GIOTRIF


UPUTSTVO ZA LEK


GIOTRIF®, film tableta 20 mg

Pakovanje: ukupno 28 kom, blister, 4 x 7 kom


Proizvođač: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG


Adresa: Binger Strasse 173. Ingelheim am Rhein, Nemačka

Podnosilac zahteva: Boehringer Ingeleheim Serbia d.o.o. Beograd

Adresa: Milentija Popovića 5a, 11 070 Beograd, Republika Srbija


Uputstvo za lek


GIOTRIF® 20mg film tableta


Ovaj lek je pod dodatnim praćenjem. Time se omogućava brzo otkrivanje novih bezbednosnih informacija. Vi u tome možete da pomognete prijavljivanjem bilo koje neželjene reakcije koja se kod Vas javi. Za način prijavljivanja neželjenih reakcija pogledajte informacije na kraju odeljka 4.


Pažljivo pročitajte ovo uputstvo, pre nego što počnete da koristite ovaj lek.


U ovom uputstvu pročitaćete:

  1. Šta je lek GIOTRIF i čemu je namenjen

  2. Šta treba da znate pre nego što uzmete lek GIOTRIF

  3. Kako se upotrebljava lek GIOTRIF

  4. Moguća neželjena dejstva

  5. Kako čuvati lek GIOTRIF

  6. Dodatne informacije


  1. ŠTA JE LEK GIOTRIF I ČEMU JE NAMENjEN


    GIOTRIF je lek koji sadrži aktivnu supstancu afatinib. On deluje tako što blokira aktivnost grupe proteina koja se naziva porodica ErbB (u koje spadaju EGFR [receptor epidermalnog faktora rasta ili ErbB1], HER2 [ErbB2], ErbB3 i ErbB4). Ovi proteini su uključeni u rast i širenje kancerskih ćelija i podložni su promenama (mutacijama) u genima odgovornim za njihovu proizvodnju. Blokiranjem aktivnosti ovih proteina GIOTRIF može da inhibira rast i širenje kancerskih ćelija.


    Ovaj lek se koristi za lečenje odraslih bolesnika sa posebnom vrstom karcinoma /raka pluća (nemikrocelularni karcinom pluća) koji se prepoznaje po promeni (mutaciji) u genu za EGFR. Lek GIOTRIF može da Vam se prepiše kao prva terapija ili ako je prethodna hemioterapija bila nedovoljna.


  2. ŠTA TREBA DA ZNATE PRE NEGO ŠTO UZMETE LEK GIOTRIF


    Lek GIOTRIF ne smete koristiti:


  3. KAKO SE UPOTREBLJAVA LEK GIOTRIF

    Uvek uzimajte ovaj lek onako kako Vam je to naložio Vaš lekar. Ako niste sigurni, proverite sa Vašim

    lekarom ili farmaceutom.


    Doziranje

    Preporučena doza je 40 mg na dan.


    Vaš lekar može da podesi (poveća ili smanji) Vašu dozu zavisno od toga koliko dobro podnosite ovaj lek.


    Kada se uzima GIOTRIF

  4. MOGUĆA NEŽELjENA DEJSTVA


    Kao i svi drugi lekovi, GIOTRIF može da izazove neželjena dejstva, iako se ona ne javljaju kod svih.


    Javite se Vašem lekaru, što pre, ako Vam se pojavi ma koje od dole navedenih ozbiljnih neželjenih dejstava. U nekim slučajevima, Vaš lekar će možda morati da prekine terapiju i smanji Vam dozu, ili pak da potpuno obustavi lečenje:


  5. KAKO ČUVATI LEK GIOTRIF


    Rok upotrebe


    3 godine


    Ovaj lek se ne sme koristiti po isteku roka upotrebe navedenog na kartonskoj kutiji, kesici i blisteru posle oznake „Važi do:“ Rok upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.


    Čuvanje


    Ovaj lek čuvajte van domašaja i vidokruga dece.


    Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage i svetlosti.


    Lekove nikada ne bacajte u kanalizaciju, niti u kućni otpad. Pitajte Vašeg farmaceuta kako da uklonite lekove koji Vam više nisu potrebni. Ove mere će pomoći da se zaštiti životna sredina.


