Doxorubicin Ebewe


UPUTSTVO ZA LEK


Doxorubicin Ebewe®, koncentrat za rastvor za infuziju, 10mg/5mL

Pakovanje: bočica staklena, 1x5mL


Doxorubicin Ebewe®, koncentrat za rastvor za infuziju, 50mg/25mL

Pakovanje: bočica staklena 1x25mL


Proizvođač: EBEWE Pharma, Ges m.b.H. Nfg. KG


Adresa: Mondseestrasse11, Unterach, Austrija

Podnosilac zahteva: Predstavništvo Sandoz Pharmaceuticals d.d.

Adresa: Kneginje Zorke 2, Beograd, Srbija


Doxorubicin Ebewe®, 10mg/5mL, koncentrat za rastvor za infuziju Doxorubicin Ebewe®, 50mg/25mL, koncentrat za rastvor za infuziju


INN: doksorubicin


Pažljivo pročitajte ovo uputstvo, pre nego što počnete da koristite ovaj lek.

lekove koji se nazivaju antraciklini ili antracendionima;


Kada uzimate lek Doxorubicin Ebewe, posebno vodite računa:

Vaš lekar će pažljivo proceniti Vaše zdravstveno stanje pre nego što propiše primenu leka Doxorubicin Ebewe.

Ukoliko ste primili ili treba da primite neku vakcinu, obavestite o tome Vašeg lekara pre nego što počnete da primate lek Doxorubicin Ebewe.


Drugi antikancerski lekovi:

Lek Doxorubicin Ebewe se najčešće primenjuje u kombinaciji sa drugim citotoksičnim lekovima.

Zbog toga postoji veća verovatnoća da će se javiti problemi ukoliko ste dobijali druge lekove protiv raka, naročito ako ste ih primali u visokim dozama neposredno pre ili u isto vreme kad i lek Doxorubicin Ebewe. Lekar će predvideti potrebno vreme da se oporavite od efekata prethodno primenjenih lekova protiv raka pre nego što započnete terapiju lekom Doxorubicin Ebewe. Vaš lekar će želeti da Vas pažljivo prati tokom i nakon

terapije (za više informacija videti odeljak 3 „Kako se upotrebljava lek Doxorubicin Ebewe “).


Primena drugih lekova


Molimo Vas recite Vašem lekaru ili farmaceutu ako koristite ili ste nedavno koristili bilo koje druge lekove, uključujući i lekove koji se izdaju bez lekarskog recepta, a posebno sledeće:

se nazivaju antiemetici, da Vam pomognu.


Prijavljivanje neželjenih reakcija


Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):


Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs


  1. KAKO ČUVATI LEK DOXORUBICIN EBEWE


    Čuvati van domašaja i vidokruga dece.


    Rok upotrebe

    Neotvorene bočice: 2 godine.

    Tečnost izvucite iz bočice neposredno pre upotrebe. Sa mikrobiološkog stanovišta, proizvod treba odmah upotrebiti.


    Rok upotrebe nakon razblaženja:

    Fizička i hemijska stabilnost je dokazana do 24h na 2°-8°C. Sa mikrobiološkog gledišta lek treba primeniti odmah. Ako se ne primeni odmah, vreme i način korišćenja su odgovornost korisnika i normalno ne bi trebalo da prođe duže od 24h na temperaturi od 2°-8°C, osim ako razblaživanje nije izvršeno pod kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.


    Nemojte koristiti lek Doxorubicin Ebewe posle isteka roka upotrebe naznačenog na pakovanju ("Važi do:"). Rok upotrebe ističe poslednjeg dana navedenog meseca.


    Čuvanje

    Čuvati na temperaturi od 2°-8°C u frižideru, u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti. Za uslove čuvanja razblaženog proizvoda videti deo Rok upotrebe.


    Neupotrebljeni lek se uništava u skladu sa važećim propisima.


  2. DODATNE INFORMACIJE


Šta sadrži lek Doxorubicin Ebewe

Aktivna supstanca je: doksorubicin-hidrohlorid.


1mL koncentrata za rastvor za infuziju sadrži 2mg doksorubicin-hidrohlorida.


Doxorubicin Ebewe, 1x10mg/5mL: jedna bočica od 5 mL sadrži 10 mg doksorubicin-hidrohlorida

Doxorubicin Ebewe, 1x50mg/25mL: jedna bočica od 25 mL sadrži 50 mg doksorubicin-hidrohlorida


Ostali sastojci su: Hlorovodonična kiselina, 10%; Natrijum-hlorid;

Voda za injekcije.


Kako izgleda lek Doxorubicin Ebewe i sadržaj pakovanja

Izgled: bistar rastvor crvene boje.


