Cymevene


UPUTSTVOZALEK


Cymevene®, prašak za rastvor za infuziju, 500mg Pakovanje: bočica, 1x500 mg


Proizvođač: F.Hoffmann-La Roche Ltd


Adresa: Grenzacherstrasse 124, Bazel, Švajcarska


Podnosilac zahteva: Roche d.o.o.


Adresa: Milutina Milankovića 11a, 11070 Novi Beograd, Srbija


Zaštićeno ime, jačina, farmaceutski oblik

Cymevene®, 500mg, prašak za rastvor za infuziju


INN

Ganciklovir


Za lekove koji se izdaju samo uz lekarski recept


Pažljivo pročitajte ovo uputstvo, pre nego što počnete da koristite ovaj lek.


U ovom uputstvu pročitaćete:


  1. Šta je lek Cymevene i čemu je namenjen

  2. Šta treba da znate pre nego što uzmete lek Cymevene

  3. Kako se upotrebljava lek Cymevene

  4. Moguća neželjena dejstva

  5. Kako čuvati lek Cymevene

  6. Dodatne informacije


  1. ŠTA JE LEK Cymevene I ČEMU JE NAMENJEN

    Lek Cymevene se sastoji iz aktivne supstance koja se zove gancikovir. Pripada grupi “antivirusnih” lekova. Lek Cymevene se koristi u lečenju infekcija izazvanih citomegalovirusima (CMV).

  2. ŠTA TREBA DA ZNATE PRE NEGO ŠTO UZMETE LEK Cymevene


    Upozorite lekara ako uzimate druge lekove, imate neku hroničnu bolest, neki poremećaj metabolizma, preosetljivi ste na lekove ili ste imali alergijske reakcije na neke od njih.


    Lek Cymevene ne smete koristiti:

  3. KAKO SE UPOTREBLJAVA LEK Cymevene


    Lek Cymevene će Vam dati Vaš lekar ili medicinska sestra i to u venu u vidu tzv. intravenske infuzije. Ovo obično traje jedan sat.


  4. MOGUĆA NEŽELJENA DEJSTVA

    Lek Cymevene kao i drugi lekovi, može imati neželjna dejstva, mada se ona ne moraju ispoljiti kod svih.


    Alergijske reakcije (povremeno, javlja se kod 1-10 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek). Ako imate alergijsku reakciju, odmah o tome obavestite Vašeg lekara.

    Mogući znaci su:

  5. KAKO ČUVATI LEK Cymevene


    Čuvati van domašaja i vidokruga dece.


    Rok upotrebe


    Ovaj lek se mora upotrebiti pre isteka roka upotrebe (EXP) koji je naveden na pakovanju. Svu neiskorišćenu količinu leka vratite svom farmaceutu. Lek zadržite samo ako Vam to naloži lekar.


    Rok upotrebe neotvorenog leka je 3 godine.


    Sa mikrobiološke tačke gledišta, ovaj lek treba koristiti odmah po rekonstituisanju i razblaživanju. Ako se lek ne iskoristi odmah, i vreme čuvanja i uslovi pre upotrebe su odgovornost korisnika. Po rekonstituisanju i razblaživanju, treba se pridržavati vremena propisanog za upotrebu i uslova čuvanja, osim ako rekonstituisanje i razblaživanje nisu obavljeni u kontrolisano i provereno aseptičnim uslovima.


    Rok upotrebe leka posle rekonstituisanja sa 10 ml vode za injekcije je 12 sati, na temperaturi do 25 oC.


    Rok upotrebe infuzionog rastvora sa rastvorenim lekom je 24 sata na temperaturi od 2-8 oC (ne zamrzavati).

    Čuvanje


    Vaš lekar ili farmaceut su odgovorni za čuvanje leka Cymevene. Takođe su odgovorni i za pravilno odlaganje neupotrebljenog leka.


    Neotvorene bočice sa praškom za rastvor za infuziju čuvati na temperaturi do 30oC.


    Posle rekonstituisanja sa 10 ml vode za injekcije lek čuvati na temperaturi do 25 oC. Ne sme se čuvati u frižideru. Infuzioni rastvor sa rastvorenim lekom je može se čuvati do 24 sata na temperaturi od 2-8 oC (ne zamrzavati).


    Neupotrebljeni lek se uništava u skladu sa važećim propisima.


  6. DODATNE INFORMACIJE


Šta sadrži lek Cymevene

Aktivna supstanca leka Cymevene je ganciklovir.

Svaka staklena bočica sadrži 500mg ganciklovira (u obliku ganciklovir-natrijuma 543mg). Ostali sastojci su: natrijum hidroksid, hlorovodonična kiselina i voda za injekciju.


Kako izgleda lek Cymevene i sadržaj pakovanja

Cymevene je liofilizat bele do skoro bele boje.

Jedna staklena bočica, tip stakla I, nominalne zapremine od 10 ml, sa sivim butil gumenim čepom i aluminijumskom kapicom sa plastičnim zaštitnim poklopcem.


Pre primene, lek Cymevene u obliku praška se rekonstituiše dodatkom sterilne vode u bočicu. Rekonstituisan rastvor je bezbojan do svetlo žute boje.

Određena doza se uzima iz bočice i dodaje rastvoru za infuziju da bi se na taj način pripremila infuzija koja se primenjuje pacijentu.


Pakovanje sadrži 1 bočicu.


Nosilac dozvole i Proizvođač

Roche d.o.o.

Milutina Milankovića 11a 11070, Novi Beograd Srbija


F.Hoffmann-La Roche Ltd, Grenzacherstrasse 124 Bazel, Švajcarska

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno


April 2012.


Režim izdavanja leka:


Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.


