Xgeva


UPUTSTVO ZA LEK


Xgeva®, rastvor za injekciju, 120mg Pakovanje: bočica staklena, 1.7ml


  1. Amgen Europe B.V.


    Proizvođač:


    Adresa:

  2. Amgen Technology Ireland

  1. Minervum 7061, NL-4817 ZK, Breda, Holandita

  2. Dun Laoghaire, Pottery Road, Dablin, Irska


    Podnosilac zahteva: Predstavništvo GlaxoSmithKline Export Limited


    Adresa: Omladinskih brigada 88, 11 070 Novi Beograd, Republika Srbija


    Xgeva®, 120mg, rastvor za injekciju denosumab


    Pažljivo pročitajte ovo uputstvo, pre nego što počnete da koristite ovaj lek jer sadrži informacije koje su od važnosti za Vas.

U ovom uputstvu pročitaćete:


  1. Šta je lek Xgeva i čemu je namenjen

  2. Šta treba da znate pre nego što uzmete lek Xgeva

  3. Kako se upotrebljava lek Xgeva

  4. Moguća neželjena dejstva

  5. Kako čuvati lek Xgeva

  6. Sadržaj pakovanja i ostale informacije


  1. ŠTA JE LEK XGEVA I ČEMU JE NAMENjEN


    Lek Xgeva sadrži denosumab, protein (monoklonsko antitelo) koji usporava oštećenje kostiju izazvano karcinomom koji se proširio na kosti (metastaza).


    Lek Xgeva se primenjuje kod odraslih osoba obolelih od karcinoma za sprečavanje ozbiljnih komplikacija izazvanih metastazama u kostima (npr. frakture, pritisak na kičmenu moždinu ili potreba terapije radijacijom ili operacije).


  2. ŠTA TREBA DA ZNATE PRE NEGO ŠTO UZMETE LEK XGEVA


    Lek Xgeva ne smete koristiti:

    - ste alergični (preosetljivi) na denosumab ili neki drug sastojak leka Xgeva.

    Vaš lekar Vam neće preporučiti lek Xgeva ukoliko imate veoma nizak nivo kalcijuma u krvi koji nije bio tretiran.


    Kada uzimate lek Xgeva, posebno vodite računa:


    Nadoknada kalcijuma i vitamina D

    Osim u slučaju visokih koncentraciija kalcijuma u krvi, dok ste na terapiji lekom Xgeva treba da uzimate nadoknadu kalcijuma i vitamina D. Vaš lekar će Vas obavestiti o tome. Ukoliko je koncentracija kalcijuma u krvi niska, Vaš lekar može odlučiti da je neophodna nadoknada kalcijuma pre započinjanja terapije lekom Xgeva.


    Niske koncentracije kalcijuma u krvi

    Molimo Vas da odmah obavestite Vašeg lekara ukoliko imate spazam, trzaje ili grčeve u mišićima i/ili osećate utrnulost prstiju na rukama ili nogama ili oko usta tokom terapije lekom Xgeva. U navedenom slučaju moguće je da imate nizak nivo kalcijuma u krvi.

    Obavestite Vašeg lekara ukoliko ste imali ili imate ozbiljnih problema sa bubrezima ili u slučaju potrebe dijalize, jer to može povećati rizik od smanjenja nivoa kalcijuma u krvi, ukoliko se ne primeni nadoknada kalcijuma.


    Problemi sa ustima, zubima ili vilicom

    Molimo Vas da se odmah obratite Vašem lekaru ili stomatologu ukoliko budete imali probleme sa ustima ili zubima, poput ispadanja zuba, bola ili oticanja dok ste na terapije lekom Xgeva. Pacijenti na hemioterapiji, na terapiji steroidima, sa dentalnim procedurama, koji ne posećuju redovno stomatologa ili imaju bolest desni mogu biti pod većim rizikom za pojavu komplikacija sa vilicom.


    Važno je redovno održavati oralnu higijenu za vreme terapije lekom Xgeva

    Vaš lekar će razmotriti da li je potrebno da obavite stomatološki pregled pre započinjanja terapije lekom Xgeva. Ukoliko imate stomatološki zahvat ili je predviđena stomatološka intervencija, obavestite Vašeg stomatologa da


    ste na terapiji lekom Xgeva.


