ADRIBLASTINA RD


UPUTSTVO ZA LEK


ADRIBLASTINA® RD 10 mg prašak i rastvarač za rastvor za injekciju


Pakovanje: bočica sa praškom, 1 x 10 mg i ampula sa rastvaračem, 1 x 5 ml


ADRIBLASTINA® RD 50 mg prašak za rastvor za injekciju

Pakovanje: bočica, 1 x 50 mg


Proizvođač: Actavis Italy S.p.A.

Adresa: Viale Pasteur 10, Nerviano, Italija


Podnosilac zahteva: Yusafarm d.o.o.


Adresa: Neznanog junaka 5, 11000 Beograd, Srbija


ADRIBLASTINA® RD 10 mg prašak i rastvarač za rastvor za injekciju ADRIBLASTINA® RD 50 mg prašak za rastvor za injekciju doksorubicin


Pažljivo pročitajte ovo uputstvo, pre nego što počnete da koristite ovaj lek!

Uputstvo sačuvajte. Može biti potrebno da ga ponovo pročitate.

Ako imate dodatnih pitanja, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu.

Ovaj lek je propisan Vama i ne smete ga davati drugima. Može da im škodi, čak i kada imaju iste

znake bolesti kao i Vi.

Ukoliko neko neželjeno dejstvo postane ozbiljno ili primetite neko neželjeno dejstvo koje nije navedeno u ovom uputstvu, molimo Vas da o tome obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta.


U ovom uputstvu pročitaćete:


  1. Šta je lek ADRIBLASTINA RD i čemu je namenjen

  2. Šta treba da znate pre nego što uzmete lek ADRIBLASTINA RD

  3. Kako se upotrebljava lek ADRIBLASTINA RD

  4. Moguća neželjena dejstva

  5. Kako čuvati lek ADRIBLASTINA RD

  6. Dodatne informacije


  1. ŠTA JE LEK ADRIBLASTINA RD I ČEMU JE NAMENJEN


    Lek ADRIBLASTINA RD je prašak za rastvor za injekciju koji sadrži aktivnu supstancu doksorubicin- hidrohlorid. Pripada grupi lekova koji se nazivaju citotoksični lekovi, koji se primenjuju u hemoterapiji. ADRIBLASTINA RD deluje tako da ćelije koje aktivno rastu, poput ćelija raka, uspore ili zaustave svoj rast i povećava verovatnoću da te ćelije umru. Ovaj lek pomaže u selektivnom ubijanju tkiva raka, a ne normalnog, zdravog tkiva. Može se koristiti kod odraslih osoba i dece.


    Lek ADRIBLASTINA RD se koristi u lečenju različitih tipova raka, bilo samostalno ili u kombinaciji sa drugim lekovima. Način na koji se ovaj lek koristi zavisi od vrste raka koji se leči.


    Otkriveno je da je ovaj lek posebno koristan u terapiji raka dojke i pluća. Uz to, ovaj lek se može primenjivati za lečenje raka tkiva koja stvaraju krv, poput malignih limfoma, leukemija i multiplog mijeloma.


  2. ŠTA TREBA DA ZNATE PRE NEGO ŠTO UZMETE LEK ADRIBLASTINA RD


    Lek ADRIBLASTINA RD ne smete koristiti:


  3. KAKO SE UPOTREBLJAVA LEK ADRIBLASTINA RD


    Ukoliko Vam je propisan lek ADRIBLASTINA RD, dobićete ga isključivo od lekara ili medicinskih sestara sa iskustvom u davanju hemoterapije.


    Lek ADRIBLASTINA RD će Vam biti dat putem infuzije u venu. Doza se određuje uzimajući u obzir Vašu bolest, visinu i telesnu masu. Lekar će na osnovu Vaše visine i telesne mase izračunati površinu Vašeg tela; a na osnovu tog podatka će izračunati dozu (doza se obično izračunava kao „miligrami po kvadratnom metru“ - mg/m2). Vaš lekar će propisati potrebnu količinu leka (dozu) i broj dana terapije u zavisnosti od Vašeg stanja i druge terapije koju možda primate. Mada ponekad jedan ciklus terapije može biti dovoljan, uobičajeno je da Vaš lekar preporuči naredne cikluse u razmaku od jedne, tri ili četiri nedelje. Možda će biti potrebno nekoliko ciklusa da bi se Vaša bolest stavila pod kontrolu i da biste se Vi bolje osećali.


    Lek ADRIBLASTINA RD se takođe može ubrizgati direktno u mokraćnu bešiku, da bi se lečio karcinom mokraćne bešike, ili da bi se pomoglo sprečavanje njegovog vraćanja posle operativnih zahvata na bešici. Doza zavisi od toga koju vrstu karcinoma mokraćne bešike imate. Kada se ovaj lek ubrizgava direktno u mokraćnu bešiku, uputiće Vas da ne pijete bilo kakvu tečnost tokom 12 sati pre terapije da bi se izbeglo razređivanje leka urinom u Vašoj bešici.


    Redovni pregledi dok ste na terapiji lekom ADRIBLASTINA RD kod Vašeg lekara


    Vaš lekar će redovno vršiti sledeće preglede:

  4. MOGUĆA NEŽELJENA DEJSTVA


    Poput svih lekova, lek ADRIBLASTINA RD može prouzrokovati neželjena dejstva, mada se ona ne moraju ispoljiti kod svih.


    Odmah recite Vašem lekaru ukoliko primetite neko od sledećih neželjenih dejstava:

  5. KAKO ČUVATI LEK ADRIBLASTINA RD


    Rok upotrebe

    Četiri (4) godine.

    Ne koristiti nakon isteka roka upotrebe. Rok upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.