Broj i datum dozvole:


    1. od 09.07.2012


      SLEDEĆE INFORMACIJE NAMENJENE SU ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM RADNICIMA:


      Terapijske indikacije

      Cymevene je indikovan za terapiju infekcija citomegalovirusom (CMV) koje ugrožavaju život kod pacijenata koji su imunološki kompromitovani. U ova stanja spadaju sindrom stečene imunodeficijencije (AIDS), jatrogena imunosupresija povezana sa transplantacijom organa ili hemioterapija neoplazija.


      Cymevene se može koristiti i za prevenciju oboljenja CMV, posebno kod pacijenata koji primaju imunosupresivnu terapiju po transplantaciji organa.


      Doziranje i način primene

      Za intravensku infuziju posle rekonstituisanja sa 10 ml vode za injekcije. Na osnovu težine pacijenta i terapijskih indikacija treba iz bočice (ganciklovir koncentracije 50 mg/ml) uzeti odgovarajuću izračunatu zapreminu i dodati u odgovarajući rastvor za infuziju (propisano 100 ml) da se daje tokom 1 sata. Koncentracije infuzije veće od 10 mg/ml se ne preporučuju (vidi deo Posebne mere opreza pri korišćenju, rukovanju i odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka).


      Odrasli

      Terapija infekcije CMV

      Inicijalna terapija (indukcija): 5 mg/kg u infuziji konstantnom brzinom davanja tokom 1 sata, na svakih 12

      časova (10 mg/kg/dan) tokom 14 do 21 dan.


      Dugoročna terapija (održavanje): Za imunološki kompromitovane bolesnike koji su u riziku od recidiva CMV retinitisa može se primeniti jedna kura terapije održavanja. Preporučuje se intravenska infuzija 6 mg/kg jednom dnevno 5 dana nedeljno, ili 5 mg/kg jednom dnevno tokom 7 dana nedeljno.


      Terapija progresije bolesti: Kod pacijenata sa AIDS-om može biti neophodna neograničena terapija, ali čak i sa kontinuiranom terapijom održavanja pacijenti mogu imati progresiju retinitisa. Svaki pacijent kod koga retinitis progredira dok je na terapiji održavanja Cymevenom bilo dok je na terapiji održavanja ili jer je terapija Cymevenom obustavljena, može se ponovo lečiti primenom indukcionog terapijskog režima.


      Prevencija CMV bolesti

      Indukcioni režim: 5 mg/kg na svakih 12 časova (10 mg/kg/dan) tokom 7 do 14 dana.

      Terapija održavanja: Preporučuje se intravenska infuzija 6 mg/kg jednom dnevno 5 dana u nedelji, ili 5 mg/kg

      jednom dnevno tokom 7 dana u nedelji.


      Specijalni režimi doziranja


      Pacijentisabubrežnominsuficijencijom

      Pažljivo treba pratiti nivoe kreatinina u serumu ili klirens kreatinina. Potrebno je podešavanje doze u skladu sa nivoom klirensa kreatinina kao što je pokazano na tabeli dole (vidi deo Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka i deo Farmakokinetički podaci).


      Procenjeni klirens kreatinina (ml/min) može se povezati sa nivoom kreatinina u serumu sledećom formulom:


      Za muškarce: (140 – godine starosti) x (telesna težina u kg)

      (72) x (0,011 x klirens kreatinina [mikromola/L]) Za žene 0,85 x vrednost dobijena za muškarce


      Klirens kreatinina

      Indukciona doza ganciklovira

      ≥70 ml/min

      5,0 mg/kg na svakih 12 časova

      50-69 ml/min

      2,5 mg/kg na svakih 12 časova

      25-49 ml/min

      2,5 mg/kg na dan

      10-24 ml/min

      1,25 mg/kg na dan

      < 10 ml/min

      1,25 mg/kg na dan posle hemodijalize


      Gerijatrijski bolesnici

      Nisu vršena ispitivanja efikasnosti ili bezbednosti Cymevena na gerijatrijskim pacijentima. Budući da pacijenti

      starijeg životnog doba često imaju oslabljenu bubrežnu funkciju, Cymevene treba davati ovoj grupi starijih pacijenata posebno vodeći računa o njihovom bubrežnom statusu (vidi gore).


      Pedijatrijski bolesnici

      Postoji samo ograničeno iskustvo sa lečenjem pacijenata mlađih od 12 godina (vidi deo Posebna upozorenja i

      mere opreza pri upotrebi leka i deo Farmakokinetički podaci). Zabeležena neželjena dejstva bila su slična onima koja se viđaju kod odraslih. Međutim, upotreba Cymevena kod dece iziskuje poseban oprez zbog potencijala za dugoročnu kancerogenost i reproduktivnu toksičnost. Koristi od terapije treba da budu veće od rizika. Cymevene nije indikovan za lečenje kongenitalnih ili neonatalnih infekcija CMV.


      Smanjivanje doze

      Za manju neutropeniju ili druge citopenije, treba razmisliti o smanjivanju ukupne dnevne doze. Broj ćelija se

      obično normalizuje u roku od 3 do 7 dana po obustavljanju leka, ili smanjenju doze. Kada dokazi o oporavku koštane srži postanu očigledni, može se pristupiti postepenom povećanju doze uz brižljivo praćenje broja belih krvnih ćelija.


      Pacijenti sa teškom leukopenijom, neutropenijom, anemijom, trombocitopenijom i pancitopenijom (pre započinjanja terapije vidi deo Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka)


      Ako tokom terapije Cymevenom dođe do težeg pogoršanja broja krvnih ćelija, treba razmisliti o terapiji faktorima hematopoetičkog rasta i/ili obustavljanju doziranja (vidi deo Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka i Neželjena dejstva).