  6. DODATNE INFORMACIJE


Šta sadrži lek GIOTRIF



Kako izgleda lek GIOTRIF i sadržaj pakovanja

GIOTRIF 20 film tablete su bele do slabo žućkaste, okruglog oblika. Na njima je utisnuto “T20” sa jedne strane, a logo kompanije Boehringer Ingelheim sa druge.


GIOTRIF film tablete su dostupne u blisteru koji sadrži 7 film tableta. Svaki blister je uz vrećicu desikanta upakovan u laminiranu aluminijumsku kesicu. Po 4 kesice koje sadrže po 7 film tableta su upakovane u kartonsku kutiju. Pakovanje sadrži ukupno 28 film tableta.


Nosilac dozvole i Proizvođač


Nosilac dozvole:

Boehringer Ingelheim Serbia d.o.o. Beograd Milentija Popovića 5a,

11 070 Beograd Republika Srbija


Proizvođač:

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG

Binger Strasse 173, D-55126 Ingelheim am Rhein, Nemačka


Ovo uputstvo je poslednji put odobreno


Mart, 2014.


Režim izdavanja leka:


Lek se može upotrebljavati u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi, izuzetno lek se može izdavati i uz recept, u cilju nastavka terapije kod kuće, što mora biti naznačeno i overeno na poleđini recepta.


Broj i datum dozvole:


Broj dozvole: 515-01-05716-13-001 od 02.07.2014.


-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

SLEDEĆE INFORMACIJE SU NAMENJENE ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM RADNICIMA


Terapijske indikacije

Lek GIOTRIF je kao monoterapija indikovan u terapiji odraslih pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim nemikrocelularnim karcinomom pluća (NSCLC) i aktivnom/im mutacijom/jama receptora epidermalnog faktora rasta (EGFR) a koji prethodno nisu lečeni sa TK inhibitorima receptora epidermalnog faktora rasta (EGFR) (videti deo Farmakodinamski podaci).


Doziranje i način primene

Terapiju lekom GIOTRIF treba da započne i nadzire lekar iskusan u primeni antikancerskih terapija.

Status mutacija EGFR treba da se utvrdi pre započinjanja terapije lekom GIOTRIF (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).


Doziranje

Preporučena doza je 40 mg jednom dnevno.


Ovaj lek treba da se uzima bez hrane. Hrana ne sme da se konzumira najmanje 3 sata pre i najmanje 1 sat posle uzimanja ovog leka (videti odeljke Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija i Farmakokinetički podaci).


Terapiju lekom GIOTRIF treba nastaviti do progresije bolesti, ili do pojave nepodnošenja od strane pacijenta (videti tabelu 1, dole).


Povećanje doze

Povećaje doze do 50 mg/dan može se uzeti u obzir kod pacijenata koji podnose dozu od 40 mg/dan (t.j. u odsustvu dijareje, kožne ospe, stomatitisa, i drugih neželjenih reakcija CTCAE Gradusa > 1) u prve 3 nedelje. Dozu ne treba povećavati kod pacijenata kod kojih je doza ranije smanjivana. Maksimalna dnevna doza je 50 mg.


Podešavanje doze zbog neželjenih reakcija

Simptomatske neželjene reakcije (npr. teška/uporna dijareja ili neželjene reakcije na koži) mogu uspešno da se kontrolišu prekidom terapije i smanjenjem doze, ili pak obustavom leka GIOTRIF, kako je navedeno u Tabeli 1 (videti odeljke Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka i Neželjena dejstva).


Tabela 1: Informacije za podešavanje doze zbog neželjenih reakcija


Neželjene reakcije po CTCAEa

Preporučena doza

Gradus 1 ili Gradus 2

Bez prekidab

Bez korekcije doze


Gradus 2 (produženo c ili nepodnošljivo) ili Gradus > 3

Prekinuti dok se ne postigne Gradus 0/1 b

Početi ponovo sa smanjenjem doza za po 10 mgd

a Zajednički terminološki kriterijumi NCI za neželjene događaje

b U slučaju dijareje, lekovi protiv dijareje (npr. loperamid) treba da se daju odmah, i da se sa njima nastavi sve dok se uporna dijareja i retka stolica ne koriguju.

c >48 sati dijareje i/ili >7 dana ospe

d Ako pacijent ne može da podnosi 20mg/dan, treba razmisliti o trajnoj obustavi leka GIOTRIF


Na intersticijalnu bolest pluća (IBP) treba pomisliti kada pacijent razvije akutne respiratorne simptome ili ako se tekući simptomi pogoršaju, u kom slučaju GIOTRIF treba obustaviti dok se ne izvrši procena. Ako se dijagnostikuje IBP, GIOTRIF treba obustaviti i uvesti odgovarajuću terapiju, po potrebi (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).