    Čuvanje


    Čuvati na temperaturi do 25°C, u originalnom pakovanju, radi zaštite od svetlosti. Rokupotrebenakonprvogotvaranjapakovanja:

    Rastvor nakon rekonstituisanja treba odmah upotrebiti. Rastvor leka koji nije iskorišćen treba baciti. Čuvati van domašaja dece.

    Neupotrebljeni lek ili ostaci leka se uništavaju u skladu sa važećim propisima za citotoksične lekove.


  6. DODATNE INFORMACIJE


Šta sadrži lek ADRIBLASTINA RD


ADRIBLASTINA RD 10 mg prašak i rastvarač za rastvor za injekciju:


Aktivna supstanca:

Aktivna supstanca je doksorubicin-hidrohlorid. Jedna staklena bočica sadrži 10 mg doksorubicin-hidrohlorida. Pomoćne supstance:

Prašak za rastvor za injekciju: metil-parahidroksibenzoat; laktoza, monohidrat.

Rastvarač za rastvor za injekciju: voda za injekcije.


ADRIBLASTINA® RD 50 mg prašak za rastvor za injekciju:


Aktivna supstanca:

Aktivna supstanca je doksorubicin-hidrohlorid. Jedna staklena bočica sadrži 50 mg doksorubicin-hidrohlorida. Pomoćne supstance:

Prašak za rastvor za injekciju: metil-parahidroksibenzoat; laktoza, monohidrat.

Kako izgleda lek ADRIBLASTINA RD i sadržaj pakovanja ADRIBLASTINA RD 10 mg prašak i rastvarač za rastvor za injekciju:

Prašak za rastvor za injekciju: porozni liofilizat crvene boje.

Rastvarač za rastvor za injekciju: bistar, bezbojan rastvor.

Rastvor za injekciju posle rekonstitucije: bistar rastvor crvene boje.


U složivu kartonsku kutiju sa uputstvom za lek spakovana je jedna staklena bočica koja sadrži prašak za rastvor za injekciju (doksorubicin-hidrohlorid 10 mg) i jedna ampula rastvarača za rastvor za injekciju koja sadrži 5 ml vode za injekcije.


ADRIBLASTINA RD 50 mg prašak za rastvor za injekciju: Prašak za rastvor za injekciju: porozni liofilizat crvene boje. Rastvor za injekciju posle rekonstitucije: bistar rastvor crvene boje.


U složivu kartonsku kutiju sa uputstvom za lek spakovana je jedna staklena bočica koja sadrži prašak za rastvor za injekcije (doksorubicin-hidrohlorid 50 mg).


Nosilac dozvole i Proizvođač


Nosilac dozvole: Yusafarm d.o.o. Neznanog junaka 5, 11000 Beograd, Srbija


Proizvođač: Actavis Italy S.p.A., Viale Pasteur 10, Nerviano, Italija


Ovo uputstvo je poslednji put odobreno


Oktobar 2011.


Režim izdavanja leka:


Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnim zdravstvenim ustanovama


Broj i datum dozvole:


Broj obnove dozvole za stavljanje u promet leka Adriblastina RD, bočica sa praškom i ampula sa rastvaračem 10mg (1 x 5ml):

515-01-0268-11-001 od 09.11.2011.

Broj obnove dozvole za stavljanje u promet leka Adriblastina RD, prašak za rastvor za injekciju 50mg

(1 x 50mg):

515-01-0274-11-001 od 09.11.2011.


------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ SLEDEĆE INFORMACIJE SU NAMENJENE ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA

Terapijske indikacije


Doksorubicin je uspešno doveo do regresije širokog spektra neoplastičnih stanja uključujući sledeće:


Doziranje i način primene


Ukupna doza doksorubicina po ciklusu se može razlikovati u odnosu na njegovu primenu u okviru specifičnih terapijskih režima (npr. dat samostalno ili u kombinaciji sa drugim citotoksičnim lekovima) i u odnosu na indikaciju za koju je lek propisan.


Intravenska (i.v.) primena


Doksorubicin treba aplikovati kroz sistem za infuziju (freely running) (0,9% rastvor natrijum-hlorida ili 5% rastvor glukoze), u trajanju ne manje od 3 minuta i ne više od 10 minuta, da bi se smanjio rizik od tromboze ili perivenske ekstravazacije (što može dovesti do teškog celulitisa, stvaranja vezikula i nekroze tkiva). Primena doksorubicina u obliku direktne intravenske injekcije se ne preporučuje usled rizika od ekstravazacije, koja se može pojaviti čak i u slučaju adekvatnog vraćanja krvi nakon aspiracije igle (videti odeljak 4.4. Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).


Doza se obično izračunava na osnovu površine tela. Ukoliko se doksorubicin koristi kao monoterapija, preporučena standardna početna doza doksorubicina po ciklusu kod odraslih iznosi 60-75 mg/m2 telesne površine. Ukupna početna doza po ciklusu može se davati kao pojedinačna doza ili podeljena na 3 uzastopna dana ili se može dati prvog i osmog dana. U uslovima normalnog oporavka od toksičnih dejstava izazvanih lekom (posebno depresije kostne srži i stomatitisa), svaki sledeći ciklus primene doksorubicina se može ponavljati na 3-4 nedelje. Ukoliko se doksorubicin primenjuje u kombinaciji sa drugim antitumorskim lekovima, koji imaju slična toksična dejstva, može biti potrebno smanjenje doze doksorubicina na 30 do 60 mg/m2 na svake tri nedelje.


Ukoliko se doza izračunava na osnovu telesne mase, pokazano je da primena doksorubicina u obliku pojedinačne doze na svake tri nedelje u velikoj meri smanjuje neprijatno neželjeno dejstvo, mukozitis.