      Način davanja

      Cymevene je prah za rastvor za intravensku infuziju. Za uputstva za pripremu rastvora za infuziju vidi deo

      Posebne mere opreza pri korišćenju, rukovanju i odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka.


      Cymevene se sme davati samo kao intravenska infuzija, po mogućstvu preko plastične kanile, u venu uz adekvatni protok krvi.


      Oprez – ne sme se davati brzim ili bolus i.v. injekcijama! Toksičnost Cymevena može biti pojačana zbog prekomernog nivoa u plazmi.

      Oprez – i.m. ili s.c. injekcije mogu da dovedu do teške iritacije tkiva zbog visokog pH (11) rastvora ganciklovira.

      Ne sme se prekoračiti preporučena doza, učestalost ili brzina infuzije.


      Kada se rukuje lekom Cymevene, treba biti oprezan (videti deo Posebne mere opreza pri korišćenju, rukovanju i odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka).


      Kontraindikacije

      Cymevene je kontraindikovan kod pacijenata koji su preosetljivi na ganciklovir ili valganciklovir, ili na bilo koju pomoćnu supstancu leka.


      Zbog sličnosti hemijske strukture Cymevena, aciklovira i valaciklovira, moguća je reakcija unakrsne preosetljivosti između ovih lekova. Prema tome, Cymevene je kontraindikovan kod pacijenata sa preosetljivošću na aciklovir i valaciklovir.


      Cymevene je kontraindikovan tokom trudnoće i dojenja (vidi deo Primena u periodu trudnoće i dojenja).


      Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka


      Pre uvođenja terapije ganciklovirom, pacijente treba upozoriti na moguće rizike po fetus. U ispitivanjima na životinjama, ganciklovir se pokazao mutagenim, teratogenim, aspermatogenim i kancerogenim, a suprimira i fertilnost žena. Prema tome, Cymevene treba smatrati potencijalno teratogenim i kancerogenim kod ljudi, sa potencijalom da izazove defekte na rođenju i rak (vidi deo Pretklinički podaci o bezbednosti leka). Smatra se takođe da Cymevene dovodi do privremene ili trajne inhibicije spermatogeneze. Ženama koje su u dobu kada mogu da rađaju treba savetovati da tokom terapije koriste kontracepciju. Muškarcima se mora savetovati da koriste kontracepciju s fizičkom preprekom tokom terapije i najmanje još 90 dana po njenom okončanju, osim ako nije potpuno sigurno da partnerka nije u riziku od trudnoće (vidi deo Primena u periodu trudnoće i dojenja, Neželjena dejstva i deo Pretklinički podaci o bezbednosti leka).


      Upotreba leka Cymevene kod dece i adolescenata iziskuje izuzetan oprez zbog potencijala za dugoročnu kancerogenost i reproduktivnu toksičnost. Koristi od terapije bi morale biti veće od potencijalnog rizika.


      Kod pacijenata lečenih lekom Cymevene zabeležene su teška leukopenija, neutropenija, anemija, trombocitopenija, pancitopenija, depresija koštane srži i aplastična anemija. Terapiju ne treba započinjati ako je apsolutni broj neutrofila manji od 500 ćelija/μL ili ako je broj trombocita ispod 25.000/μL, ili ako je nivo hemoglobina manji od 8 g/dL (vidi deo Doziranje i način primene, specijalne instrukcije za doziranje, i deo Neželjena dejstva).


      Cymevene treba oprezno koristiti i kod pacijenata koji već imaju hematološku citopeniju ili istoriju hematološke citopenije povezane sa davanjem leka, kao i kod pacijenata koji primaju radioterapiju.


      Preporučuje se da se tokom terapije prate kompletna krvna slika i broj trombocita. Kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom može biti potrebno da se hematološko praćenje pojača. Kod bolesnika kod kojih dođe do teške


      leukopenije, neutropenije, anemije i /ili trombocitopenije, preporučuje se da se razmisli o terapiji faktorima hematopoetičkog rasta i/ili o prekidu doziranja (vidi deo Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka i deo Neželjena dejstva).


      Kod pacijenata sa oslabljenom funkcijom bubrega potrebno je podesiti dozu na bazi klirensa kreatinina (vidi deo Doziranje i način primene, Posebna uputstva za doziranje i deo Farmakokinetički podaci, Farmakokinetika u specijalnim grupama pacijenata).


      Kod pacijenata koji uzimaju imipenem-cilastatin i ganciklovir zabeležena je pojava konvulzija. Cymevene ne treba koristiti istovremeno sa imipenem-cilastatinom, osim ako potencijalne koristi nisu veće od potencijalnog rizika (vidi deo Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija).


      Pacijenti koji dobijaju Cymevene i (a) didanozin, (b) lekove za koje se zna da su mijelosupresivni (na pr. zidovudin), ili (c) supstance koje utiču na funkciju bubrega treba pažljivo kontrolisati da se identifikuju znaci dodatne toksičnosti (vidi deo Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija).


      Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija

      Imipenem- cilastatin

      Kod pacijenata koji uzimaju imipenem-cilastin i ganciklovir zabeležena je pojava konvulzija. Ove lekove ne

      treba koristiti istovremeno, osim ako potencijalna korist nije veća od potencijalnog rizika (vidi deo Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).


      Probenecid

      Kada se daje sa oralnim ganciklovirom probenecid dovodi do statistički značajno smanjenog klirensa ganciklovira iz bubrega (20%) što dovodi do statistički značajnog povećanja izlaganja (40%). Ove promene bile su u skladu sa mehanizmom interakcije koji uključuje kompeticiju za sekreciju iz bubrežnih tubula. Prema tome, pacijente koji uzimaju probenecid i Cymevene treba pažljivo kontrolisati na toksičnost ganciklovira.