Propuštena doza

Ako se doza propusti, treba je uzeti istoga dana, čim se pacijent seti. Međutim, ako je do naredne redovne doze ostalo manje od 8 sati, onda propuštenu treba sasvim preskočiti.


Upotreba inhibitora P-glikoproteina (P-gp)

Ako se moraju uzimati inhibitori P-gp, treba ih davati odvojeno, t.j. dozu P-gp inhibitora treba uzeti u što daljem vremenskom intervalu od uzimanja leka GIOTRIF. To znači da po mogućstvu protekne 6 sati (za Pg-inhibitore koji se uzimaju dva puta dnevno) ili 12 sati (za Pg-inhibitore koji se uzimaju jednom dnevno) od uzimanja leka GIOTRIF (videti odeljak Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija).


Pacijenti sa bubrežnom insuficijencijom

Bezbednost, farmakokinetika i efikasnost leka GIOTRIF nisu ispitivani u posebno osmišljenim studijama kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom. Korekcija početne doze nije neophodna kod pacijenata sa blagom do umerenom bubrežnom insuficijencijom. Terapija se ne preporučuje kod pacijenata sa teškom


bubrežnom insuficijencijom (klirens kreatinina < 30 mL/min) (videti odeljak Farmakokinetički podaci).


Pacijenti sa insuficijencijom jetre

Izloženost afatinibu se ne menja značajno kod pacijenata sa blagom (Child-Pugh A) ili umerenom (Child- Pugh B) insuficijencijom jetre (videti odeljak Farmakokinetički podaci). Korekcija početne doze nije neophodna kod pacijenata sa blagom do umerenom insuficijencijom jetre. Ovaj lek nije ispitivan kod pacijenata sa teškom (Child-Pugh C) insuficijencijom jetre. Terapija kod ove populacije se ne preporučuje (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).


Pedijatrijska populacija

Ne postoji nikakva relevantna upotreba leka GIOTRIF u pedijatrijskoj populaciji za indikaciju kod NSCLC. Prema tome, terapija dece i adolescenata ovim lekom se ne preporučuje.


Način primene

Ovaj lek se upotrebljava oralno. Tablete je potrebno progutati cele s vodom.. Ako pacijent ne može da proguta celu tabletu, može je rastvoriti u približno 100 ml negazirane pijaće vode. Ne sme se koristiti nikakva druga tečnost. Tabletu treba spustiti u vodu, bez mrvljenja, i povremeno promešati do isteka najviše 15 min sve dok se ne razgradi u sasvim male čestice. Ovu disperziju treba odmah popiti. Čašu treba potom isprati sa još oko 100 ml vode koju takođe treba popiti. Ova disperzija se može unositi i preko gastričnog tubusa.


Kontraindikacije


Preosetljivost na afatinib ili na ma koji od ekscipijenasa navedenih u odeljku Lista pomoćnih supstanci. Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka

Procena statusa mutacije EGFR

Kada se procenjuje status mutacije EGFR nekog pacijenta, važno je da se odabere dobro vrednovana i pouzdana metoda da se izbegnu lažno pozitivni ili lažno negativni rezultati.


Dijareja

Dijareja, uključujući i tešku dijareju, beleži se tokom terapije lekom GIOTRIF (videti odeljak Neželjena dejstva). Dijareja može da dovede do dehidratacije uz bubrežnu insuficijenciju ili bez nje, što u retkim slučajevima može da ima i fatalni ishod. Dijareja se obično javljala u prve 2 nedelje terapije. Dijareja Gradusa 3 najčešće se javljala u prvih 6 nedelja terapije.