Ipak, postoji uverenje da se primenom ukupne doze podeljene na tri uzastopna dana (0,4-0,8 mg/kg ili 20-25 mg/ m2 svakog dana) postiže veća efektivnost na račun povećane toksičnosti. Ukoliko se doza izračunava na osnovu telesne mase, treba primenjivati pojedinačnu dozu od 1,2-2,4 mg/kg na svake tri nedelje.


Primena doksorubicina jednom nedeljno pokazala se podjednako efikasnom kao i primena jednom u tri nedelje. Kada se lek primenjuje jedanput nedeljno, preporučuje se doza od 20 mg/m2, iako je adekvatan odgovor moguće postići i sa 16 mg/m2. Primenom leka jednom nedeljno postiže se smanjenje kardiotoksičnosti.


Može biti potrebno smanjenje doze kod dece, gojaznih i starijih pacijenata.


Lek treba primenjivati u nižim dozama ili sa dužim intervalima između terapijskih ciklusa kod pacijenata koji su prethodno lečeni visokim dozama ili kod pacijenata sa neoplastičnom infiltracijom kostne srži (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).


Adjuvantna terapija. U velikoj randomizovanoj studiji koju je sproveo National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP) B-15 sa pacijentima sa ranim stadijumom karcinoma dojke sa metastazama u aksilarnim limfnim čvorovima (videti odeljak Neželjena dejstva i 5.1 Sažetka karakteristika leka), može se intravenski primeniti AC dozni režim (kombinacija doksorubicina (60 mg/m2) i ciklofosfamida (600 mg/m2)) prvog dana, svakih 21 dan. Potrebna su 4 terapijska ciklusa.


Poremećaj funkcije jetre


Preporučuje se smanjenje doze kod pacijenata sa sledećim biohemijskim nalazima bilirubina u serumu: Bilirubin 1,2 do 3 mg/dl: primenjuje se 1/2 preporučene doze

Bilirubin>3 mg/dl: primenjuje se 1/4 preporučene doze


Doksorubicin ne treba primenjivati kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak Kontraindikacije).


Intravezikalna primena


Intravezikalna primena doksorubicina može se koristiti u lečenju superficijalnih tumora bešike ili kao profilaksa radi smanjenja recidiva nakon transuretralne resekcije. Ne sme se primenjivati intravezikalno u terapiji invazivnih tumora koji penetriraju u mišićni sloj zida bešike. Preporučuje se instilacija 30-50 mg u 25-50 ml izotoničnog rastvora natrijum-hlorida. U slučaju lokalne toksičnosti (hemijski cistitis) dozu treba instilirati u 50-100 ml izotoničnog rastvora natrijum-hlorida. Pacijenti mogu nastaviti da dobijaju instilacije u


intervalima od nedelju dana do mesec dana .


Doksorubicin treba instilirati uz pomoć katetera i zadržati ga intravezikalno tokom 1 do 2 sata. Za vreme instilacije pacijenta treba rotirati kako bi vezikalna mukoza karlice ostvarila najintenzivniji kontakt sa rastvorom. Da bi se izbeglo dodatno mešanje (razblaženje) sa urinom, pacijentu treba reći da ne pije tečnost u periodu od 12 sati pre instilacije. Pacijentu treba reći da isprazni bešiku nakon instilacije.


Intraarterijska primena


Doksorubicin se može primeniti i intrarterijski kod pacijenata sa hepatocelularnim karcinomom da bi se ispoljio intenzivan lokalni efekat uz smanjenu sistemsku toksičnost. S obzirom da je ova tehnika potencijalno ekstremno rizična i može dovesti do masivne nekroze tkiva kroz koje prolazi perfuzija, intraarterijsku primenu treba da obavljaju samo onkolozi koji su potpuno obučeni za ovu tehniku. Primenjuje se u dozama od 30 do 150 mg/m2 u glavno stablo hepatične arterije u intervalima od 3 nedelje do 3 meseca, a veće doze su rezervisane za primenu uz istovremenu ekstrakorporalnu eliminaciju leka. Manje doze su pogodne za primenu doksorubicina sa jodiranim uljem (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).


Kontraindikacije

Preosetljivost na doksorubicin, druge antracikline ili antracendione, ili neku od pomoćnih supstanci leka. Za intravensku primenu leka:

Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka


Opšte upozorenje. Doksorubicin bi trebalo primenjivati samo pod nadzorom kvalifikovanih lekara specijalista sa iskustvom u primeni citotoksičnih lekova.

Pre početka primene doksorubicina pacijent mora da se oporavi od prethodne citotoksične terapije (stomatitis, neutropenija, trombocitopenija i generalizovane infekcije).

Sistemski klirens doksorubicina je smanjen kod gojaznih pacijenata (tj.>130% idealne telesne mase; videti odeljak Doziranje i način primene).


Srčana funkcija Kardiotoksičnost predstavlja rizik kod lečenja antaciklinima koja se može manifestovati ranim (tj. akutnim) ili kasnim (tj. odloženim) događajima.


Rani (akutni) događaji: Rana kardiotoksičnost doksorubicina se uglavnom manifestuje sinusnom tahikardijom i/ili nespecifičnim ST-T promenama na EKG-u. Opisana je pojava i tahiaritmije, uključujući


ekstrasistole i ventrikularne tahikardije, bradikardije, kao i atrioventrikularnog bloka i bloka grane Hisovog snopa. Opisane pojave nisu prediktori kasne kardiotoksičnosti i obično nije potrebno prekinuti terapiju doksorubicinom.