      Zidovudin

      Kada se zidovudin davao u prisustvu oralnog ganciklovira, dolazilo je do malog (17%), ali statistički značajnog povećanja PIK-a (površine ispod krive) zidovudina. Zabeležen je i trend ka nižim koncentracijama ganciklovira kada je davan istovremeno sa zidovudinom, iako ovo nije bilo statistički signifikantno. Međutim, budući da i zidovudin i ganciklovir imaju potencijal da dovode do neutropenije i anemije, neki pacijenti ne mogu da podnose istovremenu terapiju punom dozom (vidi deo Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).


      Didanozin

      Pokazano je da su koncentracije didanozina u plazmi konzistentno povišene kada se daje sa ganciklovirom (i intravenski i oralno). Pri oralnim dozama ganciklovira od 3 g/dan i 6 g/dan dolazilo je po povećanja vrednosti PIK za didanozin u rasponu od 84 do 124%, i isto tako, pri intravenskim dozama od 5 i 10 mg/kg/dan, dolazilo je po povećanja vrednosti PIK za didanozin u rasponu od 38 do 67%. Nije bilo klinički značajnog dejstva na koncentracije ganciklovira. Pacijente treba pažljivo pratiti da se prepoznaju znaci toksičnosti didanozina (vidi deo Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).


      Mikofenolat mofetil

      Na osnovu rezultata sa davanjem pojedinačne doze, preporučene doze oralnog mikofenolat mofetila (MMF) i


      intravenskog ganciklovira, kao i poznatog dejstva bubrežne insuficijencije na farmakokinetiku MMF i ganciklovira, predviđa se da istovremeno davanje ova dva leka (koja imaju potencijal za kompeticiju za sekreciju preko bubrežnih tubula) dolazi do povećanja fenolnog glukuronida mikofenolne kiseline (MPAG) i koncentracije ganciklovira. Ne predviđa se značajnija izmena farmakokinetike mikofenolne kiseline (MPA), pa podešavanje doze MMF nije potrebno. Kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom kojima se paralelno daju MMF i ganciklovir treba posmatrati dejstvo doze ganciklovira i pažljivo kontrolisati pacijente.


      Zalcitabin

      Nisu zabeležene značajnije farmakokinetičke promene po paralelnom davanju ganciklovira i zalcitabina. I

      valganciklovir i zalcitabin imaju potencijal za izazivanje periferne neuropatije, pa pacijente treba kontrolisati na pojavu takvih događaja.


      Stavudin

      Nisu zabeležene značajnije interakcije kada je stavudin davan u kombinaciji sa oralnim ganciklovirom.


      Trimetoprim

      Nisu zabeležene značajnije farmakokinetičke interakcije kada je trimetoprim davan u kombinaciji sa oralnim ganciklovirom. Međutim, postoji potencijal za povećanom toksičnošću jer se zna da oba ova leka deluju mijelosupresivno i stoga oba leka treba koristiti paralelno samo ako su potencijalne koristi veće od rizika.


      Ostali antiretrovirusni lekovi

      Pri klinički relevantnim koncentracijama, nije verovatno da će doći niti do sinergističkog, niti do antagonističkog

      dejstva na inhibiciju bilo HIV-a u prisustvu ganciklovira ili CMV-a u prisustvu različitih antiretrovirusnih lekova. Metaboličke interakcije sa, na primer, inhibitorima proteaze i inhibitorima ne-nukleozidne reverzne transkriptaze (NNRTI) nisu verovatne zbog odsustva uticaja P450 u metabolizmu ganciklovira.


      Ostale potencijalne interakcije sa lekovima


      Toksičnost može biti povećana kada se ganciklovir daje sa ili neposredno pre ili posle drugih lekova koji inhibiraju replikaciju populacije ćelija koje se inače brzo dele, kao što je to slučaj u koštanoj srži, testisima i germinalnim slojevima kože i gastrointestinalnoj sluznici. U ovu vrstu lekova spadaju dapson, pentamidin, flucitosin, vinkristin, vinblastin, adriamicin, amfotericin B, trimetoprim/sulfa kombinacije, analozi nukleozida i hidroksiureja.


      Budući da se ganciklovir izlučuje preko bubrega (deo 5.2), toksičnost može da poraste i tokom paralelnog davanja ganciklovira sa lekovima koji mogu da smanje bubrežni klirens ganciklovira i tako povećaju izloženost. Bubrežni klirens ganciklovira može da se inhibira preko dva mehanizma: (a) nefrotoksičnosti, koja je izazvana lekovima kao što su cidofovir i foscarnet, i (b) kompetitivnom inhibicijom aktivne tubularne sekrecije u bubrezima, na primer, pomoću drugih nukleozidnih analoga.


      Prema tome, sve ove lekove treba uzimati u obzir za istovremenu primenu sa ganciklovirom, samo ako su potencijalne koristi veće od potencijalnih rizika (vidi deo Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).


      Primena u periodu trudnoće i dojenja


      Nije utvrđena bezbednost davanja leka Cymevene kod trudnica. Ganciklovir lako difunduje kroz placentu čoveka. Na osnovu farmakološkog mehanizma dejstva i reproduktivne toksičnosti koja je zabeležena u ispitivanjima na životinjama sa ganciklovirom (vidi deo Pretklinički podaci o bezbednosti leka), postoji teorijski rizik od teratogenosti kod ljudi. Prema tome, Cymevene se ne sme davati trudnicama jer postoji velika verovatnoća da će doći do oštećenja fetusa koji je u razvoju.


      Ženama koje mogu da rađaju se mora savetovati da tokom terapije koriste delotvornu kontracepciju. Muškarcima treba savetovati da koriste kontracepciju s fizičkom preprekom tokom terapije i najmanje još 90 dana po njenom okončanju, osim ako je potpuno sigurno da partnerka nije u riziku od trudnoće (vidi deo 5.3. Pretklinički podaci o bezbednosti leka).