Bočica od tamnog stakla tipa I (Ph.Eur.), sa zatvaračem od halobutil gume, obloženim fluoropolimerom i sa aluminijumskom kapicom, pakovana u složivu kartonsku kutiju.


Veličina pakovanja:

1 bočica od 5 mL sadrži 10mg doksorubicin-hidrohlorida

1 bočica od 25 mL sadrži 50mg doksorubicin-hidrohlorida


Nosilac dozvole i Proizvođač


Nosilac dozvole:

Predstavništvo Sandoz Pharmaceuticals d.d. Kneginje Zorke 2, Beograd, Srbija


Proizvođač:

EBEWE Pharma, Ges.m.b.H. Nfg. KG Mondseestrasse11, Unterach, Austrija


Ovo uputstvo je poslednji put odobreno


Februar 2014.


Režim izdavanja leka:


Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.


Broj i datum dozvole:


Doxorubicin Ebewe, 1x10mg/5mL: 515-01-06260-13-001 od 15.04.2014.

Doxorubicin Ebewe, 1x50mg/25mL: 515-01-06261-13-001 od 15.04.2014.


------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ SLEDEĆE INFORMACIJE SU NAMENJENE ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM RADNICIMA


Terapijske indikacije

Doksorubicin je inidkovan za terapiju sledećih karcinoma:

Doziranje i način primene

Ukupna doza doksorubicina po ciklusu se može razlikovati u odnosu na njegovu primenu u okviru specifičnih terapijskih režima (npr. dat samostalno ili u kombinaciji sa drugim citotoksičnim lekovima) i u odnosu na indikaciju za koju je lek propisan.


Intravenska (i.v.) primena

Doksorubicin treba aplikovati kroz sistem za infuziju (freely running) (0,9% rastvor natrijum-hlorida ili 5% rastvor glukoze), u trajanju ne manje od 3 minuta i ne više od 10 minuta, da bi se smanjio rizik od tromboze ili perivenske ekstravazacije (što može dovesti do teškog celulitisa, stvaranja vezikula i nekroze tkiva). Primena doksorubicina u obliku direktne intravenske injekcije se ne preporučuje usled rizika od ekstravazacije, koja se može pojaviti čak i u slučaju adekvatnog vraćanja krvi nakon aspiracije igle (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).


Doza se obično izračunava na osnovu površine tela. Ukoliko se doksorubicin koristi kao monoterapija, preporučena standardna doza doksorubicina po ciklusu kod odraslih iznosi 60-75 mg/m2 telesne

površine. Ukupna početna doza po ciklusu može se davati kao pojedinačna doza ili podeljena na 3 uzastopna


dana ili se može dati prvog i osmog dana. U uslovima normalnog oporavka od toksičnih dejstava izazvanih

lekom (posebno depresije koštane srži i stomatitisa), svaki sledeći ciklus primene doksorubicina se može ponavljati na 3-4 nedelje. Ukoliko se doksorubicin primenjuje u kombinaciji sa drugim antitumorskim

lekovima, koji imaju slična toksična dejstva, može biti potrebno smanjenje doze doksorubicina na 30 do 60 mg/m2 na svake tri nedelje.


Ukoliko se doza izračunava na osnovu telesne mase, pokazano je da primena doksorubicina u obliku pojedinačne doze na svake tri nedelje u velikoj meri smanjuje neprijatno neželjeno dejstvo, mukozitis.


Ipak, postoji uverenje da se primenom ukupne doze podeljene na tri uzastopna dana (0,4-0,8 mg/kg ili 20-25 mg/ m2 svakog dana) postiže veća efektivnost na račun povećane toksičnosti. Ukoliko se doza izračunava na osnovu telesne mase, treba primenjivati pojedinačnu dozu od 1,2-2,4 mg/kg na svake tri nedelje.


Primena doksorubicina jednom nedeljno pokazala se podjednako efikasnom kao i primena jednom u tri nedelje. Kada se lek primenjuje jedanput nedeljno, preporučuje se doza od 20 mg/m2, iako je adekvatan odgovor moguće postići i sa 16 mg/m2. Primenom leka jednom nedeljno postiže se smanjenje kardiotoksičnosti.


Može biti potrebno smanjenje doze kod dece, gojaznih i starijih pacijenata.

Lek treba primenjivati u nižim dozama ili sa dužim intervalima između terapijskih ciklusa kod pacijenata koji

su prethodno lečeni visokim dozama ili kod pacijenata sa neoplastičnom infiltracijom koštane srži (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).