Kasni (odloženi) događaji: Kasna kardiotoksičnost se obično javlja kasnije u toku terapije ili u roku od 2 do 3 meseca posle terapije, ali i još kasnije mesecima i godinama po kompletnom završetku terapije. Pojava kardiomiopatije se karakteriše smanjenjem ejekcione frakcije leve komore (LVEF) i/ili znacima i simptomima kongestivne srčane insuficijencije (CHF) kao što su dispneja, plućni edem, edemi, kardiomegalija, hepatomegalija, oligurija, ascites, pleuralne efuzije i galopski ritam. Prijavljeni su i subakutni efekti kao što su perikarditis/miokarditis. Teška CHF koja ugrožava život je najteži oblik kardiomiopatije izazvane antraciklinima i predstavlja kumulativnu toksičnost doksorubicina koja ograničava povećanje doze.


Pre početka terapije doksorubicinom potrebno je ispitati kardiovaskularne (srčane) funkcije pacijenta i one se moraju pratiti tokom čitave terapije kako bi se smanjio rizik od pojave teškog srčanog oštećenja. Taj rizik se može smanjiti redovnim praćenjem LVEF tokom terapije uz promptni prekid primene doksorubicina na prvi znak oštećene funkcije. Odgovarajući kvantitativni metod za ponovljenu procenu funkcije (evaluacija LVEF) podrazumeva radionuklidnu angiografiju (multi-gated radionuclide angiography-MUGA) ili ehokardiografiju (ECHO). Preporučuje se početno ispitivanje srca uz pomoć EKG-a, MUGA skenera ili ECHO-a, naročito kod pacijenata sa faktorima rizika za povećanu kardiotoksičnost. Treba obaviti ponovljene MUGA ili ECHO preglede, naročito kod primene većih, kumulativnih doza antraciklina. Jednom odabranu metodu za procenu ejekcione frakcije leve komore ne bi trebalo menjati u toku redovnih kontrola pacijenta.


Verovatnoća pojave CHF, procenjena na oko 1%-2% posle primene kumulativne doze od 300 mg/m2, raste sa povećanjem kumulativne doze na 450-550 mg/m2. Nakon toga se rizik od javljanja CHF naglo povećava i preporučljivo je ne prelaziti maksimalnu kumulativnu dozu od 550 mg/m2.


Faktori rizika za kardiotoksičnost obuhvataju aktivno ili pritajeno kardiovaskularno oboljenje, prethodnu ili istovremenu radioterapiju u području medijastinuma/perikarda, prethodnu terapiju drugim antraciklinima ili antracendionima i istovremenu upotrebu lekova koji imaju sposobnost da suprimiraju kontraktilnost srca ili kardiotoksičnih lekova (npr. trastuzumab). Antraciklini, uključujući doksorubicin, se ne smeju davati u kombinaciji sa drugim kardiotoksičnim agensima ako se ne sprovodi intenzivno praćenje srčane funkcije pacijenta. Pacijenti koji dobijaju antracikline nakon prestanka terapije drugim kardiotoksičnim agensima, posebno onima sa dugim poluvremenom eliminacije poput trastuzumaba, takođe mogu biti pod većim rizikom od razvoja kardiotoksičnosti. Poluvreme eliminacije za trastuzumab iznosi oko 28,5 dana i on se može nalaziti u cirkulaciji do 24 nedelje. Stoga, kada je moguće, lekari bi trebalo da izbegavaju terapiju zasnovanu na antraciklinima do 24 nedelje nakon prestanka terapije trastuzumabom. Ako se antraciklini primenjuju pre ovog vremena, preporučuje se pažljivo praćenje srčane funkcije.


Srčanu funkciju treba pažljivo pratiti kod pacijenata koji dobijaju velike kumulativne doze i kod onih sa faktorima rizika. Međutim, kardiotoksičnost se kod doksorubicina može javiti i sa malim kumulativnim dozama bilo da su prisutni srčani faktori rizika ili ne.


Kod dece i adolescenata postoji povećan rizik od razvoja odložene kardiotoksičnosti nakon primene doksorubicina. Pacijenti ženskog pola mogu biti izloženi većem riziku od pacijenata muškog pola. Periodična procena srčane funkcije se preporučuje kako bi se pratio ovaj efekat.


Verovatno je da je toksičnost doksorubicina i drugih antraciklina i antracendiona aditivna.


Hematološka toksičnost. Kao što je slučaj i kod drugih citotoksičnih lekova, i doksorubicin može da izazove mijelosupresiju. Treba utvrditi hematološki profil pre i tokom svakog ciklusa terapije doksorubicinom, uključujući i diferencijalni broj belih krvnih zrnaca (WBC). Dozno zavisna, reverzibilna leukopenija i/ili


granulocitopenija (neutropenija) je najčešća manifestacija hematološke toksičnosti doksorubicina i predstavlja najčešću akutnu toksičnost koja ograničava povećanje doze leka. Leukopenija i neutropenija generalno dostižu najniže vrednosti između 10. i 14. dana nakon primene leka; broj leukocita/neutrofila se u većini slučajeva do 21. dana vraća na normalne vrednosti. Mogu se javiti i trombocitopenija i anemija. Kliničke posledice teške mijelosupresije obuhvataju groznicu, infekcije, sepsu/septikemiju, septički šok, krvarenje, hipoksiju tkiva ili smrt.


Sekundarna leukemija. Sekundarna leukemija, sa ili bez preleukemične faze, prijavljena je kod pacijenata koji su lečeni antraciklinima (uključujući i doksorubicin). Sekundarna leukemija je češća kada se ti lekovi primenjuju u kombinaciji sa antineoplastičnim agensima koji oštećuju DNK, u kombinaciji sa radioterapijom, kada su pacijenti pretretirani citotoksičnim lekovima ili kada su povećane doze antraciklina. Takve leukemije imaju period latencije od 1-3 godine.


Kancerogeneza, mutageneza i oštećenje plodnosti. Doksorubicin je pokazao kancerogene i mutagene efekte u in vitro i in vivo testovima.