Proaktivna kontrola dijareje uključujući i adekvatnu hidrataciju u kombinaciji sa lekovima protiv dijareje, naročito u prvih 6 nedelja terapije je važna, i treba je uvesti na prvi znak pojave dijareje. Lekove protiv dijareje (npr. loperamid) treba koristiti i ako je neophodno njihovu dozu povećavati do najveće preporučene odobrene doze. Lekovi protiv dijareje treba da su pri ruci pacijentima, tako da terapija može da se započne na prvi znak pojave dijareje i da se nastavi sve dok se retka stolica ne prekine na 12 sati. Pacijentima sa teškom dijarejom može da bude potrebna privremena obustava i smanjenje doze, ili potpuni prekid terapije lekom GIOTRIF (videti odeljak Doziranje i način primene). Pacijentima koji postanu dehidrirani može da bude potrebno davanje intravenskih elektrolita i tečnosti.


Neželjeni događaji povezani sa kožom

Ospa/akne se pojavljuju kod pacijenata lečenih ovim lekom (videti odeljak Neželjena dejstva). Po pravilu, ospa se manifestuje kao blaga ili umerena eritematozna i akneiformna ospa, koja može da se pojavi ili pogorša na površinama izloženim suncu. Za pacijente koji su izloženi suncu, preporučuje se upotreba zaštitne odeće i preparata za zaštitu kože. Rana intervencija (kao što su emolijenti, antibiotici) za kontrolu dermatoloških reakcija može da olakša kontinuiranu terapiju lekom GIOTRIF. Pacijentima sa teškim reakcijama na koži može biti potrebna privremena obustava terapije, smanjenje doze (videti odeljak Doziranje i način primene), dodatna terapijska intervencija i upućivanje specijalisti koji je stručan za kontrolu ovih dermatoloških dejstava.


Zabeležena je pojava stanja kože sa bulama, plikovima i eksfolijacijom, uključujući i retke slučajeve koji su ukazivali na Stivens-Džonsonov sindrom. Terapiju ovim lekom treba privremeno ili trajno obustaviti ako se kod pacijenata razviju teža stanja kože sa bulama, plikovima ili eksfolijacijom (videti odeljak Neželjena dejstva).


Ženski pol, manja telesna masa i već postojeća bubrežna insuficijencija

Veća izloženost afatinibu beleži se kod žena, pacijenata manje telesne mase i kod onih kod kojih već postoji bubrežna insuficijencija (videti odeljak Farmakokinetički podaci). Ovo može da dovede do većeg rizika od razvoja neželjenih reakcija, a posebno dijareje, ospe/akni i stomatitisa. Kod pacijenata sa ovim faktorima rizika preporučuje se pažljivije praćenje.


Intersticijalna bolest pluća (IBP)

Zabeležena je pojava IBP ili neželjenih događaja nalik na IBP (kao što su infiltracija pluća, pneumonitis, sindrom akutne respiratorne patnje/distresa, alergijski alveolitis), uključujući i smrtne ishode kod pacijenata koji su primali GIOTRIF za terapiju NSCLC. Neželjeni događaji nalik na IBP zabeleženi su kod 0,7 % od preko 3.800 lečenih pacijenata. CTCAE neželjeni događaji nalik na IBP Gradusa ≥ 3 zabeleženi su kod 0,5% pacijenata. Pacijenti sa istorijom IBP nisu ispitivani.


Treba obaviti brižljivu procenu svih pacijenata sa akutnim početkom i/ili neobjašnjivim pogoršanjem pulmonarnih simptoma (dispneja, kašalj,visoka temperatura) da se isključi IBP. Terapiju ovim lekom treba obustaviti dok se uočeni simptomi ne ispitaju. Ako se dijagnostikuje IBP, GIOTRIF treba trajno obustaviti i primeniti neophodnu terapiju, po potrebi (videti odeljak Doziranje i način primene).


Teška insuficijencija jetre

Tokom terapije lekom GIOTRIF kod manje od 1 % pacijenata zabeležena je pojava insuficijencije jetre, uključujući i fatalni ishod. Kod ovih pacijenata dodatni faktori su uključivali već postojeće oboljenje jetre i/ili prateće bolesti povezane sa progresijom osnovnog maligniteta. Kod pacijenata sa već postojećim oboljenjem jetre preporučuje se periodična kontrola funkcije jetre. Kod 2,4 % pacijenata sa normalnim početnim rezultatima funkcije jetre koji su primali 40 mg/dan zabeležena su povećanja vrednosti alanin aminotransferaze (ALT) i aspartat aminotransferaze (AST) Gradusa 3, i bila su oko 3,5 puta veća kod pacijenata kod kojih su i početne vrednosti bile povišene (videti odeljak Neželjena dejstva). Kod pacijenata kod kojih se funkcija jetre pogorša, može biti neophodno da se davanje leka privremeno obustavi (videti odeljak Doziranje i način primene). Kod pacijenata kod kojih dođe do težeg pogoršanja funkcija jetre, može biti neophodno da se GIOTRIF trajno obustavi.