Adjuvantna terapija. U velikoj randomizovanoj studiji koju je sproveo National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP) B-15 sa pacijentima sa ranim stadijumom karcinoma dojke sa metastazama u aksilarnim limfnim čvorovima (videti odeljak Neželjena dejstva i Farmakodinamski podaci), može se

intravenski primeniti AC dozni režim (kombinacija doksorubicina (60 mg/m2) i ciklofosfamida (600 mg/m2))

prvog dana, svakih 21 dan. Potrebna su 4 terapijska ciklusa.


Poremećaj funkcije jetre

Preporučuje se smanjenje doze kod pacijenata sa sledećim biohemijskim nalazima bilirubina u serumu:

Bilirubin 1,2 do 3 mg/dL: primenjuje se ½ preporučene doze Bilirubin>3 mg/dL: primenjuje se ¼ preporučene doze

Doksorubicin ne treba primenjivati kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak Kontraindikacije).


Intravezikalna primena

Intravezikalna primena doksorubicina može se koristiti u lečenju superficijalnih tumora bešike ili kao profilaksa radi smanjenja recidiva nakon transuretralne resekcije. Ne sme se primenjivati intravezikalno u terapiji invazivnih tumora koji penetriraju u mišićni sloj zida bešike. Preporučuje se instilacija 30-50 mg u 25-50 mL izotoničnog rastvora natrijum-hlorida. U slučaju lokalne toksičnosti (hemijski cistitis) dozu treba instilirati u 50- 100 mL izotoničnog rastvora natrijum-hlorida. Pacijenti mogu nastaviti da dobijaju instilacije u intervalima od nedelju dana do mesec dana.


Doksorubicin treba instilirati uz pomoć katetera i zadržati ga intravezikalno tokom 1 do 2 sata. Za vreme instilacije pacijenta treba rotirati kako bi vezikalna mukoza karlice ostvarila najintenzivniji kontakt sa rastvorom. Da bi se izbeglo dodatno mešanje (razblaženje) sa urinom, pacijentu treba reći da ne pije tečnost u periodu od 12


sati pre instilacije. Pacijentu treba reći da isprazni bešiku nakon instilacije.


Intraarterijska primena

Doksorubicin se može primeniti i intrarterijski kod pacijenata sa hepatocelularnim karcinomom da bi se ispoljio intenzivan lokalni efekat uz smanjenu sistemsku toksičnost. S obzirom da je ova tehnika potencijalno ekstremno rizična i može dovesti do masivne nekroze tkiva kroz koje prolazi perfuzija, intraarterijsku primenu treba da obavljaju samo onkolozi koji su potpuno obučeni za ovu tehniku. Primenjuje se u dozama od 30 do 150 mg/m2 u

glavno stablo hepatične arterije u intervalima od 3 nedelje do 3 meseca, a veće doze su rezervisane za primenu uz istovremenu ekstrakorporalnu eliminaciju leka. Manje doze su pogodne za primenu doksorubicina sa jodiranim uljem (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).


Kontraindikacije

Preosetljivost na doksorubicin, druge antracikline ili antracendione, ili neku od pomoćnih supstanci leka.


Za intravensku primenu leka:


Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka

Opšte upozorenje. Doksorubicin bi trebalo primenjivati samo pod nadzorom kvalifikovanih lekara specijalista sa iskustvom u primeni citotoksičnih lekova.

Pre početka primene doksorubicina pacijent mora da se oporavi od akutne toksičnosti prethodne citotoksične terapije (stomatitis, neutropenija, trombocitopenija i generalizovane infekcije).

Sistemski klirens doksorubicina je smanjen kod gojaznih pacijenata (tj. >130% idealne telesne mase; videti

odeljak Doziranje i način primene).


Srčana funkcija Kardiotoksičnost predstavlja rizik kod lečenja antaciklinima koja se može manifestovati ranim (tj. akutnim) ili kasnim (tj. odloženim) događajima.


Rani (akutni) događaji: Rana kardiotoksičnost doksorubicina se uglavnom manifestuje sinusnom tahikardijom i/ili nespecifičnim ST-T promenama na EKG-u. Opisana je pojava i tahiaritmije, uključujući ekstrasistole i ventrikularne tahikardije, bradikardije, kao i atrioventrikularnog bloka i bloka grane Hisovog snopa. Opisane pojave nisu prediktori kasne kardiotoksičnosti i obično nije potrebno prekinuti terapiju doksorubicinom.