Doksorubicin kod žena može izazvati neplodnost tokom perioda primene leka. Doksorubicin može izazvati amenoreju. Pokazalo se da se ovulacija i menstruacija vraćaju nakon završetka terapije, iako se može javiti prerana menopauza.


Doksorubicin je mutagen i kod muškaraca može izazvati oštećenja hromozoma spermatozoida. Oligospermija i azoospermija mogu biti trajne; međutim, prijavljeno je da se u nekim slučajevima broj spermatozoida vratio na normalne vrednosti. Ova pojava se može zabeležiti nekoliko godina nakon završetka terapije. Muškarci podvrgnuti lečenju doksorubicinom treba da koriste efikasne metode kontracepcije.


Gastrointestinalna toksičnost. Doksorubicin je emetogen. Mukozitis/stomatitis se generalno javljaju odmah na početku terapije i, ako su u teškom obliku, mogu za nekoliko dana da prerastu u ulceracije mukoze. Oporavak od ovog neželjenog efekta je u toku 3 nedelje. Treba upozoriti pacijenta da je moguća pojava ove komplikacije.


Hepatička funkcija. Glavni put eliminacije doksorubicina je hepatobilijarni sistem. Treba utvrditi ukupni bilirubin u serumu pre i tokom terapije doksorubicinom. Kod pacijenata sa povišenim bilirubinom može se javiti sporiji klirens leka uz povećanje ukupne toksičnosti. Kod ovih pacijenata se preporučuju manje doze (videti odeljak Doziranje i način primene, Poremećaj funkcije jetre ). Pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije jetre ne treba da budu na terapiji doksorubicinom (videti odeljak Kontaindikacije).


Efekti na mestu primene leka. Fleboskleroza se može javiti kao posledica primene injekcije u mali krvni sud ili ponovljenih injekcija u istu venu. Pridržavanjem preporučenih postupaka primene može se smanjiti rizik od flebitisa/tromboflebitisa na mestu davanja injekcije (videti odeljak Doziranje i način primene).


Ekstravazacija. Ekstravazacija doksorubicina tokom intravenske injekcije može izazvati lokalni bol, teške lezije tkiva (vezikacija, teški oblik celulitisa) i nekrozu. Ukoliko se jave znaci ili simptomi ekstravazacije tokom intravenske primene doksorubicina, odmah treba prekinuti infuziju.


Lek se ne sme primeniti intramuskularno ili subkutano!


Sindrom liziranja tumorskih ćelija. Doksorubicin može da izazove ubrzano liziranje tumorskih ćelija („tumor-lysis syndrome“) i hiperurikemiju usled ekstenzivnog katabolizma purina. Stoga se na početku terapije preporučuje određivanje nivoa mokraćne kiseline, kalijuma, kalcijum-fosfata i kreatinina u krvi. Adekvatna hidratacija, alkalisanje urina i profilaktička primena alopurinola mogu da umanje potencijalne komplikacije sindroma liziranja tumorskih ćelija.


Imunosupresivni efekti/Povećana osetljivost na infekcije. Primena živih ili živih atenuisanih vakcina, kod pacijenata koji su imunokompromitovani primenom hemoterapeutskih agenasa uključujući i doksorubicin, može dovesti do nastanka ozbiljnih ili smrtonosnih infekcija. Treba izbegavati vakcinaciju živim vakcinama kod pacijenata koji primaju doksorubicin. Mrtve ili inaktivisane vakcine se mogu primenjivati, međutim odgovor organizma na ove vakcine može biti umanjen kod ovih pacijenata.


Ostalo. Doksorubicin može potencirati toksičnost drugih antineoplastičnih lekova. Prijavljeno je pogoršanje ciklofosfamidom izazvanog hemoragičnog cistitisa i pojačana hepatotoksičnost 6-merkaptopurina i potenciranje radijacijom izazvanih toksičnosti mukoze, miokarda, kože i jetre.


Kao i kod primene drugih citotoksičnih lekova, pri primeni doksorubicina spontano su prijavljeni slučajevi tromboflebitisa, tromboembolizma i embolije pluća (u nekim slučajevima sa fatalnim ishodom).


Dodatna upozorenja i mere opreza kod drugih načina primene


Intravezikalna primena. Primena doksorubicina intraveziklanim putem može izazvati simptome hemijskog cistitisa (kao što su disurija, poliurija, nokturija, strangurija, hematurija, neprijatni osećaj u predelu mokraćne bešike, nekroza zida mokraćne bešike) i konstrikciju mokraćne bešike. Treba obratiti posebnu pažnju na probleme kateterizacije (npr. opstrukcija uretre usled masivnih intraveziklanih tumora).


Intraarterijska primena. Intraarterijska primena doksorubicina (transkateterska arterijska embolizacija) može se primeniti u lokalnoj ili regionalnoj terapiji primarnog hepatocelularnog karcinoma ili metastaza u jetri. Intraarterijska primena može izazvati (osim sistemske toksičnsti kvalitativno slične onoj primećenoj nakon intravenske primene doksorubicina) ulkus na želucu i dvanestopalačnom crevu (verovatno usled vraćanja leka u gastričnu arteriju) i suženje žučnih kanala usled lekom izazvanog sklerozirajućeg holangitisa. Ovaj način primene može dovesti do rasprostranjenog širenja nekroze perfundovanog tkiva.


Lek ADRIBLASTINA RD sadrži pomoćnu supstancu metil-parahidroksibenzoat, koji može izazvati alergiske reakcije (trenutno ili usporeno), a retko i bronhospazam.

Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija


Primena visokih doza ciklosporina povećava koncentraciju doksorubicina u serumu, kao i njegovu mijelotoksičnost.