Keratitis

Pacijente kod kojih se pojave simptomi poput akutne inflamacije oka, ili njeno pogoršanje, pojačano lučenje


suza, osetljivost na svetlost, zamagljeni vid, bol u oku i/ili crveno oko treba odmah uputiti specijalisti oftalmologu. Ako se potvrdi dijagnoza ulceroznog keratitisa, terapiju treba privremeno ili trajno obustaviti. Ako se dijagnostikuje keratitis, treba pažljivo proceniti koristi i rizike od nastavka terapije. Ovaj lek treba oprezno koristiti kod pacijenata sa istorijom keratitisa, ulceroznog keratitisa ili težim slučajevima suvog oka. I upotreba kontaktnih sočiva predstavlja rizik za keratitis i ulceracije (videti odeljak Neželjena dejstva).


Funkcija leve komore

Disfunkcija leve komore dovodi se u vezu sa inhibicijom HER2. Na osnovu raspoloživih podataka iz do sada sprovedenih ispitivanja, nema nagoveštaja da ovaj lek izaziva neželjene reakcije na kontraktilnost srca. Međutim, ovaj lek nije ispitivan kod pacijenata sa poremećajem ejekcione frakcije leve komore (LVEF) ili kod onih sa značajnijim kardiološkim oboljenjima. Kod pacijenata sa kardiološkim faktorima rizika i onih čija stanja mogu da utiču na LVEF, treba uzeti u obzir i kardiološko praćenje, uključujući i procenu LVEF na početku i tokom terapije. Kod pacijenata kod kojih se razviju relevantni kardiološki znaci/simptomi tokom terapije, treba razmisliti o mogućnosti uvođenja kardiološkog praćenja, uključujući i LVEF.


Kod pacijenata sa ejekcionom frakcijom ispod donje granice normale prihvaćene u instituciji, treba uzeti u obzir konsultovanje kardiologa kao i privremenu, odnosno trajnu obustavu terapije.


Interakcije sa P-glikoproteinom (P-gp)

Istovremena terapija snažnim induktorima P-gp može da smanji izloženost afatinibu (videti odeljak

Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija).


Laktoza

Ovaj lek sadrži laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjima netolerancije na galaktozu, deficijencije Lapp laktaze ili malapsorpcije glukoze i galaktoze, ne treba da koriste ovaj lek.


Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija


Interakcije sa sistemima transporta lekova


Dejstvo P-gp inhibitora i inhibitor proteina za rezistenciju na karcinom dojke (BCRP) na afatinib

In vitro ispitivanja su pokazala da je afatinib supstrat P-gp i BCRP. Kada je ritonavir (200 mg dva puta na dan tokom 3 dana), snažni inhibitor P-gp i BCRP, davan 1 sat pre pojedinačne doze od 20 mg leka GIOTRIF, izlaganje afatinibu povećano je za 48 % (površina ispod krive (AUC0-∞), odnosno 39 % (maksimalne koncentracije u plazmi (Cmax). Nasuprot tome, kada je ritonavir davan istovremeno ili 6 sati posle 40 mg lek GIOTRIF, relativna biološka raspoloživot afatiniba bila je 119 % (AUC0-∞) i 104 % (Cmax), odnosno 111 % (AUC0-∞) i 105 % (Cmax). Zbog toga se preporučuje da se jaki P-gp inhibitori (uključujući, između ostalih, i ritonavir, ciklosporin A, ketokonazol, itrakonazol, eritromicin, verapamil, hinidin, takrolimus, nelfinavir, sakvinavir i amjodaron) daju odvojeno, poželjno 6 sati ili 12 sati od leka GIOTRIF (videti odeljak Doziranje i način primene).


Dejstvo P-gp induktora na afatinib

Pred-terapija rifampicinom (600 mg jednom dnevno tokom 7 dana), snažnim induktorom P-gp, smanjuje izloženost plazme afatinibu za 34 % (AUC0-∞) i 22 % (Cmax) po davanju pojedinačne doze od 40 mg leka GIOTRIF. Snažni induktori P-gp (uključujući, između ostalih, rifampicin, karbamazepin, fenitoin, fenobarbital ili kantarion (Hypericum perforatum)) mogu da smanje izloženost afatinibu (videti odeljak


Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).