Kasni (odloženi) događaji: Kasna kardiotoksičnost se obično javlja kasnije u toku terapije ili u roku od 2 do 3 meseca posle terapije, ali i još kasnije mesecima i godinama po kompletnom završetku terapije. Pojava


kardiomiopatije se karakteriše smanjenjem ejekcione frakcije leve komore (LVEF) i/ili znacima i simptomima kongestivne srčane insuficijencije (CHF) kao što su dispneja, plućni edem, edemi, kardiomegalija, hepatomegalija, oligurija, ascites, pleuralne efuzije i galopski ritam. Prijavljeni su i subakutni efekti kao što su perikarditis/miokarditis. Teška CHF koja ugrožava život je najteži oblik kardiomiopatije izazvane antracikilinima i predstavlja kumulativnu toksičnost doksorubicina koja ograničava povećanje doze.


Pre početka terapije doksorubicinom potrebno je ispitati kardiovaskularne (srčane) funkcije pacijenta i one se moraju pratiti tokom čitave terapije kako bi se smanjio rizik od pojave teškog srčanog oštećenja. Taj rizik se može smanjiti redovnim praćenjem LVEF tokom terapije uz promptni prekid primene doksorubicina na prvi znak oštećene funkcije. Odgovarajući kvantitativni metod za ponovljenu procenu funkcije (evaluacija LVEF) podrazumeva radionuklidnu angiografiju (multi-gated radionuclide angiography-MUGA) ili ehokardiografiju (ECHO). Preporučuje se početno ispitivanje srca uz pomoć EKG-a, MUGA skenera ili ECHO-a, naročito

kod pacijenata sa faktorima rizika za povećanu kardiotoksičnost. Treba obaviti ponovljene MUGA ili ECHO

preglede, naročito kod primene većih, kumulativnih doza antraciklina. Jednom odabranu metodu za procenu ejekcione frakcije leve komore ne bi trebalo menjati u toku redovnih kontrola pacijenta.


Verovatnoća pojave CHF, procenjena na oko 1%-2% posle primene kumulativne doze od 300 mg/m2, raste sa povećanjem kumulativne doze na 450-550 mg/m2. Nakon toga se rizik od javljanja CHF naglo povećava i preporučljivo je ne prelaziti maksimalnu kumulativnu dozu od 550 mg/m2.


Faktori rizika za kardiotoksičnost obuhvataju aktivno ili pritajeno kardiovaskularno oboljenje, prethodnu ili istovremenu radioterapiju u područiju medijastinuma/perikarda, prethodnu terapiju drugim antraciklinima ili antracendionima i istovremenu upotrebu lekova koji imaju sposobnost da suprimiraju kontraktilnost srca ili kardiotoksičnih lekova (npr. trastuzumab). Antraciklini, uključujući doksorubicin, se ne smeju davati u kombinaciji sa drugim kardiotoksičnim agensima ako se ne sprovodi intenzivno praćenje srčane funkcije pacijenta. Pacijenti koji dobijaju antracikline nakon prestanka terapije drugim kardiotoksičnim agensima, posebno onima sa dugim poluvremenom eliminacije poput trastuzumaba, takođe mogu biti pod većim rizikom od razvoja kardiotoksičnosti. Poluvreme eliminacije za trastuzumab iznosi oko 28,5 dana i on se može nalaziti u cirkulaciji do 24 nedelje. Stoga, kada je moguće, lekari bi trebalo da izbegavaju terapiju zasnovanu na antraciklinima do 24 nedelje nakon prestanka terapije trastuzumabom. Ako se antraciklini primenjuju pre ovog vremena, preporučuje se pažljivo praćenje srčane funkcije.


Srčanu funkciju treba pažljivo pratiti kod pacijenata koji dobijaju velike kumulativne doze i kod onih sa faktorima rizika. Međutim, kardiotoksičnost se kod doksorubicina može javiti i sa malim kumulativnim

dozama bilo da su prisutni srčani faktori rizika ili ne.


Kod dece i adolescenata postoji povećan rizik od razvoja odložene kardiotoksičnosti nakon primene doksorubicina. Pacijenti ženskog pola mogu biti izloženi većem riziku od pacijenata muškog pola. Periodična procena srčane funkcije se preporučuje kako bi se pratio ovaj efekat.


Verovatno je da je toksičnost doksorubicina i drugih antraciklina i antracendiona aditivna.


Hematološka toksičnost. Kao što je slučaj i kod drugih citotoksičnih lekova, i doksorubicin može da izazove mijelosupresiju. Treba utvrditi hematološki profil pre i tokom svakog ciklusa terapije doksorubicinom, uključujući i diferencijalni broj belih krvnih zrnaca (WBC). Dozno zavisna, reverzibilna leukopenija i/ili granulocitopenija (neutropenija) je najčešća manifestacija hematološke toksičnosti doksorubicina i predstavlja najčešću akutnu toksičnost koja ograničava povećanje doze leka. Leukopenija i neutropenija generalno dostižu najniže vrednosti između 10. i 14. dana nakon primene leka; broj leukocita/neutrofila se u većini slučajeva do 21.


dana vraća na normalne vrednosti. Mogu se javiti i trombocitopenija i anemija. Kliničke posledice teške mijelosupresije obuhvataju groznicu, infekcije, sepsu/septikemiju, septički šok, krvarenje, hipoksiju tkiva ili smrt.