Doksorubicin se uglavnom koristi u kombinaciji sa drugim citotoksičnim lekovima. Može se javiti aditivna toksičnost, naročito s obzirom na dejstvo na kostnu srž/hematloške i gastrointestinalne efekte (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka). Upotreba doksorubicina u kombinovanoj hemoterapiji sa drugim potencijalno kardiotoksičnim lekovima, kao i istovremena upotreba drugih kardioaktivnih komponenti (npr. blokatori kalcijumskih kanala), zahteva praćenje srčane funkcije tokom čitavog lečenja.


Promene u hepatičkoj funkciji izazvane istovremenim terapijama mogu uticati na metabolizam doksorubicina, njegovu farmakokinetiku, terapijsku efikasnost i/ili toksičnost.


Paklitaksel može izazvati povećanu koncentraciju doksorubicina i/ili njegovih metabolita u plazmi kada se daje pre doksorubicina. Određeni podaci ukazuju da je ovaj efekat manji kada se doksorubicin primenjuje pre paklitaksela.


U jednoj kliničkoj studiji uočeno je povećanje površine ispod krive (PIK) doksorubicina od 21% kada je istovremeno primenjen sa sorafenibom 400 mg dva puta dnevno. Klinički značaj ovih podataka nije poznat.


Primena u periodu trudnoće i dojenja


Trudnoća


Doksorubicin izaziva štetne farmakološke efekte na trudnoću i/ili fetus/novorođenče.


Zbog embriotoksičnog potencijala doksorubicina, ovaj lek ne treba koristiti tokom trudnoće osim ukoliko nije jasno indikovano. Ako žena dobija doksorubicin tokom trudnoće ili ostane u drugom stanju dok uzima ovaj lek, treba je informisati o potencijalnoj opasnosti po plod. Žene u generativnom dobu treba da koriste efikasne metode kontracepcije (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).


Dojenje


Doksorubicin se izlučuje u majčinom mleku. Žene koje uzimaju ovaj lek ne smeju da doje.


Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama


Dejstvo doksorubicina na sposobnost upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama nije sistematski ispitivano.


Neželjena dejstva


Sledeći neželjeni događaji su prijavljeni tokom terapije doksorubicinom (nisu navedeni prema učestalosti):


Neoplazme benigne i maligne (uključujući ciste i polipe):


Pojava sekundarne akutne mijeloidne leukemije sa ili bez pre-leukemične faze prijavljena je kod pacijenata koji su istovremeno sa doksorubicinom primali antineoplastične lekove koji oštećuju DNK. Ovi slučajevi su imali kratak (1-3 godine) period latencije. Akutna limfocitna leukemija i akutna mijelogena leukemija.


Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema:


Praćenje hematoloških parametara treba vršiti redovno i kod pacijenata sa prisutnim hematološkim stanjima i onih kod kojih ovakva stanja nisu prisutna, zbog moguće depresije kostne srži koja se može uočiti u periodu od oko 10 dana nakon primene leka. Kliničke posledice hematološke toksičnosti (toksičnosti na kostnu srž) obuhvataju groznicu, infekcije, sepsu/septikemiju, septički šok, krvarenje, hipoksiju tkiva ili smrt. Leukopenija, neutropenija, anemija i trombocitopenija.


Poremećaj imunog sistema:


Anafilaksa.


Poremećaji metabolizma i ishrane: Anoreksija, dehidratacija i hiperurikemija. Poremećaji na nivou oka: Konjunktivitis/keratitis i lakrimacija. Kardiološki poremećaji:


Kardiotoksičnost se može manifestovati kao tahikardija (uključujući supraventrikularnu tahikardiju) i promene na EKG-u. Preporučuje se rutinsko praćenje EKG-a i oprez kod pacijenata sa oštećenom funkcijom srca. Može doći do iznenadne pojave teške srčane insuficijencije bez prethodnih promena na EKG-u. Tahiaritmija, atrioventrikularni i blok grane Hisovog snopa, asimptomatska redukcija ejekcione frakcije leve komore i kongestivna srčana insuficijencija.


Vaskularni poremećaji:


Hemoragija, flebitis, tromboflebitis, tromboembolija, naleti vrućine i šok.


Gastrointestinalni poremećaji:


Mučnina/povraćanje, mukozitis/stomatitis, hiperpigmentacija oralne sluzokože, ezofagitis, abdominalni bol, erozija želuca, krvarenje u gastrointestinalnom traktu, dijareja i kolitis.


Hepatobilijarni poremećaji:


Promene u vrednosti transaminaza.


Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva:


Alopecija se javlja često i uključuje prestanak rasta brade, ali se rast kose/dlake vraća na normalu po prestanku terapije. Osip/svrab, lokalna toksičnost, promene na koži, hiperpigmentacija kože i noktiju, fotosenzitivnost, preosetljivost na ozračenoj koži ("radiation recall reaction"), urtikarija, akralni eritem i palmarno-plantarna eritrodisestezija.


Poremećaj na nivou bubrega i urinarnog sistema:


Doksorubicin može izazvati prebojavanje urina u crveno, posebno u prvom uzorku uzetom nakon primene injekcije i pacijetima treba objasniti da to nije razlog za uzbunu. Nakon intravezikalne primene, neželjena dejstva uključuju simptome iritacije bešike, hematuriju, hemoragijski cistitis i nekrozu zida bešike.


Poremećaji reproduktivnog sistema i na nivou dojke:


Amenoreja, oligospermija i azoospermija.


Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene:


Rizik od tromboflebitisa na mestu primene injekcije može se svesti na minimum praćenjem prethodno preporučene procedure za davanje leka. Osećaj peckanja i žarenja na mestu primene ukazuje na mali stepen ekstravazacije pa primenu infuzije treba obustaviti, odnosno infuziju treba dati u drugu venu. Groznica, slabost, astenija i drhtavica.


Ispitivanja:


Abnormalnosti u EKG-u.


