CARBOPLATIN


UPUTSTVO ZA LEK


CARBOPLATIN 10 mg/ml koncentrat za rastvor za infuziju


Pakovanje: ukupno 1 kom, bočica plastična, 1 x 15ml


Proizvođač: Pfizer (Perth) PTY. Limited


Adresa: 15 Brodie Hall Drive, Technology Park, WA-6102 Bentley, Australija


Podnosilac zahteva: Yusafarm d.o.o.


Adresa: Neznanog junaka 5, 11000 Beograd, Srbija


CARBOPLATIN; 10 mg/ml; koncentrat za rastvor za infuziju karboplatin


Pažljivo pročitajte ovo uputstvo, pre nego što počnete da koristite ovaj lek.


U ovom uputstvu pročitaćete:


  1. Šta je lek CARBOPLATIN i čemu je namenjen

  2. Šta treba da znate pre nego što uzmete lek CARBOPLATIN

  3. Kako se upotrebljava lek CARBOPLATIN

  4. Moguća neželjena dejstva

  5. Kako čuvati lek CARBOPLATIN

  6. Dodatne informacije


  1. ŠTA JE LEK CARBOPLATIN I ČEMU JE NAMENJEN


    CARBOPLATIN pripada grupi antitumorskih lekova.

    CARBOPLATIN se koristi u skladu sa preporukama lekara specijaliste, za lečenje sledećih vrsta karcinoma (raka):

  2. ŠTA TREBA DA ZNATE PRE NEGO ŠTO UZMETE LEK CARBOPLATIN


    Lek CARBOPLATIN ne smete primiti:


  3. KAKO SE UPOTREBLJAVA LEK CARBOPLATIN


    Informacije za pacijenta


    Lek CARBOPLATIN će Vam biti dat putem putem infuzije u venu, u trajanju od 15 do 60 minuta. Lek CARBOPLATIN primenjuje isključivo stručno medicinsko osoblje. Doza se određuje uzimajući u obzir Vašu visinu, telesnu težinu, funkciju kostne srži i bubrega. Vaš lekar će odrediti odgovarajuću dozu za Vas.


    Odrasli pacijenti

    Uobičajena doza (kod prethodno nelečenih odraslih pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega) je 400 mg/m2 površine tela (izračunato na osnovu visine i telesne težine) kada se primenjuje samostalno.


    Stariji pacijenti


    Lekar će na osnovu procene zdravstvenog stanja i funkcije bubrega odrediti odgovarajuću dozu.


    Deca


    Podaci o primeni karboplatina u ovoj populaciji su ograničeni i nedovoljni da bi se dale preporuke za doziranje.


    Pacijenti sa poremećajem funkcije bubrega


    Ukoliko imate oslabljenu funkciju bubrega, Vaš lekar će smanjiti dozu leka i vršiti redovne preglede krvne slike i parametara bubrežne funkcije.


    Možda će biti potrebno da pre primene leka CARBOPLATIN uzmete lekove protiv mučnine i povraćanja, da bi se sprečili ili umanjili ovi neželjeni efekti koji se mogu javiti pri primeni karboplatina.


    Lek CARBOPLATIN se prima u ciklusima, na svake 4 nedelje. Vaš lekar će odrediti broj terapijskih ciklusa koji je odgovarajući za Vas. Takođe, pre svakog terapijskog ciklusa lekar će Vas uputiti na laboratorijske analize krvne slike kako bi odredio odgovarajuću dozu za Vas.


    Informacije za zdravstvene stručnjake


    Za uputstvo za doziranje, kao i ostale informacije u vezi sa primenom ovog leka, molimo pogledajte deo “Sledeće informacije su namenjene isključivo zdravstvenim stručnjacima” na kraju ovog uputstva.


    Ako ste uzeli više leka CARBOPLATIN nego što je trebalo


    Ovaj lek se primenjuje pod strogim nadzorom medicinskog osoblja, tako da nije verovatno da ćete primiti previsoku dozu. Ako imate bilo kakvih pitanja, obratite se Vašem lekaru ili bolničkom farmaceutu.