Dejstvo afatiniba na supstrate P-gp

Na osnovu podataka dobijenih in vitro, afatinib je umereni inhibitor P-gp. Međutim, na osnovu kliničkih podataka smatra se malo verovatnim da će davanje leka GIOTRIF dovesti do promene u koncentracijama drugih P-gp supstrata u plazmi.


Interakcije sa proteinom za rezistencije na rak dojke (BCRP)

In vitro ispitivanja su pokazala da je afatinib supstrat i inhibitor transportera BCRP. Afatinib može da poveća biološku raspoloživost oralno primenjenih BCRP supstrata (uključujući, između ostalih i rosuvastatin i sulfasalazin).


Dejstvo hrane na afatinib

Istovremeno uzimanje obroka bogatog mastima sa lekom GIOTRIF dovodilo je do značajnog smanjenja izloženosti afatinibu za oko 50 % (Cmax), odnosno 39% (AUC0-∞). Ovaj lek treba uzimati bez hrane (videti odeljke Doziranje i način primene i Farmakokinetički podaci).

Primena u periodu trudnoće i dojenja


Žene u reproduktivnom periodu

Kao meru predostrožnosti, ženama koje mogu da rađaju treba savetovati da izbegavaju trudnoću dok primaju terapiju lekom GIOTRIF. Tokom terapije i najmanje još mesec dana posle poslednje doze treba primenjivati odgovarajuće metode kontracepcije.


Trudnoća

Mehanicistički posmatrano, svi lekovi koji su usmereni na EGFR mogu potencijalno da naškode fetusu. Ispitivanja afatiniba na životinjama nisu ukazala ni na direktna, ni na indirektna štetna dejstva u vezi sa reproduktivnom toksičnošću (videti odeljak Pretklinički podaci o bezbednosti leka). Ispitivanja na životinjama nisu pokazala nikakve znake teratogenosti sve do doznih nivoa koji su letalni po majku. Neželjene promene bile su ograničene na toksične nivoe leka. Međutim, sistemska izlaganja kod životinja bila su na istim ili sličnim nivoima kao ona koja se postižu kod pacijenata (videti odeljak Pretklinički podaci o bezbednosti leka).


Vreme koje je potrebno za kompletnu eliminaciju afatiniba nije poznato. Podaci o upotrebi leka GIOTRIF kod trudnica su ili veoma oskudni ili ih uopšte nema. Stoga se ne zna koliki su rizici kod ljudi. Ako se lek koristi u trudnoći ili ako pacijentkinja zatrudni dok prima GIOTRIF, treba je obavestiti o potencijalnim opasnostima po fetus.


Dojenje

Raspoloživi farmakokinetički podaci dobijeni na životinjama pokazali su prisutnu ekskreciju afatiniba u mleku (videti odeljak Pretklinički podaci o bezbednosti leka). Na osnovu ovoga, zaključuje se da se afatinib verovatno izlučuje i u mleku žena. Ne može se isključiti rizik po dojenu decu. Majkama treba savetovati da ne doje dok primaju ovaj lek.


Fertilitet

Sa afatinibom nisu rađena nikakva ispitivanja fertiliteta kod ljudi. Raspoloživi pretklinički toksikološki podaci pokazali su dejstvo na reproduktivne organe pri višim dozama. Prema tome, neželjeno dejstvo ovog leka na fertilitet kod ljudi se ne može isključiti.


Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama


GIOTRIF ima manji uticaj na upravljanje vozilima i mašinama. Tokom terapije kod nekih pacijenata su zabeležena neželjena dejstva na oči (konjunktivitis, suvo oko, keratitis) (videti odeljak Neželjena dejstva) koja mogu da utiču na sposobnost pacijenata da upravljaju vozilima i mašinama.