    Infekcije kože

    Molimo Vas da odmah obavestite Vašeg lekara ukoliko se pojavi otok ili crvenilo kože, praćeni osećajem toplote i bola (celulitis), ponekad praćeni groznicom i jezom za vreme terapije lekom Xgeva.


    Upotreba kod dece i adolescenata


    Ne preporučuje se primena leka Xgeva kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina. Upotreba leka Xgeva kod dece i adolescenata još uvek nije ispitana.


    Primena drugih lekova


    Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko koristite ili ste donedavno koristili neke druge lekove, uključujući i lekove koji se nabavljaju bez lekarskog recepta. Posebno je važno da obavestite Vašeg lekara ukoliko koristite:

  3. KAKO SE UPOTREBLJAVA LEK XGEVA


    Preporučena doza leka Xgeva je 120 mg, primenjena jednom na svake 4 nedelje, putem supkutane injekcije. Lek Xgeva može biti primenjen u butinu, stomak ili nadlakticu.


    Lek Xgeva treba biti primenjen od strane zdravstvenog radnika. Izbegavajte snažno mućkanje bočice.

    Tokom terapije lekom Xgeva potrebno je da dobijete nadoknadu kalcijuma i vitamina D. Vaš lekar će Vas obavestiti o tome.


    Ukoliko imate bilo kakva pitanja vezano za upotrebu leka Xgeva, posavetujte se sa Vašim lekarom ili farmaceutom.


    Ako ste uzeli više leka Xgeva nego što je trebalo


    Nije primenljivo. Ovaj lek se primenjuje pod strogim nadzorom medicinskog osoblja.


    Ako ste zaboravili da uzmete lek Xgeva


    Vaš lekar ili medicinska sestra će se pobrinuti da redovno dobijete lek. Nikada se ne sme davati dupla doza da bi se nadoknadila propuštena doza!


    Ako naglo prestanete da uzimate lek Xgeva


    O prekidu primene leka odlučuje Vaš lekar.

    Ako imate bilo koja pitanja o upotrebi ovog leka pitajte Vašeg lekara.


  4. MOGUĆA NEŽELjENA DEJSTVA


    Kao i kod ostalih lekova, prilikom primene ovog leka kod pojedinih pacijenata se mogu javiti neželjena dejstva.


    Molimo Vas da odmah obavestite Vašeg lekara ukoliko se pojave neki od sledećih simptoma tokom terapije lekom Xgeva:

  5. KAKO ČUVATI LEK Xgeva


    Lek čuvajte van vidokruga i domašaja dece!


    Rok upotrebe

    3 godine.

    Ne koristite lek nakon isteka roka upotrebe označenog na kutiji. Datum isteka roka odnosi se na poslednji dan naznačenog meseca.


    Čuvanje


    Čuvati u frižideru na temperaturi od 2°C - 8°C. Ne zamrzavati.

    Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti.


    Pre upotrebe bočicu izvadite iz frižidera kako bi dostigla sobnu temperaturu (do 25°C). Navedeno ću učiniti primenu injekcije ugodnijom. Jednom kada bočicu iznesete na sobnu temperaturau (do 25°C), lek morate upotrebiti u roku od 30 dana.


    Nijedan lek nemojte odbaciti putem kanalizacije ili kućnog otpada. Konsultujte farmaceuta o odlaganju leka koji Vam više nije potreban. Ovim merama pomoći ćete zaštitu životne sredine.


  6. DODATNE INFORMACIJE


Šta sadrži lek Xgeva


Kako izgleda lek Xgeva i sadržaj pakovanja


Lek Xgeva je rastvor za injekciju u bočici.


Primarno pakovanje gotovog leka je staklena bočica zapremine 3 mL od providnog stakla tipa I sa zatvaračem od silikonizovanog fluoropolimera, prečnika 13mm. Bočica je zapečaćena aluminijumskim prstenom i flip off zatvaračem (plastičnom kapicom).