      Nije poznato da li se ganciklovir izlučuje u mleko majke, ali mogućnost da se ganciklovir izlučuje u mleko dojilje i da izazove teške neželjene reakcije kod odojčeta se ne može isključiti. Prema tome, dojenje se mora prekinuti.


      Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama

      Nisu obavljena nikakva ispitivanja da se utvrdi dejstvo ovog leka na sposobnost za upravljanje vozilima i mašinama.


      Sa upotrebom leka Cymevene zabeležena je pojava konvulzija, sedacije, omaglica, ataksije i/ili konfuzije. Ako do njih dođe, ovakva dejstva mogu da utiču na stepen budnosti uključujući i sposobnost pacijenata za upravljanje vozilima i mašinama.


      Neželjena dejstva

      Kod pacijenata koji su lečeni ganciklovirom veoma česta hematološka neželjena dejstva bila su neutropenija, anemija i trombocitopenija.


      Neželjena dejstva zabeležena sa i.v. ganciklovirom, oralnim ganciklovirom i valganciklovirom prikazana su u tabeli dole. Valganciklovir je prolek ganciklovira, pa se neželjena dejstva koja se javljaju sa valganciklovirom mogu očekivati i sa ganciklovirom. Učestalost grupisanja ovih neželjenih dejstava zasniva se na učestalosti zabeleženoj u kliničkim ispitivanjima sa pacijentima obolelim od CMV retinitisa, sa AIDS-om, kao i kliničkim ispitivanjima kod pacijenata kojima su transplantirani organi.


      Infekcije i infestacije

      Česta (≥1/100, <1/10)

      Sepsa (bakteriemija, viremija), celulitis, infekcije urinarnog

      trakta, oralna kandidijaza

      Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema

      Veoma česta (≥1/10)

      Neutropenija, anemija

      Česta (≥1/100, <1/10)

      Trombocitopenije, leukopenija, pancitopenija

      Povremena (≥1/1000, <1/100)

      Depresija koštane srži

      Imunološki poremećaji

      Povremena (≥1/1000, <1/100)

      Anafilaktičke reakcije

      Poremećaji metabolizma i ishrane

      Česta (≥1/100, <1/10)

      Smanjenje apetita, anoreksija

      Psihijatrijski poremećaji


      Česta (≥1/100, <1/10)

      Depresija, anksioznost, konfuzija, abnormalne misli

      Povremena (≥1/1000, <1/100)

      Agitiranost, psihotični poremećaj

      Poremećaji nervnog sistema

      Česta (≥1/100, <1/10)

      Glavobolja, nesanica, disgeuzija (poremećaj čula ukusa);

      hipoestezija, parestezija, periferna neuropatija, konvuzije, omaglice (uključujući i vrtoglavice)

      Povremena (≥1/1000, <1/100)

      Tremor

      Poremećaji na nivou oka

      Česta (≥1/100, <1/10)

      Makularni edem, ablacija retine, tačkice u staklastom telu, bol

      u oku

      Povremena (≥1/1000, <1/100)

      Poremećaj vida, konjunktivitis

      Poremećaji na nivou uha i

      centra za ravnotežu

      Česta (≥1/100, <1/10)

      Bol u uhu

      Povrmena (≥1/1000, <1/100)

      Gluvoća

      Kardiološki poremećaji

      Povremena (≥1/1000, <1/100)

      Aritmije

      Vaskularni poremećaji

      Povremena (≥1/1000, <1/100)

      Hipotenzija

      Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

      Veoma česta (≥1/10)

      Dispneja

      Česta (≥1/100, <1/10)

      kašalj

      Gastrointestinalni poremećaji

      Veoma česta (≥1/10)

      Dijareja

      Česta (≥1/100, <1/10)

      Mučnina, povraćanje, bol u stomaku, bol u gornjem delu

      stomaka, konstipacija, flatulencija, disfagija, dispepsija

      Povremena (≥1/1000, <1/100)

      Napetost u stomaku, ulceracije u ustima, pankreatitis

      Hepatobilijarni poremećaji

      Česta (≥1/100, <1/10)

      Abnormalna funkcija jetre, povećanje alkalne fosfataze u

      krvi, povećanje aspartat aminitransferaze

      Povremena (≥1/1000, <1/100)

      Povišeni nivo alanin aminotransferaze

      Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva

      Česta (≥1/100, <1/10)

      Dermatitis, noćno znojenje, pruritus

      Povremena(≥1/1000, <1/100)

      Alopecija, urtikarija, suva koža

      Poremećaji mišićnog, skeletnog i vezivnog tkiva

      Česta (≥1/100, <1/10)

      Bol u leđima, mijalgija, artralgija, grčevi mišića

      Poremećaji na nivou bubrega i urinarnog sistema

      Česta (≥1/100, <1/10)

      Smanjenje klirensa kreatinina, bubrežna insuficijencija

      Povremena (≥1/1000, <1/100)

      Hematurija, prestanak rada bubrega

      Poremećaji reproduktivnog sistema i na nivou dojki

      Povremena (≥1/1000, <1/100)

      Neplodnost muškaraca

      Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

      Česta (≥1/100, <1/10)

      Zamor, pireksija, rigori, bol, bol u grudima, slabost, astenija,

      reakcije na mestu ubrizgavanja (samo za intravenski ganciklovir)


      Laboratorijska ispitivanja

      Česta (≥1/100, <1/10)

      Smanjenje telesne mase, povećanje nivoa kreatinina u krvi


      Predoziranje

      Iskustvo sa predoziranjem intravenskog ganciklovira dobijeno je na osnovu kliničkih ispitivanja i postmarketinškog iskustva. U nekim slučajevima nije bilo nikakvih neželjenih dejstava. Većina pacijenata imala je jedno od sledećih neželjenih dejstava:


      • Hematološka toksičnost – pancitopenija, depresija koštane srži, aplazija medule, leukopenija, neutropenija, granulocitopenija;

      • Hepatotoksičnost – hepatitis, poremećaji funkcije jetre,

      • Bubrežna toksičnost – pogoršanje hematurije kod pacijenata kod kojih je već postojala bubrežna insuficijencija, akutna bubrežna insuficijencija, povišeni kreatinin;

      • Gastrointestinalna toksičnost – bol u stomaku, dijareja, povraćanje;

      • Neurotoksičnost – generalizovani tremor, konvulzije.