Neželjena dejstva


Sažetak profila bezbednosti

Vrste neželjenih reakcija na lek (ADR) po pravilu su povezane sa inhibitornim načinom dejstva afatiniba na EGFR. Skup svih ADR je prikazan u Tabeli 2. Najčešća ADR bila su dijareja i neželjeni događaji povezani sa kožom (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka) kao i stomatitis i paronihija (videti Tabelu 3). Neželjene reakcije nalik na IBP zabeležene su kod 0,7 % pacijenata lečenih afatinibom. Sveukupno, smanjenje doza (videti odeljak Doziranje i način primene) dovodi do smanjene učestalosti uobičajenih neželjenih reakcija.


Kod pacijenata lečenih lekom GIOTRIF 40 mg jednom dnevno, ADR su bile uzrok smanjenja doze kod 57% pacijenata. Obustava terapije usled ADR kao što su dijareja i ospa/akne zabeleženo je kod 1.3% , odnosno 0% pacijenata.

Zabeležena je i pojava bula, plikova i ljuštenja kože što ukazuje na Stevens-Johnsonov sindrom, mada su

ovi slučajevi mogli da budu izazvani i drugim etiologijama (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).


Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Tabela 2 sažeto prikazuje učestalost ADR po objedinjenim rezultatima svih kliničkih ispitivanja NSCLC u kojima su primenjivane dnevne doze leka GIOTRIF od 40 mg (N=497) ili 50 mg (N=1638) u obliku monoterapije. Za klasifikovanje ADR po učestalosti koriste se sledeći izrazi: veoma često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); povremeno (≥1/1.000 do <1/100); retko (≥1/10.000 do <1/1.000); veoma retko (<1/10.000) uključujući i izolovane slučajeve. U svakoj grupi učestalosti, neželjene reakcije prikazane su od težih ka lakšima.


Tabela 2: Sažeti prikaz ADR po kategorijama učestalosti



Telesni sistem


Veoma često (>1/10)


Često (>1/100 do <1/10)


Povremeno (>1/1.000 do < 1/100)


Infekcije i infestacije


Paronihija1


Cistitis


Poremećaji metabolizma i ishrane


Smanjen apetit

Dehidratacija Hipokalemija


Poremećaji nervnog sistema


Dizgeuzija


Poremećaji na nivou oka

Konjunktivitis Suvo oko


Keratitis

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji


Epistaksa


Rinoreja

Intersticijalna bolest pluća

Gastrointestinalni poremećaji

Dijareja Stomatitis2

Dispepsija Heilitis


Hepatobilijarni poremećaji

Povišeni nivo

alanin aminotransferaze


Povišeni nivo aspartat aminotransferaze


Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva

Ospa3 Akneiformni dermatitis 4 Pruritus5 Suva koža6


Sindrom palmarno- plantarne eritrodizestezije

Poremećaji mišićno- skeletnog i vezivnog tkiva


Mišićni spazmi


Poremećaji na nivou bubrega i urinarnog sistema

Oslabljena funkcija

bubrega/bubrežna insuficijencija

Opšti poremećaji i reakcije

na mestu primene


Pireksija


Ispitivanja

Smanjena telesna masa


  1. Uključuje paronihiju, infekciju noktiju, infekciju korena noktiju

  2. Uključuje stomatitis, aftozni stomatitis, upalu sluznice, ulceraciju u ustima, eroziju usne sluznice, eroziju sluznice, ulceracije sluznice

  3. Uključuje grupu stanja koja se zajednički opisuju izrazom ospa

  4. Uključuje akne, pustularne akne, akneiformni dermatitis

  5. Uključuje pruritus, i generalizovani pruritus

  6. Uključuje suvu kožu i ispucalu kožu


Opis odabranih neželjenih reakcija

Veoma česte ADR kod pacijenata lečenih lekom GIOTRIF koje su se javljale kod najmanje 10 % pacijenata u studiji LUX-Lung 3 sažeto su prikazane uz pomoć Zajedničkih kriterijuma toksičnosti koje je definisao Nacionalni institut za rak (NCI-CTC) po Gradusima, u Tabeli 3.