Lek Xgeva je opalescentan, bezbojan do svetlo žut rastvor bez mehaničkih onečišćenja.


Nosilac dozvole i Proizvođač


Nosilac dozvole

Predstavništvo GlaxoSmithKline Export Limited

Omladinskih brigada 88, 11 070 Novi Beograd, Republika Srbija


Proizvođač


Amgen Europe B.V.

Minervum 7061, NL-4817 ZK Breda, Holandija ili

Amgen Technology Ireland

Dun Laoghaire, Pottery Road, Dablin, Irska


Napomena:

Štampano Uputstvo za pacijenta u konkretnom pakovanju leka mora jasno da označi onog proizvođača koji je odgovoran za puštanje u promet upravo te serije leka o kojoj se radi , tj. da navede samo tog proizvođača, a ostale da izostavi.


Ovo uputstvo je poslednji put odobreno


Decembar 2012


Režim izdavanja leka:


Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.


Broj i datum dozvole:


515-01-1957-12-001 od 14.03.2013.


------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Sledeće informacije su namenjene isključivo zdravstvenim radnicima:


Terapijske indikacije


Lek Xgeva je indikovan za prevenciju skeletnih događaja (patološke frakture, radijacija kostiju, kompresija kičmene moždine ili hirurške intervencije na kostima) kod odraslih sa skeletnim metastazama solidnih tumora.


Doziranje i način primene

Doziranje


Preporučena doza leka Xgeva je 120 mg i primenjuje se putem jedne supkutane injekcije, jednom na svake 4 nedelje, u butinu, stomak ili nadlakticu.


Kod svih pacijenata je potrebno primeniti najmanje 500mg kalcijuma i 400IJ vitamina D, osim u slučaju postojanja hiperkalcemije (videti odeljak „Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).


Pacijenti sa oštećenjem bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem bubrega. Ograničena su iskustva sa primenom leka kod pacijenata na dijalizi ili sa teškim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina < 30 ml/min) (videti odeljak

„Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi lekau vezi sa preporukom za praćenje kalcijuma).


Pacijenti sa oštećenjem jetre


Bezbednost i efikasnost primene denosumaba nije ispitana kod pacijenta sa oštećenjem jetre.


Stariji pacijenti (uzrast ≥65 godina)

Nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata.


Pedijatrijska populacija

Kako bezbednost i efikasnost primene leka Xgeva nisu utvrđene kod navedene grupe pacijenata, ne preporučuje se primena leka Xgeva kod pedijatrijskih pacijenata (mlađih od 18 godina). Inhibicija RANK/RANK liganda (RANKL) u studijama na životinjama bila je udružena sa inhibicijom rasta kostiju i nedostatkom nicanja zuba. Navedene promene su bile delimično reverzibilne nakon prestanka RANKL inhibicije.


Način primene


Za supkutanu primenu.


Primena leka Xgeva treba da bude pod nadzorom zdravstvenog radnika.


Uputstva za upotrebu, rukovanje i odlaganje data su u odeljku „Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka“.


Kontraindikacije


Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju pomoćnu supstancu.


Teška, nelečena hipokalcemija (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).


Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka


Nadoknada kalcijuma i vitamina D


Nadoknada kalcijuma i vitamina D je neophodna kod svih pacijenata, osim kod pacijenata sa hiperkalcemijom (videti odeljak „Doziranje“).


Hipokalcemija

Pre započinjanja terapije lekom Xgeva postojeća hipokalcemija mora biti korigovana. Hipokalcemija se može javiti u bilo kom trenutku tokom trajanja terapije lekom Xgeva i najčešće se javlja tokom prvih 6 nedelja od primene doze. Pacijenti sa teškim poremećajem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30ml/min) ili pacijenti na dijalizi su pod povećanim rizikom od pojave hipokalcemije. Kod navedenih pacijenata se preporučuje praćenje nivoa kalcijuma. Ukoliko se tokom primene leka Xgeva javi hipokalcemija, može biti potrebna dodatna nadoknada kalcijuma.