    Ako ste zaboravili da uzmete lek CARBOPLATIN


    Vaš lekar ili medicinska sestra će se pobrinuti da redovno dobijete lek, tako da nije verovatno da će neka doza biti izostavljena. Međutim, recite Vašem lekaru ili bolničkom farmaceutu, ako mislite da su zaboravili da Vam daju dozu leka.


    Ako naglo prestanete da uzimate lek CARBOPLATIN


    O prekidu primene leka odlučuje Vaš lekar. Ako imate bilo kakvih pitanja o upotrebi ovog leka pitajte Vašeg lekara.


  4. MOGUĆA NEŽELJENA DEJSTVA


    Kao i svi drugi lekovi, i CARBOPLATIN može da izazove neželjena dejstva.


    Ukoliko se kod Vas pojavi bilo koji od sledećih neželjenih efekata, odmah obavestite Vašeg lekara:

  5. KAKO ČUVATI LEK CARBOPLATIN


    Rok upotrebe


    Rok up ot rebe pre prvog otvaranja: 2 godine (24 meseca)


    Rok up ot rebe nakon razblaženja:

    Rastvor treba upotrebiti odmah, a najkasnije u roku od 8 h ukoliko se čuva na sobnoj temperaturi (do 25°C), odnosno u roku od 24 h ukoliko se čuva u frižideru (na temperaturi od 2-8ºC).


    Čuvanje


    Čuvanje neotvorenog leka:


    Lek čuvati na temperaturi do 25°C, u originalnom pakovanju, radi zaštite od svetlosti. Ne zamrzavati.


    Čuvanje pripremljenog rastvora:


    Pokazana je fizička i hemijska stabilnost koncentrata za rastvor za infuziju nakon razblaženja sa 0.9% rastvorom natrijum-hlorida ili 5% rastvorom glukoze do krajnje koncentracije od najmanje 0,5 mg/ml. Sa mikrobiološkog stanovišta, proizvod treba upotrebiti odmah. Ukoliko se ne upotrebi odmah, vreme čuvanja nakon razblaženja i uslovi pre primene su odgovornost korisnika i ne treba da budu duži od 24 h na temperaturi od 2-8ºC, odnosno 8h na temperaturi do 25ºC, osim ukoliko se razblaživanje ne izvrši u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.


    Bočice su namenjene samo za jednokratnu upotrebu. Neiskorišćeni rastvor treba odbaciti. Čuvati van domašaja dece! Neupotrebljeni lek se uništava u skladu sa važećim propisima.


  6. DODATNE INFORMACIJE


Šta sadrži lek CARBOPLATIN


Aktivna supstanca je karboplatin. 1 ml koncentrata za rastvor za infuziju sadrži 10 mg karboplatina. Jedna bočica sa 15 ml koncentrata za rastvor za infuziju sadrži 150 mg karboplatina.


Pomoćna supstanca je voda za injekcije.


Kako izgleda lek CARBOPLATIN i sadržaj pakovanja


Bistar, bezbojan do slabo žut rastvor, bez vidljivih čestica.


Bočica od polipropilena sa zatvaračem od halobutil gume i aluminijumskom kapicom sa “flip-off” polipropilenskim poklopcem.


Kartonska kutija sa 1 bočicom sa 15 ml koncentrata za rastvor za infuziju, uz koju je priloženo uputstvo za lek.


Nosilac dozvole i Proizvođač


Nosilac dozvole : Yusafarm d.o.o., Neznanog junaka 5, Beograd, Srbija


Proizvođač: Pfizer (Perth) PTY. Limited, 15 Brodie Hall Drive, Technology Park, WA-6102 Bentley, Australija


Ovo uputstvo je poslednji put odobreno


Oktobar, 2011.


Režim izdavanja leka:


Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.


Broj i datum dozvole:


515-01-0222-11-001 od 28.10.2011.


------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------


SLEDEĆE INFORMACIJE SU NAMENJENE ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA


Terapijske indikacije


Karboplatin je indikovan za lečenje uznapredovalog karcinoma jajnika epitelnog porekla kao:

  1. prva linija terapije;

  2. druga linija terapije, kada druge terapijske metode nisu imale uspeha.