Uz to, jedna odrasla osoba primila je prekomernu zapreminu i.v. rastvora ganciklovira intravitrealnom injekcijom kada je došlo do privremenog gubitka vida i okluzije centralne retinalne arterije zbog povećanja intraokularnog pritiska povezanog sa ubrizganom zapreminom tečnosti.


Hemodijaliza i hidriranje mogu da budu korisni za smanjenje nivoa leka u krvi kod pacijenata koji prime prekomernu dozu ganciklovira (vidi deo Farmakokinetički podaci, pacijenti koji se podvrgavaju hemodijalizi).


Iskustvo sa predoziranjem valganciklovira


Kod jedne odrasle osobe došlo je do fatalne depresije koštane srži (medularna aplazija) posle nekoliko dana davanja doza koje su bile najmanje 10 puta veće od preporučenih doza za stepen bubrežne insuficijencije koje je pacijent imao (smanjeni nivo klirensa kreatinina).


Farmakodinamski podaci

Ganciklovir je sintetski analog 2’-deoksigvanozina koji inhibira replikaciju herpes virusa kako in vitro, tako i in vivo. U osetljive humane viruse spadaju humani citomegalovirus (CMV), herpes simplex virus -1 i -2 (HSV-1 i HSV-2), humani herpes virus-6, 7 i 8 (HHV-6, HHV-7, HHV-8), Epštajn-Bar virus (EBV) i varičela zoster virus (VZV) i hepatitis B virus. Klinička ispitivanja su bila ograničena na procenu efikasnosti kod pacijenata sa infekcijom CMV.


Kod ćelija inficiranih CMV, ganciklovir je inicijalno fosforilizovan u ganciklovir-monofosfat pomoću virusne protein kinaze, UL97. Dalja fosforilacija se odvija pomoću nekoliko ćelijskih kinaza da se dobije ganciklovir- trifosfat, koji se onda polako metabolizuje intracelularno. Pokazano je da se ovo dešava u ćelijama inficiranim HSV i HCMV sa polu-životom od 18, odnosno između 6 i 24 časa po uklanjanju vanćelijskog ganciklovira. Kako fosforilacija u mnogome zavisi od virusne kinaze, do fosforilacije ganciklovira preferencijalno dolazi u ćelijama zaraženim virusom.


Virustatska aktivnost ganciklovira je posledica inhibicije virusne sinteze DNK pomoću: (1) kompetitivne


inhibicije inkorporacije deoksigvanozin-trifosfata u DNK pomoću DNK polimeraze, i (2) inkorporacije ganciklovir-trifosfata u virusnu DNK što dovodi do prekida ili vrlo ograničene elongacije virusne DNK. Antivirusna aktivnost in vitro koja je merena kao IC50 ganciklovira u odnosu na CMV, nalazi se u rasponu od 0,08 μM (0,02 μg/ml) do 14 μM (3,5 μg/ml).


Virusna rezistencija


Treba imati na umu i mogućnost virusne rezistencije kod pacijenata koji repetitivno pokazuju loš klinički odgovor ili imaju trajnu ekskreciju virusa tokom terapije. CMV rezistentan na ganciklovir može da nastane posle produžene terapije ili profilakse ganciklovirom selekcijom mutacija bilo u genu virusne protein kinaze (UL97) koji je odgovoran za monofosforilaciju ganciklovira i/ili , ali ređe, u genu virusne polimeraze (UL54). Virusi sa mutacijama u genu UL97 su rezistentni na sam ganciklovir, dok virus sa mutacijama u genu UL54 može da pokaže unakrsnu rezistenciju na druge antivirusne agense sa sličnim mehanizmom dejstva, i obrnuto.


Radna definicija rezistencije CMV na ganciklovir na osnovu in vitro antivirusnih ispitivanja jeste vrednost IC50

≥12,0 μM gde se smatra da vrednosti >6,0 μM<12,0 μM ukazuju na srednju rezistenciju. Po ovim definicijama,

do 4% nelečenih pacijenata imaju CMV izolate sa vrednostima IC50 koje ispunjavaju kriterijume za bilo rezistenciju ili srednju rezistenciju.


U jednoj prospektivnoj studiji na 76 prethodno nelečenih pacijenata sa AIDS-om, teškog imunokompromitovanog stanja, sa CMV retinitisom, kojima se uvodi terapija ganciklovirom (iv indukcija / i.v. održavanje ili i.v. indukcija / oralno održavanje) sa protekom vremena dovelo je do porasta broja pacijenata koji su nosili rezistentni virus (3,7%, 5,4%, 11,4% i 27,5% onih koji su još na terapiji i to redom, na početku terapije, zatim 3, 6 i 12 meseci kasnije). Isto tako, u još jednoj studiji na obolelima od AIDSa sa CMV retinitisom koji su lečeni 3 meseca (i duže) i.v. ganciklovirom 7,8% pacijenata imalo je virus sa IC50 ≥12,0 μM. Kombinovani podaci iz 4 kliničke studije u kojima je proučavana terapija CMV retinitisa ukazali su na incidenciju rezistencije (IC50 >6,0 μM) od 3,2% (srednje izlaganje 75 dana) za i.v. ganciklovir i 6,5% (srednje izlaganje 165 dana) za oralni ganciklovir.