Sekundarna leukemija. Sekundarna leukemija, sa ili bez preleukemične faze, prijavljena je kod pacijenata koji su lečeni antraciklinima (uključujući i doksorubicin). Sekundarna leukemija je češća kada se ti lekovi

primenjuju u kombinaciji sa antineoplastičnim agensima koji oštećuju DNK, u kombinaciji sa radioterapijom, kada su pacijenti pretretirani citotoksičnim lekovima ili kada su povećane doze antraciklina. Takve leukemije imaju period latencije od 1-3 godine.


Kancerogeneza, mutageneza i oštećenje plodnosti. Doksorubicin je pokazao genotoksične i mutagene efekte u in vitro i in vivo testovima.


Doksorubicin kod žena može izazvati neplodnost tokom perioda primene leka. Doksorubicin može izazvati amenoreju. Pokazalo se da se ovulacija i menstruacija vraćaju nakon završetka terapije, iako se može javiti prerana menopauza.


Doksorubicin je mutagen i kod muškaraca može izazvati oštećenja hromozoma spermatozoida. Oligospermija i azoospermija mogu biti trajne; međutim, prijavljeno je da se u nekim slučajevima broj spermatozoida vratio na normalne vrednosti. Ova pojava se može zabeležiti nekoliko godina nakon završetka terapije. Muškarci podvrgnuti lečenju doksorubicinom treba da koriste efikasne metode kontracepcije.


Gastrointestinalna toksičnost. Doksorubicin je emetogen. Mukozitis/stomatitis se generalno javljaju odmah na početku terapije i, ako su u teškom obliku, mogu za nekoliko dana da prerastu u ulceracije mukoze. Oporavak od ovog neželjenog efekta je u toku 3 nedelje. Treba upozoriti pacijenta da je moguća pojava ove komplikacije.


Hepatička funkcija. Glavni put eliminacije doksorubicina je hepatobilijarni sistem. Treba utvrditi ukupni bilirubin u serumu pre i tokom terapije doksorubicinom. Kod pacijenata sa povišenim bilirubinom može se javiti sporiji klirens leka uz povećanje ukupne toksičnosti. Kod ovih pacijenata se preporučuju manje doze (videti odeljak Doziranje i način primene, Poremećaj funkcije jetre ). Pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije jetre ne treba da budu na terapiji doksorubicinom (videti odeljak Kontaindikacije).


Efekti na mestu primene leka. Fleboskleroza se može javiti kao posledica primene injekcije u mali krvni sud

ili ponovljenih injekcija u istu venu. Pridržavanjem preporučenih postupaka primene može se smanjiti rizik od flebitisa/tromboflebitisa na mestu davanja injekcije (videti odeljak Doziranje i način primene).


Ekstravazacija. Ekstravazacija doksorubicina tokom intravenske injekcije može izazvati lokalni bol, teške

lezije tkiva (vezikacija, teški oblik celulitisa) i nekrozu. Ukoliko se jave znaci ili simptomi ekstravazacije tokom intravenske primene doksorubicina, odmah treba prekinuti infuziju.


Lek se ne sme primeniti intramuskularno ili subkutano!


Sindrom liziranja tumorskih ćelija. Doksorubicin može da izazove ubrzano liziranje tumorskih ćelija („tumor-lysis syndrome“) i hiperurikemiju usled ekstenzivnog katabolizma purina. Stoga se na početku terapije preporučuje određivanje nivoa mokraćne kiseline, kalijuma, kalcijum-fosfata i kreatinina u krvi. Adekvatna hidratacija, alkalisanje urina i profilaktička primena alopurinola mogu da umanje potencijalne komplikacije sindroma liziranja tumorskih ćelija.


Imunosupresivni efekti/Povećana osetljivost na infekcije. Primena živih ili živih atenuisanih vakcina, kod pacijenata koji su imunokompromitovani primenom hemioterapeutskih agenasa uključujući i doksorubicin, može dovesti do nastanka ozbiljnih ili smrtonosnih infekcija. Treba izbegavati vakcinaciju živim vakcinama kod pacijenata koji primaju doksorubicin. Mrtve ili inaktivisane vakcine se mogu primenjivati, međutim odgovor organizma na ove vakcine može biti umanjen kod ovih pacijenata.