Tokom postmarketinškog perioda, zabeležena je teška simptomatska hipokalcemija (uključujući slučajeve sa fatalnim ishodom) (videti odeljak „Neželjena dejstva“).


Osteonekroza vilice

Osteonekroza vilice (ONV) zabeležena je kod pacijenata na terapiji denosumabom, predominantno kod


pacijenata sa uznapredovalim malignitetima koji zahvataju kosti (videti odeljak „Neželjena dejstva“).


Tokom kliničkih isptivanja pacijenti kod kojih se javila ONV su imali poznate rizike za ONV, uključujući invazivne stomatološke procedure (npr. ekstrakcija zuba, dentalni implantati i oralna hirurgija), loša oralnu higijenu ili postojeće bolesti zuba, uznapredovale malignitete, infekcije ili udružene terapije (npr. hemioterapija, kortikosteroidi, inhibitori angiogeneze, radioterapija glave i vrata). Treba razotriti stomatološki pregled i odgovarajuću preventivnu negu pre započinjanja terapije lekom Xgeva kod pacijenata sa postojećim stanjima zuba ili vilica (kao što je navedeno gore). Ukoliko je moguće, tokom terapije pacijenti treba da izbegavaju invazivne stomatološke procedure.


Tokom terapije lekom Xgeva neophodno je održavati dobru oralnu higijenu. Pacijenti kod kojih se sumnja na ONV ili kod kojih se javila ONV tokom terapije lekom Xgeva treba da budu zbrinuti od strane stomatologa ili oralnog hirurga. Kod navedene grupe pacijenata ekstenzivno hirurško lečenje ONV može dovesti do pogoršanja stanja.


Kod pacijenata kod kojih postoji faktor rizika za razvoj ONV, koji se ne može izbeći, neophodno je izvršiti individualnu procenu odnosa rizika i koristi pre početka primene leka Xgeva.


Infekcije kože koje dovode do hospitalitacije (predominantno celulitis)

Tokom kliničkih ispitivanja, kod pacijenata sa uznapredovalim malignitetima koji zahvataju kosti, zabeležene su infekcije kože koje su zahtevale hospitalizaciju (predominantno celulitis) (videti odeljak „Neželjena dejstva“). Pacijente treba posavetovati da potraže neodložnu medicinsku pomoć ukoliko primete znakove ili simptome celulitisa.


Ostalo

Pacijente koji su na terapiji lekom Xgeva ne treba istovremeno lečiti drugim lekovima koji sadrže denosumab (za lečenje osteoporoze).

Pacijente koji su na terapiji lekom Xgeva ne treba istovremeno lečiti bisfosfonatima. Upozorenja koja se odnose na pomoćne supstance

Lek Xgeva sadrži sorbitol (E420). Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na fruktozu ne smeju

koristiti ovaj lek.

Lek Xgeva sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) u 120 mg, odnosno praktično ne sadrži natrijum.


Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija

Nisu sprovedene studije interakcije.


Tokom kliničkih ispitivanja lek Xgeva bio je primenjivan u kombinaciji sa standardnom antineoplastičnom terapijom i kod pacijenata koji su prethodno bili lečeni bisfosfonatima. Nije bilo klinički značajnih izmena najnižih serum koncentracija i farmakodinamike denosumaba (kreatinin prilagođen urinarni N-telopeptid, uNTx/Cr) prilikom istovremene hemioterapije i/ili hormonske terapije ili prethodne intravenske primene bis fosfonata.


Primena u periodu trudnoće i dojenja


Trudnoća

Ne postoje odgovarajući podaci o primeni leka Xgeva kod trudnica. Reproduktivna toksičnost je prikazana u studiji na makaki rakojedima, koji su tokom trudnoće bili izloženi dozama denosumaba koje rezultiraju 12 puta većom sistemskom izloženošću, od preporučene doze za ljude.


Primena leka Xgeva se ne preporučuje kod trudnica i žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste kontracepciju.


Žene koje tokom terapije lekom Xgeva ostanu u drugom stanju, ohrabruju se da se uključe u Amgen-ov Program praćenja trudnoće. Kontakt podaci lokalnog predstavnika za Amgen program nalaze se u okviru Odeljka 6, Uputstva za lek.