Farmakokinetički podaci

Sistemsko izlaganje

Po doziranju jednom jednočasovnom i.v. infuzijom od 5 mg/kg ganciklovira kod pacijenata sa HIV+/CMV+

vrednost kinetičkog parametra koji odražava količinu leka u logaritmu (PIK0-24) u rasponu od 21,4 ±3,1 (N=16) do 26,0± 6,06 (N=16) μg.h/ml. U ovoj populaciji pacijenata, maksimale koncentracije u plazmi (Cmax) kretale su se u rasponu od 8,27 ± 1,02 (N=16) do 9,03±1,42 (N=16) μg/ml.


Distribucija

Za i.v. ganciklovir volumen distribucije je u korelaciji sa telesnom masom, sa vrednostima ovog parametra u

stanju ravnoteže koje se kreću u rasponu od 0,536 ±0,078 (N=15) do 0,870 ±0,116 (N=16) L/kg. Koncentracije u cerebrospinalnoj tečnosti dobijene 0,25 – 5,67 časova posle davanja doze kod 2 pacijenta koji su primali 2,5 mg/kg ganciklovira i.v. na svakih 8 časova ili na svakih 12 časova, kretale su se u rasponu od 0,50 do 0,68 μg/ml što predstavlja 24-67% odgovarajućih koncentracija u plazmi. Vezivanje za proteine plazme iznosilo je 1-2% preko koncentracija ganciklovira od 0,5 odnosno 51 μg/ml.


Intraokularne koncentracije ganciklovira kretale su se u rasponu od 40 do 200% od onih koje su istovremeno merene u plazmi po i.v. davanju ganciklovira. Prosečne intravitrealne koncentracije po indukciji i terapiji


održavanja i.v. ganciklovirom iznosile su 1,15 odnosno 1,0 μg/ml. Poluvreme ganciklovira u oku je daleko duže nego u plazmi i procenjuje se da se kreće u rasponu od 13,3 do 18,8 časova.


Metabolizam i eliminacija

Kada se daje i.v., ganciklovir ima linearnu farmakokinetiku u rasponu od 1,6 – 5,0 mg/kg. Bubrežna ekskrecija

neizmenjenog leka glomerulskom filtracijom i aktivnom tubularnom sekrecijom predstavlja glavni put eliminacije ganciklovira. Kod pacijenata sa normalnom bubrežnom funkcijom, 89,6±5,0% (N=4) i.v. datog ganciklovira izlučuje se urinom u neizmenjenom obliku. Kod ispitanika sa normalnom bubrežnom funkcijom, sistemski klirens kretao se u rasponu od 2,64 ±0,38 ml/min/kg (N=15) do 4,52±2,79 ml/min/kg (N=6), a bubrežni klirens se kretao u rasponu od 2,57 ±0,69 ml/min/kg (N=15) do 3,48±0,68 ml/min/kg (N=16), što odgovara količini od 90% do 101% primenjenog ganciklovira. Poluvreme kod ispitanika bez bubrežne insuficijencije kretalo su se u rasponu od 2,73±1,29 (N=6) do 3,98±1,78 časova (N=8).


Farmakokinetika u specijalnim grupama bolesnika


Bubrežna insuficijencija

Bubrežna insuficijencija dovodi do izmenjene kinetike ganciklovira kako je navedeno u donjoj tabeli:


Ganciklovir

Kreatinin u serumu

(mikromola/l)

Sistemski klirens iz plazme

(ml/min/kg)

Poluvreme u plazmi (časova)

<124 (n=22)

3,64

2,9

125-225 (n=9)

2,00

5,3

226-398 (n=3)

1,11

9,7

>398 (n=5)

0,33

28,5


Pacijenti koji se podvrgavaju hemodijalizi

Hemodijaliza smanjuje koncentracije ganciklovira u plazmi za oko 50% posle i.v. i oralnog davanja (vidi deo

Predoziranje).


Tokom periodičnih hemodijaliza, procenjeni klirens ganciklovira kretao se u rasponu od 42 do 92 ml/min, što dovodi do poluvremena između dve dijalize od 3,3 odnosno 4,5 časova. Procenjeni klirens ganciklovira za kontinuiranu dijalizu bio je niži (4,0 do 29,6 ml/min), ali je dovodio do većeg uklanjanja ganciklovira tokom doznog intervala. Za periodičnu hemodijalizu, frakcija uklonjenog ganciklovira u jednoj dijalizi (po sesiji) kretala se u rasponu od 50% do 63%.


Pedijatrijski bolesnici

Farmakokinetika ganciklovira ispitivana je i kod 10 dece uzrasta od 9 meseci do 12 godina. Farmakokinetičke

karakteristike ganciklovira slične su i posle pojedinačne i multiplih doza (na svakih 12 časova) i.v. (5 mg/kg). Po davanju pojedinačne doze od 5 mg/kg, izlaganje mereno srednjom PIK iznosilo je 19,4±7,1 μg.h/ml, a zabeležen je volumen distribucije u stanju ravnoteže od 0,68±0,20 l/kg, Cmax je iznosila 7,59±3,21 μg/ml, sistemski klirens je iznosio 4,66±1,72 ml/min/kg, a t½ iznosilo je 2,49 ±0,57 časova. Farmakokinetika i.v. ganciklovira kod dece slična je onoj koja se beleži kod odraslih.


Gerijatrijski bolesnici

Nisu sprovedena nikakva ispitivanja kod odraslih starijih od 65 godina.