Tabela 3: Veoma česte ADR u studiji LUX-Lung 3


GIOTRIF

(40 mg/dan)

N=229

Pemetreksed/ Cisplatin N=111


Gradus po klasifikaciji NCI-CTC

Ma koji

Gradus


3


4

Ma koji

Gradus


3


4

Izraz koji preporučuje MedDRA

%

%

%

%

%

%

Infekcije i infestacije

Paronihija1

57,6

11,4

0

0

0

0

Poremećaji metabolizma i ishrane

Smanjeni apetit

20,5

3,1

0

53,2

2,7

0

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

Epistaksa

13,1

0

0

0,9

0,9

0

Gastrointestinalni poremećaji

Dijareja

95,2

14,4

0

15,3

0

0

Stomatitis2

69,9

8,3

0,4

13,5

0,9

0

Heilitis

12,2

0

0

0,9

0

0

Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva

Ospa3

70,3

14

0

6,3

0

0

Akneiformni dermatitis 4

34,9

2,6

0

0

0

0

Suva koža5

29,7

0,4

0

1,8

0

0

Pruritus6

19,2

0,4

0

0,9

0

0

Ispitivanja

Smanjena telesna masa

10,5

0

0

9,0

0

0


  1. Uključuje paronihiju, infekciju noktiju, infekciju korena noktiju

  2. Uključuje stomatitis, aftozni stomatitis, upalu sluznice, ulceraciju u ustima, eroziju usne sluznice, eroziju sluznice, ulceracije sluznice

  3. Uključuje grupu stanja koja se zajednički opisuju izrazom ospa

  4. Uključuje akne, pustularne akne, akneiformni dermatitis

  5. Uključuje suvu kožu i ispucalu kožu

  6. Uključuje pruritus, i generalizovani pruritus


Poremećaji funkcionalnih testova jetre

Poremećaji funkcionalnih testova jetre (uključujući povišene vrednosti ALT i AST) zabeleženi su kod pacijenata koji su primali GIOTRIF 40 mg. Ova povećanja su uglavnom bila prolazna, i nisu dovodila do obustave terapije. Do povećanja nivoa ALT Gradusa 2 (>2,5 do 5,0 puta gornja granica normale [GGN]) došlo je kod < 8% pacijenata koji su primali ovaj lek. Do povećanja Gradusa 3 (> 5,0 do 20,0 puta gornja granica normale, GGN) došlo je kod <4% pacijenata lečenih lekom GIOTRIF (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).


Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):


Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.govrs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs


Predoziranje


Simptomi

Najveća doza afatiniba ispitivana na ograničenom broju pacijenata u kliničkim ispitivanjima Faze I bila je 160 mg jednom dnevno tokom 3 dana, i 100 mg jednom dnevno tokom 2 nedelje. Neželjene reakcije zabeležene pri tim dozama bile su uglavnom dermatološki (ospa/akne) i gastrointestinalni događaji (posebno dijareja). Predoziranje kod 2 zdrava adolescenta koje je podrazumevalo oralno unošenje po 360 mg afatiniba (kao unošenja mešavine lekova) bilo je povezano sa neželjenim događajima kao što su mučnina, povraćanje, astenija, vrtoglavica, glavobolja, bol u stomaku i povišena vrednost amilaze (<1,5 puta GGN). Obe grupe oporavile su se od ovih neželjenih događaja.


Terapija

Nema specifičnog antidota za predoziranje ovim lekom. U slučaju sumnje na predoziranje, lek GIOTRIF treba obustaviti i uvesti potporne mere.


Ako je indikovano, eliminacija neapsorbovanog afatiniba može da se postigne bilo izazivanjem povraćanja ili ispiranjem želuca.


FARMACEUTSKI PODACI


Lista pomoćnih supstanci


Jezgro tablete: Laktoza, monohidrat;

Celuloza, mikrokristalna (E460);

Silicijum- dioksid, koloidni, bezvodni (E 551); Krospovidon (tip A);

Magnezijum-stearat (E470b).


Sastav filma: Hipromeloza (E464); Makrogol 400;

Titanijum dioksid (E171);


Talk (E553b); Polisorbat 80 (E433).


Inkompatibilnost


Nije primenljivo.


Rok upotrebe


3 godine.


Posebne mere upozorenja pri čuvanju


Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage i svetlosti.


Priroda i sadržaj kontaktne ambalaže


PVC/PVDC/Alu blister sa 7 film tableta. Svaki blister se pakuje u laminiranu aluminijumsku kesicu sa desikantom u vrećici. Pakovanje sadrži 28 (4 x 7) film tableta.


Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka


Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadni materijal ukloniti u skladu sa lokalnim propisima.

Početna stranica


A   B   C   D   E   F   G   H   I   J   K   L   M   N   O   P   Q   R   S   T   U   V   W   X   Y   Z