    Karboplatin je takođe indikovan za lečenje mikrocelularnog karcinoma pluća i epitelioma glave i vrata.


    Doziranje i način primene

    Lek se primenjuje isključivo intravenski. Preporučena doza karboplatina kod prethodno nelečenih odraslih pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega iznosi 400 mg/m2 u monoterapiji. Ova doza primenjuje se kao spora i.v. infuzija u trajanju od 15 do 60 minuta. Period između terapija karboplatinom treba da iznosi 4

    nedelje. Broj terapijskih ciklusa treba odrediti na osnovu stanja pacijenta i kliničkog odgovora.


    Inicijalno smanjenje doze od 20% do 25% preporučuje se kod pacijenata koji imaju neki od sledećih faktora rizika:


Kod pacijenata od 65 godina i starijih, prilagođavanje doze može biti potrebno na početku terapije ili kasnije, u zavisnosti od zdravstvenog stanja pacijenta. Tokom prvih ciklusa terapije karboplatinom potrebno je svake nedelje kontrolisati kompletnu krvnu sliku u cilju podešavanja naredne doze.


Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega

Kod ovih pacijenata potrebno je prilagođavanje doze, na bazi pažljivog praćenja kompletne krvne slike i funkcije bubrega (videti odeljak 4.4).


Kombinovana terapija sa drugim citostaticima

Pri primeni karboplatina sa drugim mijelosupresivnim lekovima prilagođavanje doze treba vršiti u zavisnosti od leka koji se istovremeno primenjuje i usvojenog protokola lečenja.


Pedijatrijski pacijenti

Podaci o primeni karboplatina kod pedijatrijskih pacijenata su ograničeni i nedovoljni da bi se dale preporuke za doziranje u ovoj populaciji.


Ostale metode izračunavanja doziranja

Doziranje karboplatina može se izračunati uz pomoć matematičke formule, koja je zasnovana na postojećoj funkciji bubrega pacijenta ili funkciji bubrega i željenoj najnižoj vrednosti trombocita.


Primena ove formule, u poređenju sa empirijskim izračunavanjem doze na osnovu površine tela, omogućava kompenzovanje individualnih varijacija u funkciji bubrega koje mogu dovesti do subdoziranja (kod pacijenata sa funkcijom bubrega iznad prosečne) ili predoziranja (kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega). Calvert-ova formula za izračunavanje zasnovana je na brzini glomerularne filtracije (GFR u mL/min) i ciljnoj površini ispod krive (PIK) u funkciji vremena, koju je predložio Calvert:


Doza (u mg) = (ciljna PIK) x (GFR + 25).


Napomena: Pomoću Calvert-ove formule ukupna doza karboplatina izračunava se u mg, a ne u mg/m2.


Ciljna PIK (= površina ispod

krive)

Terapijska šema

Prethodna terapija

5 – 7 mg/mL x min

monoterapija karboplatinom

ne

4 – 6 mg/mL x min

monoterapija karboplatinom

da

4 – 6 mg/mL x min

karboplatin + ciklofosfamid

ne


Kod pacijenata koji su prethodno primili agresivnu hemoterapiju, a kod kojih se karboplatin primenjuje kao monoterapija, potrebno je primeniti Egorin formulu:


Agresivnom hemoterapijom smatra se terapija sledećim lekovima: mitomicin-C; nitrozourea; ciklofosfamid i cisplatin; hemoterapija sa 5 ili više različitih lekova; ili radioterapija= 4500 rada na pojedinačnom polju veličine 20x20 cm ili više od jednog polja terapije.


Za uputstvo za rukovanje i odlaganje, videti odeljak 6.6.


Kontraindikacije


Karboplatin je kontraindikovan kod pacijenata sa:


Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka


Opšte upozorenje


Primenu karboplatina treba uvek sprovoditi pod nadzorom lekara koji ima iskustvo u hemoterapiji malignih oboljenja i uz postojanje odgovarajuće neophodne laboratorijske i druge opreme, kako bi se pratio hematološki i status kostne srži i lečile moguće komplikacije koje nastaju usled izrazite mijelosupresije koja je posledica davanja leka. Preporučuje se sprovođenje hematoloških ispitivanja na početku terapije, a zatim jednom nedeljno u cilju prilagođavanja narednih doza, kao i ispitivanje funkcije bubrega. Takođe je potrebno redovno sprovoditi neurološki pregled.