Dojenje

Nije poznato da li se denosumab izlučuje u majčino mleko. Studije na „knockout“ miševima ukazuju da odsustvo RANKL u toku trudnoće može ometati sazrevanje mlečnih žlezda i dovesti do poremećaja laktacije postpartalno. Odluku o prekidu dojenja ili prekidu terapije lekom Xgeva treba doneti uzimajući u obzir korist od dojenja za bebu i korist od terapije lekom Xgeva za majku.


Žene koje doje tokom terapije lekom Xgeva, ohrabruju se da se uključe u Amgen-ov Program praćenja laktacije.

Kontakt podaci lokalnog predstavnika za Amgen program nalaze se u okviru Odeljka 6, Uputstva za lek.


Fertilitet


Nisu dostupni podaci o efektima primene denosumaba na fertilnost kod ljudi.Studije na životinjama ne ukazuju na direktne ili indirektne štetne efekte na fertilnost.


Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama


Lek Xgeva ne utiče na sposobnost upravljanja motornim vozilom ili je taj uticaj zanemarljiv.


Neželjena dejstva


Sažetak bezbednosnog profila leka

Bezbednost primene leka Xgeva je procenjivana kod 5.931 pacijenta sa uznapredovalim malignitetima koji zahvataju kosti i podaci su dobijeni iz aktivno kontrolisanih kliničkih ispitivanja u kojima je ispitivana efikasnost i bezbednost primene leka Xgeva u poređenju sa zoledronskom kiselinom u prevenciji skeletnih događaja. Neželjena dejstva su data u tabeli 1.


Tabelarni prikaz neželjenih dejstava


Za klasifikaciju neželjenih dejstava zabeleženih u tri klinička ispitivanja faze III i jednom kliničkom ispitivanju faze II (videti tabelu 1) korišćene su sledeće kategorije: veoma česta (≥1/10), česta (≥1/100 do <1/10), povremena (≥1/1.000 do <1/100), retka (≥1/10.000 do <1/1000) i veoma retka ( <1/10.000). U okviru svake grupe učestalosti i klase sistema organa, neželjena dejstva prikazana su po opadajućoj ozbiljnosti.


Tabela 1 Neželjena dejstva zabeležena u tri klinička ispitivanja faze III i jednom kliničkom ispitivanju faze II kod pacijenata sa uznapredovalim malignitetima koji zahvataju kosti


MedDRA klasifikacija sistema organa

Kategorija učestalosti

Neželjena dejstva

Infekcije i infestacije

Povremena

Celulitis

Imunološki poremećaji

Povremena

Preosetljivost na lek

Poremećaji metabolizma i

ishrane

Česta

Hipokalcemija1

Česta

Hipofosfatemija

Respiratorni, torakalni i

medijastinalni poremećaji

Veoma česta

Dispnea

Gastrointestinalni poremećaji

Veoma česta

Dijareja

Česta

Ekstrakcija zuba

Poremećaji na nivou kože i

potkožnog tkiva

Česta

Hiperhidroza

Poremećaji mišićno-skeletnog,

vezivnog i koštanog tkiva

Česta

Osteonekroza vilice1

1Videti odeljak Opis odabranih neželjenih reakcija


Opis odabranih neželjenih dejstava

Hipokalcemija

U tri faze III aktivno kontrolisanih kliničkih ispitivanja kod pacijenata sa uznapredovalim malignitetima koji zahvataju kosti, hipokalcemija je zabeležena kod 9.6% pacijenata koji su bili na terapiji lekom Xgeva i kod 5.0% pacijenata na terapiji zoledronskom kiselinom.


Stepen 3 smanjenja koncentracije kalcijuma u serumu je primećen kod 2.5% pacijenata na terapiji lekom Xgeva

i kod 1.2% pacijenata na terapiji zoledronskom kiselinom. Stepen 4 smanjenja koncentracije kalcijuma u serumu je primećen kod 0.6% pacijenata na terapiji lekom Xgeva i kod 0.2% pacijenata na terapiji zoledronskom kiselinom (videti odeljak „Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).


