izbegavaju izlaganje suncu i koriste zaštitne kreme širokog spektra sa faktorom zaštite od sunca (Sun Protection Factor - SPF) ≥ 30. Ukoliko se pojavi kožna reakcija potrebno je obavljati pregled kože celog tela prilikom svake posete, do mesec dana nakon povlačenja promena. Pacijente sa obimnim ili upornim kožnim reakcijama je potrebno uputiti dermatologu.


Hepatotoksičnost

Rizik od hepatotoksičnosti izazvane lapatinibom bio je povezan s prisustvom HLA alela DQA1*02:01 i DRB1*07:01 (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).


Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije


Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):


Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije


Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs.


Predoziranje

Ne postoji specifični antidot koji se koristi za inhibiciju EGFR (ErbB1) i/ili ErbB2 (HER2) tirozinske fosforilacije. Maksimalna oralna doza lapatiniba primenjena u okviru kliničkih ispitivanja iznosila je 1800mg, jednom dnevno.


Asimptomatski i simptomatski slučajevi predoziranja su prijavljeni kod pacijenata koji su lečeni lekom Tyverb. Kod pacijenata koji su primili do 5000mg lapatiniba, zapaženi su simptomi koji uključuju poznate neželjene događaje povezane sa primenom lapatiniba (videti odeljak Neželjena dejstva) i, u nekim slučajevima, osetljivost kože skalpa i/ili zapaljenje sluzokoža. U jednom slučaju, kod pacijenta koji je primio 9000mg lapatiniba, zapažena je sinusna tahikardija (sa inače normalnim EKG-om).


Lapatinib se ne izlučuje u značajnoj meri putem bubrega i vezuje se u značajnoj meri za proteine plazme, stoga se ne očekuje da će hemodijaliza biti efikasan metod u poboljšanju eliminacije lapatiniba.


Dalji nadzor treba vršiti kako je klinički indikovano ili na osnovu preporuka nacionalnog centra za trovanje, ukoliko postoji.

Početna stranica


A   B   C   D   E   F   G   H   I   J   K   L   M   N   O   P   Q   R   S   T   U   V   W   X   Y   Z