Funkcija kostne srži


Supresija kostne srži (leukopenija, neutropenija i trombocitopenija) je dozno zavisna i predstavlja toksičnost karboplatina koja ograničava dozu. Kod pacijenata koji primaju karboplatin potrebno je vršiti određivanje broja krvnih ćelija u perifernoj krvi u kratkim vremenskim intervalima (npr. jednom nedeljno). Iako je hematološka toksičnost karboplatina obično umerena i reverzibilna pri preporučenim dozama, kod pacijenata sa oštećenjem bubrega i kod pacijenata koji istovremeno primaju (ili su primali) druge mijelosupresivne lekove ili radioterapiju može se javiti teška depresija kostne srži (naročito trombocitopenija). Doza

karboplatina može se povećati za 25% kod pacijenata kod kojih broj trombocita ostane iznad 100000/mm3,

odnosno broj neutrofila ostane iznad 2000/mm3. Međutim, ne preporučuju se doze koje premašuju 125% početne doze. Prilagođavanje doze nije potrebno kod pacijenata kod kojih je broj trombocita između 100000 i

50000/mm3, a broj neutrofila između 2000 i 500/mm3. Kod pacijenata kod kojih se javila umerena do teška

hematološka toksičnost (tj. broj trombocita ispod 50000 i broj neutrofila ispod 500/mm3), preporučuje se razmatranje smanjenja doze za 25%, nezavisno od toga da li terapijski režim uključuje primenu karboplatina

kao samostalnog leka ili u kombinovanoj terapiji. Alternativa smanjenju doze je odlaganje primene kompletne terapijske doze leka sve dok se broj neutrofila i trombocita ne vrati na normalu (broj neutrofila ≥ 2000/mm3 i broj trombocita 100000/mm3). Terapija teške hematološke toksičnosti uključuje suportivnu terapiju, primenu antiinfektivnih lekova kod pogoršanja infekcija, transfuziju krvnih produkata, autograft

kostne srži, graft (transplatacija) perifernih stem ćelija i primenu stimulatora hematopoeze (faktora stimulacije kolonija).


Funkcija bubrega i kombinacija sa drugim nefrotoksičnim lekovima


Karboplatin se u najvećoj meri izlučuje urinom, pa je kod pacijenata koji primaju ovaj lek potrebno praćenje bubrežne funkcije. Klirens kreatinina je najosetljiviji kriterijum za procenu funkcije bubrega kod ovih pacijenata. Rizik od toksičnosti karboplatina povećava se kod pacijenata sa klirensom kreatinina ispod 60 ml/min. Posledično, dozu karboplatina potrebno je smanjiti kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega, u skladu sa sledećom šemom:


klirens kreatinina (ml/min) preporučena doza (mg/m2)


41 - 59

250

16 - 40

200


Smanjenje doze od 20% do 25% preporučuje se kod pacijenata sa faktorima rizika poput niskog performans skora, prethodne ekstenzivne terapije sa mijelosupresivnim lekovima i/ili pacijenata starijih od 65 godina. Oprez se takođe preporučuje pri primeni karboplatina kod pacijenata koji su prethodno primali cisplatin (nefrotoksični lek).

Za razliku od cisplatina, primena karboplatina ne zahteva hidrataciju pre i nakon terapije zbog toga što

karboplatin ima relativno slab nefrotoksični potencijal. Međutim, prethodna terapija cisplatinom ili istovremena primena drugih nefrotoksičnih lekova (poput aminoglikozidnih antibiotika) može povećati rizik od nefrotoksičnosti (videti odeljak 4.5).