Neželjeni efekti kod pacijentkinja sa ranim karcinomom dojke koje su dobijale doksorubicin kao deo adjuvantne terapije: Podaci o bezbednosti su dobijeni od oko 2300 žena koje su učestvovale u randomizovanom, otvorenom istraživanju (NSABP B-15) koje je ispitivalo upotrebu AC (doksorubicin, ciklofosfamid) u odnosu na CMF (ciklofosfamid, metotreksat, 5-fluorouracil) u lečenju ranog karcinoma dojke koji je zahvatio aksilarne limfne čvorove. U analizi bezbednosti obuhvaćeni su svi podaci iz follow-up praćenja kod pacijentkinja koje su primale AC terapijski režim (N=1492 pacijentkinje) i upoređeni sa podacima dobijenim od pacijentkinja koje su primale CMF terapijski režim (tj. ciklofosfamid oralno, N=739 pacijentkinja). Najrelevantniji neželjeni događaji u ovoj studiji dati su u sledećoj tabeli:


Tabela 1: Relevantni neželjeni događaji kod pacijentkinja sa ranim karcinomom dojke koji je zahvatio aksilarne limfne čvorove


AC*

Konvencionalna

CMF

N=1492

N=739

Primena terapije

Srednji broj ciklusa

3,8

5,5

Ukupno ciklusa

5676

4068

Neželjeni događaji, % pacijenata

Leukopenija

Gradus 3 (1000–1999 /mm3)

Gradus 4 (<1000 /mm3)


3,4

0,3


9,4

0,3

Trombocitopenija

Gradus 3 (25000–49999 /mm3)

Gradus 4 (<25000 /mm3)


0

0,1


0,3

0

Šok, sepsa

1,5

0,9

Sistemske infekcije

2,4

1,2

Mučnina i povraćanje


15,5


42,8

Samo mučnina

Povraćanje ≤12 časova

34,4

25,2

Povraćanje >12 časova

36,8

12,0

Uporno povraćanje

4,7

1,6

Alopecija

92,4

71,4

Parcijalna

22,9

56,3

Kompletna

69,5

15,1

Smanjenje telesne mase

5–10%

>10%


6,2

2,4


5,7

2,8

Povećanje telesne mase

5–10%

>10%


10,6

3,8


27,9

14,3

Srčana funkcija Asimptomatska

Prolazna Simptomatska


0,2

0,1

0,1


0,1

0

0

Smrtni slučajevi povezani sa terapijom

0

0

* Uključuje zbirne podatke pacijentkinja koje su lečene ili samo AC režimom tokom 4 ciklusa, ili

4 ciklusa AC i dodatna 3 ciklusa CMF

Predoziranje


Pojedinačne doze od 250 mg i 500 mg doksorubicina imale su fatalne efekte. Ove doze mogu prouzrokovati akutnu degeneraciju miokarda u toku 24 časa i tešku mijelosupresiju (uglavnom leukopeniju i trombocitopeniju), sa efektima koji su najizraženiji između 10. i 15. dana od primene leka. Terapija je suportivna i uključuje transfuziju krvi i izolaciju pacijenta.


Akutno predoziranje doksorubicinom za posledicu će imati gastrointestinalne toksične efekte (uglavnom mukozitis). Ove promene se generalno javljaju ubrzo nakon primene leka, a oporavak se kod većine pacijenata postiže u toku tri nedelje.


Odložena srčana insuficijencija može se javiti i do 6 meseci nakon predoziranja. Pacijente treba pažljivo pratiti i lečiti konvencionalnim metodama u slučaju pojave znakova srčane insuficijencije.


FARMAKOLOŠKI PODACI


Farmakodinamski podaci


Farmakoterapijska grupa: Antraciklini i srodne supstance


ATC kod: L01DB01


Doksorubicin je antitumorski lek. Ćelijska smrt se verovatno javlja usled lekom indukovanih alteracija u sintezi nukleinskih kiselina, iako tačan mehanizam još uvek nije jasno utvrđen. Predloženi mehanizam dejstva uključuje interkalaciju (umetanje) leka između lanaca DNK (što dovodi do inhibicije sinteze DNK, RNK i proteina), formiranje visokoreaktivnih slobodnih radikala i superoksidnih anjona, helaciju dvovalentnih katjona, inhibiciju Na-K ATP-aze i vezivanje doksorubicina za određene strukture ćelijske membrane (membranske lipide, spektrin i kardiolipin). Najveće koncentracije leka se postižu u plućima, jetri, slezini, bubrezima, srcu, tankom crevu i kostnoj srži. Doksorubicin ne prolazi krvno-moždanu barijeru.


Farmakokinetički podaci


Farmakokinetičke studije sprovedene kod pacijenata sa različitim tipovima tumora koji su bili na monoterapiji ili kombinovanoj terapiji doksorubicinom pokazale su da je dispozicija doksorubicina nakon intravenske injekcije multifazna. Kod četiri pacijenta doksorubicin je pokazao dozno-nezavisnu farmakokinetiku u opsegu od 30 do 70 mg/m2.


Distribucija. Vrednosti početnog t1/2 distribucije (5 min) potvrđuju brzo preuzimanje doksorubicina u tkiva. Vrednosti terminalnog t1/2 (20-48h) pokazuju da eliminacija leka iz tkiva spora.


Volumen distribucije u stanju ravnoteže u rasponu od 809 do 1214 l/m2 potvrđuje snažno preuzimanje leka u tkiva. Vezivanje doksorubicina i njegovog glavnog metabolita doksorubicinola za proteine plazme iznosi oko 74 do 76% i nezavisno je od koncentracije doksorubicina u plazmi do 1,1 μg/ml.