Ostalo. Doksorubicin može potencirati toksičnost drugih antineoplastičnih lekova. Prijavljeno je pogoršanje ciklofosfamidom izazvanog hemoragičnog cistitisa i pojačana hepatotoksičnost 6-merkaptopurina i potenciranje radijacijom izazvanih toksičnosti mukoze, miokarda, kože i jetre.


Kao i kod primene drugih citotoksičnih lekova, pri primeni doksorubicina spontano su prijavljeni slučajevi tromboflebitisa, tromboembolizma i embolije pluća (u nekim slučajevima sa fatalnim ishodom).


Dodatna upozorenja i mere opreza kod drugih načina primene

Intravezikalna primena. Primena doksorubicina intraveziklanim putem može izazvati simptome hemijskog

cistitisa (kao što su disurija, poliurija, nokturija, strangurija, hematurija, neprijatni osećaj u predelu mokraćne bešike, nekroza zida mokraćne bešike) i konstrikciju mokraćne bešike. Treba obratiti posebnu pažnju na probleme kateterizacije (npr. opstrukcija uretre usled masivnih intraveziklanih tumora).


Intraarterijska primena. Intraarterijska primena doksorubicina (transkateterska arterijska embolizacija) može se primeniti u lokalnoj ili regionalnoj terapiji primarnog hepatocelularnog karcinoma ili metastaza u jetri. Intraarterijska primena može izazvati (osim sistemske toksičnosti kvalitativno slične onoj primećenoj nakon intravenske primene doksorubicina) ulkus na želucu i dvanestopalačnom crevu (verovatno usled vraćanja leka u gastričnu arteriju) i suženje žučnih kanala usled lekom izazvanog sklerozirajućeg holangitisa. Ovaj način primene može dovesti do rasprostranjenog širenja nekroze perfundovanog tkiva.


Lek Doxorubicin Sandoz sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi, tj. suštinski je bez natrijuma


Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija

Primena visokih doza ciklosporina povećava koncentraciju doksorubicina u serumu, kao i njegovu mijelotoksičnost.


Doksorubicin se uglavnom koristi u kombinaciji sa drugim citotoksičnim lekovima. Može se javiti aditivna toksičnost, naročito s obzirom na dejstvo na koštanu srž/hematloške i gastrointestinalne efekte (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka). Upotreba doksorubicina u kombinovanoj hemioterapiji sa drugim potencijalno kardiotoksičnim lekovima, kao i istovremena upotreba drugih kardioaktivnih komponenti (npr. blokatori kalcijumskih kanala), zahteva praćenje srčane funkcije tokom čitavog lečenja.


Promene u hepatičkoj funkciji izazvane istovremenim terapijama mogu uticati na metabolizam doksorubicina, njegovu farmakokinetiku, terapijsku efikasnost i/ili toksičnost.


Paklitaksel može izazvati povećanu koncentraciju doksorubicina i/ili njegovih metabolita u plazmi kada se daje pre doksorubicina. Određeni podaci ukazuju da je ovaj efekat manji kada se doksorubicin primenjuje pre paklitaksela.


U jednoj kliničkoj studiji uočeno je povećanje površine ispod krive (PIK) doksorubicina od 21% kada je istovremeno primenjen sa sorafenibom 400 mg dva puta dnevno. Klinički značaj ovih podataka nije poznat.


Primena u periodu trudnoće i dojenja

Trudnoća

Doksorubicin izaziva štetne farmakološke efekte na trudnoću i/ili fetus/novorođenče.

Zbog embriotoksičnog potencijala doksorubicina, ovaj lek ne treba koristiti tokom trudnoće osim ukoliko nije jasno indikovano. Ako žena dobija doksorubicin tokom trudnoće ili ostane u drugom stanju dok uzima ovaj

lek, treba je informisati o potencijalnoj opasnosti po plod. Žene u generativnom dobu treba da koriste efikasne metode kontracepcije (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).


Dojenje

Doksorubicin se izlučuje u majčinom mleku. Žene koje uzimaju ovaj lek ne smeju da doje.


Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama


Dejstvo doksorubicina na sposobnost upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama nije sistematski ispitivano.


Neželjena dejstva

Sledeći neželjeni događaji su prijavljeni tokom terapije doksorubicinom (nisu navedeni prema učestalosti):


Neoplazme benigne i maligne (uključujući ciste i polipe):

Pojava sekundarne akutne mijeloidne leukemije sa ili bez pre-leukemične faze prijavljena je kod pacijenata koji su istovremeno sa doksorubicinom primali antineoplastične lekove koji oštećuju DNK. Ovi slučajevi su imali kratak (1-3 godine) period latencije. Akutna limfocitna leukemija i akutna mijelogena leukemija.


Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema:

Praćenje hematoloških parametara treba vršiti redovno i kod pacijenata sa prisutnim hematološkim stanjima i onih kod kojih ovakva stanja nisu prisutna, zbog moguće depresije kostne srži koja se može uočiti u periodu od oko 10 dana nakon primene leka. Kliničke posledice hematološke toksičnosti (toksičnosti na koštanu srž) obuhvataju groznicu, infekcije, sepsu/septikemiju, septički šok, krvarenje, hipoksiju tkiva ili smrt. Leukopenija, neutropenija, anemija i trombocitopenija.


Poremećaj imunog sistema: Anafilaksa.


Poremećaji metabolizma i ishrane:

Anoreksija, dehidratacija i hiperurikemija.


Poremećaji na nivou oka:

Konjunktivitis/keratitis i lakrimacija.


Kardiološki poremećaji:

Kardiotoksičnost se može manifestovati kao tahikardija (uključujući supraventrikularnu tahikardiju) i promene na EKG-u. Preporučuje se rutinsko praćenje EKG-a i oprez kod pacijenata sa oštećenom funkcijom srca. Može doći do iznenadne pojave teške srčane insuficijencije bez prethodnih promena na EKG-u.


Tahiaritmije, atrioventrikularni blok i blok grane Hisovog snopa, asimptomatska redukcija ejekcione frakcije leve komore i kongestivna srčana insuficijencija.


Vaskularni poremećaji:

Hemoragija, flebitis, tromboflebitis, tromboembolija, naleti vrućine i šok.


Gastrointestinalni poremećaji:

Mučnina/povraćanje, mukozitis/stomatitis, hiperpigmentacija oralne sluzokože, ezofagitis, abdominalni bol, erozija želuca, krvarenje u gastrointestinalnom traktu, dijareja i kolitis.


Hepatobilijarni poremećaji:

Promene u vrednosti transaminaza.


Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva:

Alopecija se javlja često i uključuje prestanak rasta brade, ali se rast kose/dlake vraća na normalu po prestanku terapije. Osip/svrab, lokalna toksičnost, promene na koži, hiperpigmentacija kože i noktiju, fotosenzitivnost, preosetljivost na ozračenoj koži ("radiation recall reaction"), urtikarija, akralni eritem i palmarno-plantarna eritrodisestezija.


Poremećaj na nivou bubrega i urinarnog sistema:

Doksorubicin može izazvati prebojavanje urina u crveno, posebno u prvom uzorku uzetom nakon primene injekcije i pacijentima treba objasniti da to nije razlog za uzbunu. Nakon intravezikalne primene, neželjena dejstva uključuju simptome iritacije bešike, hematuriju, hemoragijski cistitis i nekrozu zida bešike.


Poremećaji reproduktivnog sistema i na nivou dojke:

Amenoreja, oligospermija i azoospermija.


Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene:

Rizik od tromboflebitisa na mestu primene injekcije može se svesti na minimum praćenjem prethodno preporučene procedure za davanje leka. Osećaj peckanja i žarenja na mestu primene ukazuje na mali stepen ekstravazacije pa primenu infuzije treba obustaviti, odnosno infuziju treba dati u drugu venu. Groznica, slabost, astenija i drhtavica.


Ispitivanja:

Abnormalnosti u EKG-u.


Neželjeni efekti kod pacijentkinja sa ranim karcinomom dojke koje su dobijale doksorubicin kao deo

adjuvantne terapije: Podaci o bezbednosti su dobijeni od oko 2300 žena koje su učestvovale u randomizovanom, otvorenom istraživanju (NSABP B-15) koje je isptivalo upotrebu AC (doksorubicin, ciklofosfamid) u odnosu na CMF (ciklofosfamid, metotreksat, 5-fluorouracil) u lečenju ranog karcinoma dojke koji je zahvatio aksilarne limfne čvorove. U analizi bezbednosti obuhvaćeni su svi podaci iz follow-up praćenja kod pacijentkinja koje su primale AC terapijski režim (N=1492 pacijentkinje) i upoređeni sa podacima dobijenim od pacijentkinja koje su primale CMF terapijski režim (tj. ciklofosfamid oralno, N=739 pacijentkinja). Najrelevantniji neželjeni događaji u ovoj studiji dati su u sledećoj tabeli:


Tabela 1: Relevantni neželjeni događaji kod pacijentkinja sa ranim karcinomom dojke koji je zahvatio aksilarne limfne čvorove


AC*

Konvencionalna CMF

N=1492

N=739

Primena terapije

Srednji broj ciklusa

3,8

5,5

Ukupno ciklusa

5676

4068

Neželjeni događaji, % pacijenata

Leukopenija

Gradus 3 (1000–1999 /mm3)

Gradus 4 (<1000 /mm3)