Uticaj na gastrointestinalni trakt


Karboplatin može izazvati povraćanje.. Incidencija i ozbiljnost povraćanja može se smanjiti primenom antiemetika pre početka terapije karboplatinom. Takođe, moguća je primena karboplatina putem kontinuirane

i.v. infuzije u trajanju od 24 časa ili intravenski u dozama podeljenim tokom pet uzastopnih dana umesto u pojedinačnoj infuziji. Antagonisti serotoninskih 5-HT3 receptora (kao što je ondansetron) ili supstituisani benzamidi (kao što je metoklopramid) mogu biti naročito efikasni antiemetici, tako da se preporučuje kombinovana terapija kod pacijenata sa ozbiljnim ili refraktarnim povraćanjem.


Reakcije preosetljivosti


Kao i kod drugih lekova koji sadrže platinu, zabeležene su alergijske reakcije na karboplatin. Ove reakcije se mogu javiti u roku od nekoliko minuta nakon primene karboplatina i treba ih zbrinuti primenom odgovarajuće potporne terapije što je pre moguće. Pacijente treba pratiti u cilju otkrivanja mogućih anafilaktoidnih reakcija; odgovarajuća oprema i lekovi moraju biti spremni za lečenje takvih reakcija (na primer, antihistaminici, kortikosteroidi, adrenalin, kiseonik) uvek kada se primenjuje karboplatin.


Funkcije centralnog nervnog sistema (CNS)


Preporučuje se sprovođenje rutinskog neurološkog pregleda tokom terapije karboplatinom, naročito kod pacijenata koji su prethodno lečeni cisplatinom ili onih starijih od 65 godina. Karboplatin može prouzrokovati kumulativnu ototoksičnost. Potrebno je uraditi audiogram pre započinjanja terapije, tokom terapije i ukoliko se pojave simptomi poremećaja sluha. Klinički značajno pogoršanje funkcije sluha može zahtevati prilagođavanje doze ili prekid terapije.


Kancerogenost


Karboplatin može izazvati fetalna oštećenja kada se primeni kod trudnica. Studije na pacovima su pokazale da karboplatin ispoljava mutagene i embriotoksične efekte. Ne postoje studije kod žena u trudnoći.


Kao i drugi antitumorski lekovi, karboplatin je mutagen. Iz tog razloga potrebno je primenjivati odgovarajuće metode kontracepcije tokom terapije kao i tokom šest meseci nakon njenog završetka.


Imunosupresivno dejstvo/povećana sklonost ka infekcijama


Primena živih ili živih-atenuisanih vakcina kod pacijenata imunokompromitovanih primenom hemoterapijskih lekova uključujući i karboplatin, može dovesti do nastanka ozbiljnih ili fatalnih infekcija. Kod pacijenata koji primaju karboplatin treba izbegavati vakcinaciju živim vakcinama. Mrtve ili inaktivisane vakcine mogu se primenjivati; međutim, odgovor na takve vakcine može biti umanjen.


Karboplatin treba primenjivati isključivo pod stalnim nadzorom lekara koji poseduje specifično stručno znanje o citotoksičnoj terapiji i samo u slučajevima u kojima potencijalna korist od terapije karboplatinom prevazilazi moguće rizike.


Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija


Karboplatin se najčešće koristi u kombinaciji sa drugim antineoplastičnim lekovima koji imaju slične citotoksične efekte. Stoga, može se očekivati kumulativna toksičnost na kostnu srž pri istovremenoj primeni karboplatina sa drugim mijelosupresivnim lekovima ili sa radioterapijom.


Povećana incidencija povraćanja prijavljena je kod pacijenata koje istovremeno primaju karboplatin i druge lekove koji izazivaju povraćanje ili kada su pacijenti prethodno primali emetogenu terapiju.


Kombinovana primena karboplatina i aminoglikozida prouzrokuje povećanje rizika od nefrotoksičnosti i/ili ototoksičnosti. Stoga je potreban poseban oprez kada se ovi lekovi primenjuju istovremeno. Upotreba karboplatina sa potencijalno nefrotoksičnim lekovima se ne preporučuje (videti odeljak 4.4).


Postoji rizik od pojave generalizovanih oboljenja pri primeni živih atenuisanih vakcina kod pacijenata koji primaju karboplatin. Kad god je moguće, preporučuje se primena inaktivisane vakcine.