Predklinički podaci o bezbednosti leka

Ganciklovir se pokazao mutagenim kod ćelija limfoma miša i klastrogenim u ćelijama sisara. Ovakvi rezultati su u skladu sa ispitivanjem u kojoj je ganciklovir pokazao kancerogeno dejstvo kod miševa. Ganciklovir je potencijalno kancerogen.

Ganciklovir dovodi do smanjene fertilnosti kod životinja i pokazuje teratogeno dejstvo (vidi deo Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).

Na osnovu ispitivanja na životinjama gde je indukovana aspermatogeneza pri sistemskom izlaganju gancikloviru ispod terapijskih nivoa, smatra se verovatnim da ganciklovir može da dovede do inhibicije humane spermatogeneze.

Podaci dobijeni korišćenjem ex vivo humanog placentnog modela pokazali su da ganciklovir prolazi kroz placentnu barijeru i da je prosta difuzija najverovatniji način prolaza. Ovaj transfer nije doveo do zasićenja u rasponu koncentracija od 1 do 10 mg/ml, i odvijao se pasivnom difuzijom.


Inkompatibilnost


Suvi prašak za rastvor za infuziju ne bi trebalo rekonstituisati bakteriostatskom vodom koja sadrži parabene, jer su oni inkompatibilni sa ganciklovir sterilnim praškom i mogu da dovedu do taloženja.


Rok upotrebe


Rok upotrebe neotvorenog leka: 3 godine.


Rok upotrebe leka posle rastvaranja sa 10 ml vode za injekcije je 12 sati, na temperatuti do 25 oC.

Rok upotrebe infuzionog rastvora sa rekonstituisanim lekom je 24 sata na temperaturi od 2-8 oC (ne zamrzavati).


Posebne mere upozorenja pri čuvanju

Uslovi čuvanja neotvorenog leka: čuvati na temperaturi do 30oC.


Sa mikrobiološke tačke gledišta, ovaj lek treba koristiti odmah po rekonstituisanju i razblaživanju. Ako se lek ne iskoristi odmah, i vreme čuvanja i uslovi pre upotrebe su odgovornost korisnika. Po rekonstituisanju i razblaživanju, treba se pridržavati vremena propisanog za upotrebu i uslova čuvanja, osim ako rekonstituisanje i razblaživanje nisu obavljeni u kontrolisano i provereno aseptičnim uslovima.


Rekonstituisani sadržaj bočice se sme čuvati najduže do 12 časova, na temperatuti do 25 oC. Ne sme se čuvati u frižideru.


Čuvanje rastvora za infuziju spremljenog za upotrebu ne sme da bude duže od 24 časa i to u frižideru na temperaturi 2oC – 8oC. Ne sme se zamrzavati.


Priroda i sadržaj kontaktne ambalaže


Jedna staklena bočica, tip stakla I, nominalne zapremine od 10 ml, sa sivim butil gumenim čepom i aluminijumskom kapicom sa plastičnim zaštitnim poklopcem.


Posebne mere opreza pri korišćenju, rukovanju i odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka


Treba biti posebno oprezan kada se koristi Cymevene

Budući da se Cymevene smatra potencijalno teratogenim i kancerogenim za ljude, treba biti posebno oprezan

kada se njime rukuje (vidi deo Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka). Izbegavajte inhalaciju ili direktni kontakt sa prahom sadržanim u bočici, ili direktni kontakt rekonstituisanog rastvora sa kožom ili mukoznim membranama. Rastvor Cymevene je bazni (pH približno 11). Ako do takvog kontakta dođe, temeljno operite sapunom i vodom, oči temeljno isperite sterilnom vodom ili običnom vodom ako na raspolaganju nemate sterilnu vodu.


Metoda za pripremanje rekonstituisanograstvora leka Cymevene

  1. Liofilizovani Cymevene treba rekonstituisati ubrizgavanjem 10 ml sterilne vode za injekcije u bočicu.

    Ne sme se koristiti bakteriostatska voda za injekcije koja sadrži parabene (parahidroksibenzoate) jer su oni nekompatibilni sa Cymevene sterilnim praškom i mogu da dovedu do taloženja.

  2. Bočicu treba promućkati da se lek rastvori.

  3. Rekonstituisani rastvor treba pažljivo pregledati da se utvrdi eventualno prisustvo čestica pre nego što se nastavi sa pripremom mešavine.

  4. Rekonstituisani rastvor u bočici je stabilan 12 časova na temperaturi do 25oC. Ne sme se stavljati u frižider.


Priprema i davanje rastvorazainfuziju

Na osnovu telesne mase pacijenta iz bočice Cymevene (koncentracija 50 mg/ml) treba izvući odgovarajuću

izračunatu zapreminu za potrebnu dozu i dodati u odgovarajuću tečnost za infuziju. Utvrđeno je da su i fizički i hemijski sa Cymevenom kompatibilni normalni fiziološki rastvor, dekstroza 5% u vodi, Ringerov rastvor ili rastvor Ringerovog laktata. Ne preporučuje se davanje infuzija u koncentraciji većoj od 10 mg/ml.


Cymevene se ne sme mešati sa drugim i.v. proizvodima!


Budući da se Cymevene rekonstituiše sa nebakteriostatskom sterilnom vodom, s mikrobiološke tačke gledišta rastvor za infuziju treba iskoristiti odmah (videti tačku Posebne mere upozorenja pri čuvanju).

Čuvanje rastvora za infuziju spremljenog za upotrebu ne sme da bude duže od 24 časa i to u frižideru na temperaturi 2oC – 8oC. Ne sme se zamrzavati.


Svu neiskorišćenu količinu ili otpadni materijal treba ukloniti u skladu sa lokalnim zahtevima.

Početna stranica


A   B   C   D   E   F   G   H   I   J   K   L   M   N   O   P   Q   R   S   T   U   V   W   X   Y   Z