Doksorubicin se izlučivao u mleku jedne od pacijentkinja tokom dojenja, uz maksimalnu koncentraciju u mleku 24 sata nakon terapije, koja je bila oko 4,4 puta veća od odgovarajuće koncentracije u plazmi. Doksorubicin je bio prisutan u mleku i do 72 sata nakon terapije sa 70 mg/m2 doksorubicina datog kao 15- minutna intravenska infuzija i 100 mg/m2 cisplatina datog kao 26-časovna infuzija. Maksimalna


koncentracija doksorubicina u mleku nakon 24 sata bila je 0,11 μg/ml, a 24-časovni PIK je iznosio 9,0 μg.h/ml, dok je PIK za doksorubicin bio 5,4 μg.h/ml.


Doksorubicin ne prolazi hematoencefalnu barijeru.


Metabolizam. Enzimska redukcija na poziciji 7 i razlaganje daunozamin šećera stvara aglikone koje prati formiranje slobodnih radikala, čije lokalno stvaranje može doprineti kardiotoksičnom dejstvu doksorubicina. Dispozicija doksorubicinola (DOX-OL) kod pacijenata ograničena je brzinom formiranja, uz terminalno poluvreme DOX-OL slično kao kod doksorubicina. Relativna izloženost DOX-OL-u u poređenju sa doksorubicinom, tj. odnos između PIK DOX-OL-a i PIK doksorubicina, u rasponu je od 0,4 do 0,6.


Izlučivanje. Vrednost plazma klirensa je u rasponu od 324 do 809 ml/min/m2 i ostvaruje se metabolizmom i bilijarnom ekskrecijom leka. Oko 40% doze se pojavljuje u žuči u toku 5 dana dok se samo 5-12% leka i njegovih metabolita pojavljuju u urinu za isti vremenski period. U urinu se < 3% doze pojavljuje kao DOX- OL nakon 7 dana.


Sistemski klirens doksorubicina je znatno smanjen kod gojaznih žena sa telesnom masom 130% većom od idealne. Zabeležena je znatna redukcija klirensa bez promene u volumenu distribucije kod gojaznih pacijenata u poređenju sa normalnim pacijentima sa telesnom masom manjom od 115% idealne telesne mase.


Farmakokinetika kod posebnih populacija


Pedijatrijska. Nakon primene doza od 10-75 mg/m2 doksorubicina grupi od 60 dece i adolescenata starosti od 2 meseca do 20 godina, klirens doksirubicina je u proseku iznosio 1143 ± 114 ml/min/m2. Dalje analize su pokazale da je klirens kod 52 dece starije od 2 godine (1540 ml/min/m2) bio povećan u odnosu na odrasle. Međutim, klirens kod dece mlađe od 2 godine (813 ml/min/m2) je bio smanjen u odnosu na stariju decu i približio se vrednostima klirensa koje su ustanovljene kod odraslih.


Gerijatrijska. Iako je ispitivana farmakokinetika kod starijih pacijenata (≥ 65 godina života), ne preporučuje se prilagođavanje doze zasnovano na starosti.


Pol. Objavljena klinička studija koja je obuhvatila 6 muškaraca i 21 ženu bez prethodne terapije antraciklinima pokazala je značajno veći prosečni klirens doksorubicina kod muškaraca u odnosu na žene (1088 ml/min/m2 prema 433 ml/min/m2). Međutim, terminalno poluvreme eliminacije doksorubicina je bilo duže kod muškaraca u poređenju sa ženama (54 sata prema 35 sati).


Rasa. Uticaj rase na farmakokinetiku doksorubicina nije ispitivan.


Hepatička insuficijencija. Klirens doksorubicina i doksorubicinola je smanjen kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre (videti odeljak 4.2 Doziranje i način primene, Poremećaj funkcije jetre).


Renalna insuficijencija. Uticaj funkcije bubrega na farmakokinetiku doksorubicina nije ispitivan.


Inkompatibilnost


Doksorubicin ne treba mešati sa drugim lekovima. Treba izbegavati kontakt sa alkalnim rastvorima jer to može dovesti do hidrolize leka. Doksorubicin ne treba mešati sa heparinom usled hemijske inkompatibilnosti koja može dovesti do precipitacije.


Doksorubicin ne treba mešati sa 5-fluorouracilom. Treba izbegavati kontakt supstance sa aluminijumom.


Posebne mere upozorenja pri čuvanju


Prašakzarastvorzainjekciju:


Čuvati na temperaturi do 25°C, u originalnom pakovanju, radi zaštite od svetlosti.


Rokupotrebenakonprvogotvaranjapakovanja:

Rastvor nakon rekonstituisanja treba odmah upotrebiti. Rastvor leka koji nije iskorišćen treba baciti.


Uslovi čuvanja rekonstituisanog rastvora za injekcije na temperaturi od 2°C - 8°C, u frižideru mogu da dovedu do formiranja želatinoznog proizvoda. Taj želatinozni proizvod će se opet pretvoriti u blago viskozni do mobilni rastvor posle dva do maksimalno četiri sata temperiranja na kontrolisanoj sobnoj temperaturi do 25°C.

Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka


Rekonstitucija liofiliziranog praška prilikom pripreme rastvora za intravensku primenu. Rastvoriti prašak u izotoničnom rastvoru natrijum-hlorida ili vodi za injekcije. Sadržaj bočice je pod negativnim pritiskom. Da bi se smanjilo formiranje aerosola tokom rekonstituisanja, treba biti posebno pažljiv kad se uvodi igla. Obavezno izbegavati udisanje aerosola nastalog tokom rekonstituisanja.


Date su sledeće zaštitne preporuke zbog toksične prirode ove supstance:



Neiskorišćeni rastvor leka treba odbaciti u skladu sa važećim propisima.

Početna stranica


A   B   C   D   E   F   G   H   I   J   K   L   M   N   O   P   Q   R   S   T   U   V   W   X   Y   Z