3,4

0,3


9,4

0,3

Trombocitopenija

Gradus 3 (25000–49999 /mm3)

Gradus 4 (<25000 /mm3)


0

0,1


0,3

0

Šok, sepsa

1,5

0,9

Sistemske infekcije

2,4

1,2

Mučnina i povraćanje

Samo mučnina Povraćanje ≤12 časova Povraćanje >12 časova Uporno povraćanje


15,5

34,4

36,8

4,7


42,8

25,2

12,0

1,6

Alopecija

Parcijalna Kompletna

92,4

22,9

69,5

71,4

56,3

15,1

Smanjenje telesne mase

5–10%

>10%


6,2

2,4


5,7

2,8

Povećanje telesne mase

5–10%

>10%


10,6

3,8


27,9

14,3

Srčana funkcija

Asimptomatska Prolazna Simptomatska


0,2

0,1

0,1


0,1

0

0

Smrtni slučajevi povezani sa

terapijom

0

0


* Uključuje zbirne podatke pacijentkinja koje su lečene ili samo AC režimom tokom 4 ciklusa, ili 4 ciklusa AC i dodatna 3 ciklusa CMF


Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije


Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):


Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu


Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov rs


Predoziranje

Pojedinačne doze od 250 mg i 500 mg doksorubicina imale su fatalne efekte. Ove doze mogu prouzrokovati akutnu degeneraciju miokarda u toku 24 časa i tešku mijelosupresiju (uglavnom leukopeniju i trombocitopeniju), sa efektima koji su najizraženiji između 10. i 15. dana od primene leka. Terapija je suportivna i uključuje transfuziju krvi i izolaciju pacijenta.


Akutno predoziranje doksorubicinom za posledicu će imati gastrointestinalne toksične efekte (uglavnom mukozitis). Ove promene se generalno javljaju ubrzo nakon primene leka, a oporavak se kod većine pacijenata postiže u toku tri nedelje.


Odložena srčana insuficijencija može se javiti i do 6 meseci nakon predoziranja. Pacijente treba pažljivo pratiti i lečiti konvencionalnim metodama u slučaju pojave znakova srčane insuficijencije.


Lista pomoćnih supstanci

Hlorovodonična kiselina, 10%; Natrijum-hlorid;

Voda za injekcije.


Inkompatibilnost


Doksorubicin ne treba mešati sa drugim lekovima. Treba izbegavati kontakt sa alkalnim rastvorima jer to može dovesti do hidrolize leka. Doksorubicin ne treba mešati sa heparinom usled hemijske inkompatibilnosti koja može dovesti do precipitacije.

Doksorubicin ne treba mešati sa 5-fluorouracilom. Treba izbegavati kontakt supstance sa aluminijumom.

Rok upotrebe

Neotvorene bočice: 2 godine.

Tečnost izvucite iz bočice neposredno pre upotrebe. Sa mikrobiološkog stanovišta, proizvod treba odmah upotrebiti.


Rok upotrebe nakon razblaženja:

Fizička i hemijska stabilnost je dokazana do 24h na 2°-8°C. Sa mikrobiološkog gledišta lek treba primeniti odmah. Ako se ne primeni odmah, vreme i način korišćenja su odgovornost korisnika i normalno ne bi trebalo da prođe duže od 24h na temperaturi od 2°-8°C, osim ako razblaživanje nije izvršeno pod kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.


Posebne mere upozorenja pri čuvanju


Čuvati na temperaturi od 2°-8°C u frižideru, u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti. Za uslove čuvanja razblaženog proizvoda videti deo Rok upotrebe.


Priroda i sadržaj kontaktne ambalaže

Bočica od tamnog stakla tipa I (Ph.Eur.), sa zatvaračem od halobutil gume, obloženim fluoropolimerom i sa aluminijumskom kapicom, pakovana u složivu kartonsku kutiju.


Veličina pakovanja:

1 bočica od 5 mL sadrži 10mg doksorubicin-hidrohlorida

1 bočica od 25 mL sadrži 50mg doksorubicin-hidrohlorida


Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka

Isključivo za jednokratnu upotrebu.


Rukovati prema uputstvima za citostatike.

Preporučuje se da se kao infuzioni rastvor koristi natrijum-hlorid 0,9% m/v, 5% glukoza m/v, ili natrijum-hlorid i glukoza (videti odeljak Doziranje i način primene).


Date su sledeće zaštitne preporuke zbog toksične prirode ove supstance:



Neiskorišćeni rastvor leka treba odbaciti u skladu sa važećim propisima.

Početna stranica


A   B   C   D   E   F   G   H   I   J   K   L   M   N   O   P   Q   R   S   T   U   V   W   X   Y   Z