Tokom postmarketinškog perioda, zabeležena je teška simptomatska hipokalcemija (uključujući slučajeve sa fatalnim ishodom) (videti odeljak „Neželjena dejstva“).


Osteonekroza vilice (ONV)

U tri faze III aktivno kontrolisanih kliničkih ispitivanja kod pacijenata sa uznapredovalim malignitetima koji zahvataju kosti, ONV je potvrđena kod 1.8% pacijenata na terapiji lekom Xgeva i kod 1.3% pacijenata na terapiji zoledronskom kiselinom. Kliničke karakteristike navedenih stanja bile su slične između terapijskih

grupa. Među osobama sa potvrđenom ONV, većina (81% u obe terapijske grupe) je u anamnezi imala ekstrakciju zuba, lošu oralnu higijenu i/ili stomatološke nadoknade. Pored toga, većina osoba je trenutno ili ranije bila na hemioterapiji (videti odeljak „Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka). Pacijenti sa identifikovanim određenim faktorom rizika za ONV bili su isključeni iz pivotal kliničkih ispitivanja.


Infekcije kože (uglavnom celulitis) koje zahtevaju hospitalizaciju

U tri faze III aktivno kontrolisana klinička ispitivanja kod pacijenata sa uznapredovalim malignitetima u kostima, zabeležen je veći broj slučajeva infekcije kože (uglavnom celulitisa) koje su zahtevale hospitalizaciju (0.9%) kod pacijenata na terapiji lekom Xgeva u poređenju sa pacijentima na terapiji zoledronskom kiselinom (0.7%).


Kod postmenopauzalnih žena sa osteoporozom, infekcije kože koje su zahtevale hospitalizaciju su zabeležene kod 0.4% žena na terapiji lekom Prolia® (denosumab 60mg na svakih 6 meseci) i kod 0.1% žena na placebu (videti odeljak „Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).


Druge posebne populacije

U kliničkom ispitivanju pacijenata bez uznapredovalog karcinoma, sa teškim poremećajima funkcije bubrega (klirens kreatinina <30 ml/min) ili na dijalizi, postojao je veći rizik od nastanka hipokalcemije u odsustvu nadoknade kalcijuma.


Predoziranje


U kliničkim ispitivanjima ne postoji iskustvo sa predoziranjem. Lek Xgeva je u kliničkim ispitivanjima primenjivan u dozama od maksimalno 180 mg na svake 4 nedelje i 120 mg nedeljno tokom 3 nedelje.


Inkompatibilnost


Usled nepostojanja studija o kompatibilnosti, ovaj medicinski proizvod se ne sme mešati sa drugim lekovima.


Rok upotrebe


3 godine.


Lek Xgeva se može čuvati na sobnoj temperaturi (do 25°C) do 30 dana u originalnom pakovanju, zaštićeno od svetlosti. Kada se lek Xgeva jednom izvadi iz frižidera, mora se upotrebiti u roku od 30 dana.


Posebne mere upozorenja pri čuvanju


Čuvati u frižideru (2°C – 8°C). Ne zamrzavati.

Bočice čuvati u spoljašnjem pakovanju radi zaštite od svetlosti.


Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka


Pre primene, potrebno je vizuelno pregledati rastvor leka Xgeva. Rastvor može da sadrži u tragovima prozirne do bele proteinske čestice. Ne ubrizgavajte rastvor ukoliko je zamućen ili obezbojen. Ne mućkati snažno.


Kako bi se izbegao bol na mestu primene, pre ubrizgavanja, neophodno je napunjeni injekcioni špric ostaviti da se zagreje do sobne temperature (do 25°C) i polako ubrizgati. Neophodno je ubrizgati celokupan sadržaj šprica. Za primenu denosumaba preporučuje se igla veličine 27. Sadržaj iz bočice se ne sme više puta vaditi.


Neupotrebljen lek i otpadni materijal uništava se u skladu sa lokalnim propisima.

Početna stranica


A   B   C   D   E   F   G   H   I   J   K   L   M   N   O   P   Q   R   S   T   U   V   W   X   Y   Z