Redovna kontrola INR (International Normalized Ratio) preporučuje se prilikom istovremene primene karboplatina i oralnih antikoagulanasa.


Pri istovremenoj primeni karboplatina i fenitoina postoji povećan rizik od pojave konvulzija usled smanjene resorpcije fenitoina, izazvane citotoksičnom terapijom.


Karboplatin stupa u interakciju sa aluminijumom, formirajući crni precipitat, čime se smanjuje ili gubi dejstvo leka. Iz tog razloga, za primenu karboplatina ne treba koristiti igle, špriceve, katetere ili setove za intravensku primenu koji sadrže aluminijum.


Primena u periodu trudnoće i dojenja


Trudnoća

Kao i većina antitumorskih lekova, karboplatin je mutagen. Iz tog razloga potrebno je primenjivati odgovarajuće metode kontracepcije tokom terapije kao i tokom šest meseci nakon njenog završetka. Karboplatin je embriotoksičan i posledično može izazvati oštećenje fetusa ukoliko se primeni kod trudnica. Ženama u reproduktivnom periodu treba savetovati da izbegavaju trudnoću. Ukoliko pacijentkinja zatrudni tokom terapije karboplatinom, ona mora biti obaveštena o mogućim rizicima po fetus.


Dojenje


Nije poznato u kojoj meri se karboplatin ili njegovi metaboliti koji sadrže platinu izlučuju u mleku dojilja. Zbog moguće toksičnosti na odojče, dojenje treba prekinuti tokom terapije.


Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama


Karboplatin nema direktan uticaj na sposobnost prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama. U velikoj meri zavisi od kliničkog statusa pacijenta.


Neželjena dejstva


Brojna neželjena dejstva karboplatina su posledica farmakološke aktivnosti leka. Međutim, neželjena dejstva su generalno reverzibilna ukoliko se rano dijagnostikuju. Ovi podaci se u velikoj meri baziraju na osnovu posmatranja velike grupe pacijenata sa različitim prethodnim tretmanima i prognostičkim faktorima.


Maligne, benigne i nespecifične neoplazme

Postoje izveštaji o pojavi retkih slučajeva akutne mijeloidne leukemije i mijelodisplastičnih sindroma kod pacijenata koji su primali karboplatin, najčešće u slučajevima kombinovane terapije karboplatinom sa drugim lekovima koji mogu dovesti do leukemije.


Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema

Supresija kostne srži predstavlja najčešći tip toksičnosti karboplatina, koji ograničava dozu. Supresija kostne srži ispoljava se u vidu trombocitopenije, leukopenije, neutropenije i/ili anemije. Stepen supresije kostne srži zavisi od doze. Najniži nivoi trombocita i leukocita/granulocita najčešće se javljaju dve do tri nedelje nakon primene karboplatina. Najčešće dolazi do vraćanja vrednosti krvnih ćelija do nivoa koji omogućuju primenu sledeće doze karboplatina četiri nedelje nakon prethodne doze.


Trombocitopenija

Broj trombocita može pasti ispod 50000/mm3 kod 34% pacijenata. Najniži nivo se obično opaža između 14. i

  1. dana nakon primene, a vrednosti se oporavljaju u roku od 35 dana nakon započinjanja terapije.


    Leukopenija

    Broj leukocita može pasti ispod 2000/mm3 kod 20% pacijenata. Najniži nivo opaža se između 14. i 18. dana i

    oporavak je sporiji, u roku od 42 dana nakon početka terapije.


    Neutropenija

    Broj neutrofila može pasti ispod 1000/mm3 kod 18% pacijenata. Najniži nivo opaža se 21. dana.


    Anemija

    Anemija (nivo hemoglobina ispod 11 g/dl) može biti simptomatska i javlja se kod velikog broja pacijenata. Nivo hemoglobina može pasti ispod 9,5 g/dl kod 48% pacijenata. Ovaj efekat može biti kumulativan i može biti neophodna transfuzija, naročito kod pacijenata koji primaju produženu terapiju (npr. više od šest ciklusa). Mogu se očekivati kliničke posledice toksičnosti po kostnu srž/hematološke toksičnosti, sa manifestacijama poput groznice, infekcija, septikemije/septičkog šoka i krvarenja. Infekcije su zabeležene kod 4%, a hemoragične komplikacije kod 6% pacijenata lečenih karboplatinom.

    Supresija kostne srži je dozno-zavisna i najčešće reverzibilna. Nije kumulativna kada se karboplatin

    primenjuje samostalno u preporučenim dozama i sa preporučenom učestalošću primene. Supresija kostne srži može biti ozbiljnija i može trajati duže kod pacijenata koji imaju oštećenje bubrega, koji su prethodno primali agresivnu terapiju, koji imaju umanjen performans skor, kod pacijenata starijih od 65 godina ili kod pacijenata koji primaju lek u kombinaciji sa drugim mijelotoksičnim supstancama.


    Poremećaji na nivou bubrega i urinarnog sistema

    Renalna toksičnost obično nije faktor koji ograničava dozu kod pacijenata koji primaju karboplatin, i preventivne mere poput intenzivne hidratacije i forsirane diureze nisu potrebne. Uprkos tome, povećanje nivoa uree i kreatinina u serumu može se javiti kod oko 15% pacijenata. Ova povećanja su najčešće umerena i reverzibilna kod oko 50% pacijenata.

    Klirens kreatinina je najosetljiviji parametar funkcije bubrega kod pacijenata koji primaju karboplatin i koristi

    se za procenu uticaja klirensa leka na supresiju kostne srži.


    Insuficijencija bubrega, definisana kao smanjenje klirensa kreatinina ispod 60 ml/min, zabeležena je kod oko 25% pacijenata. Pojava akutne insuficijencije bubrega je retka. Učestalost i ozbiljnost nefrotoksičnosti izraženiji su kod pacijenata čija je funkcija bubrega bila oštećena pre primene karboplatina, kao rezultat primene relativno visokih doza ili primene kod pacijenata koji su prethodno lečeni cisplatinom. Nije jasno ustanovljeno da li odgovarajuća hidratacija može sprečiti oštećenje bubrega kod ovih pacijenata, ali smanjenje doze ili prekid terapije su neophodni ukoliko postoji težak poremećaj parametara ispitivanja funkcije bubrega. Smanjenje vrednosti elektrolita u serumu zabeleženo je kod nekih pacijenata: koncentracije natrijuma smanjene su za 29%, kalijuma za 20%, kalcijuma za 22% i magnezijuma za 29%. Ove promene nisu u toj meri ozbiljne da dovode do kliničkih znakova ili simptoma.


    Gastrointestinalni poremećaji

    Mučnina i/ili povraćanje, najčešće blagog do umerenog stepena, mogu se javiti između 6 i 12 časova nakon primene karboplatina i mogu trajati i 24 časa ili duže. U većini slučajeva, mučnina i povraćanje mogu se sprečiti primenom antiemetika. Mučnina bez povraćanja javlja se kod oko 25% pacijenata lečenih karboplatinom; povraćanje je zabeleženo kod 50% pacijenata. Trećina ovih pacijenata ima težak oblik povraćanja. Većina slučajeva se može sprečiti primenom antiemetika.

    Produžena primena karboplatina, bilo u obliku kontinuirane infuzije ili u podeljenim dnevnim dozama tokom pet uzastopnih dana, može smanjiti pojavu povraćanja. Povraćanje je češće kada se karboplatin primenjuje u kombinaciji sa drugim emetogenim agensima. Druge gastrointestinalne komplikacije su abdominalni bol, kod 17% pacijenata; dijareja, kod 6%, i opstipacija, kod 6% pacijenata.


    Imunološki poremećaji

    Alergijske reakcije na karboplatin zabeležene su kod manje od 2% pacijenata. Ove reakcije su slične onim koje su zabeležene nakon primene drugih agenasa koji sadrže platinu: eritematozni osip, groznica bez nekog očiglednog uzroka, svrab, anafilaksa/anafilaktoidne reakcije, urtikarija, bronhospazam, hipotenzija. Reakcije preosetljivosti mogu se javiti u roku od nekoliko minuta nakon intravenske primene karboplatina. Iako retko, takođe se može javiti eksfolijativni dermatitis.


    Poremećaji na nivou uha i centra za ravnotežu

    Subkliničko smanjenje oštrine sluha, primetno smanjenje sluha pri visokim frekvencijama (4000-8000 Hz) pokazano na audiogramu, zabeleženo je kod 15% pacijenata lečenih karboplatinom. Klinički simptomi su zabeleženi kod 1% pacijenata i u većini slučajeva su se manifestovali tinitusom. Kod pacijenata koji su prethodno lečeni cisplatinom i kod kojih je došlo do gubitka sluha, oštećenje sluha može ostati ili se pogoršati. Rizik od ototoksičnosti može se povećati prilikom istovremene primene drugih ototoksičnih lekova (npr. aminoglikozida).


    Poremećaji nervnog sistema

    Incidencija periferne neuropatije nakon terapije karboplatinom iznosi 6%. Neurotoksičnost je kod većine pacijenata ograničena na paresteziju i smanjenje tetivnih refleksa. Ovaj efekat je češći kod pacijenata starijih od 65 godina. Izgleda da su ovi efekti kumulativni: učestalost i intenzitet ovog neželjenog dejstva su veći kod


    pacijenata koji su prethodno lečeni cisplatinom i/ili onih koji primaju produženu terapiju.

    Cerebelarna ataksija (koja nije povezana sa cerebralnim krvarenjem): ovo neželjeno dejstvo zabeleženo je kod jednog pacijenta. Takođe, mogu se javiti efekti na centralni nervni sistem. U nekim slučajevima, neurotoksičnost zabeležena prilikom primene karboplatina može biti rezultat povezanosti sa određenim odloženim efektima prethodne terapije cisplatinom.


    Hepatobilijarni poremećaji

    Poremećaji rezultata funkcionalnih ispitivanja jetre (uglavnom blagi do umereni) zabeleženi su nakon terapije karboplatinom kod oko jedne trećine pacijenata koji su imali normalne početne vrednosti: povećanje bilirubina kod 5% pacijenata, AST (SGOT) kod 15% pacijenata i alkalne fosfataze kod 24% pacijenata. Većina ovih neželjenih dejstava nestaje spontano tokom trajanja terapije.

    Poremećaji rezultata funkcionalnih ispitivanja jetre zabeleženi su kod pacijenata lečenih visokim dozama karboplatina koji su podvrgnuti autolognoj transplantaciji kostne srži.


    Poremećaji na nivou oka

    Vizuelni poremećaji, poput privremenog gubitka vida (koji može biti potpun za svetlost i boje) i drugih poremećaja mogu se javiti kod pacijenata lečenih karboplatinom. Vid se obično popravlja ili potpuno oporavlja nekoliko nedelja nakon prestanka primene leka. Kortikalno slepilo prijavljeno je kod pacijenata sa insuficijencijom bubrega koji su primali visoke doze karboplatina.


    Kardiovaskularni poremećaji

    Hipotenzija. Srčana insuficijencija. Ishemijska koronarna bolest srca (npr. infarkt miokarda, srčani zastoj, angina, ishemija srca).

    Iako su kardiovaskularni događaji (insuficijencija srca, embolija, cerebrovaskularni događaji) bili fatalni kod manje od 1% pacijenata, nije jasno dokazano da li su ovi događaji direktno povezani sa hemoterapijom ili sa opštim zdravstvenim stanjem pacijenta.


    Ostala neželjena dejstva

    Sledeća neželjena dejstva javila su se kod 5% pacijenata: respiratorna, mukozna, genitourinarna, kutana i mišićno-skeletna (mijalgija/artralgija) neželjena dejstva.

    Astenija (8%) i alopecija (3%) su najčešće ostale komplikacije. Njihova frekvencija raste kod pacijenata koji primaju karboplatin u kombinaciji sa drugim citostatskim agensima.

    Retko je zabeležen hemolitički uremijski sindrom.

    Slabost i hipertenzija su takođe zabeleženi.

    Kao i većina drugih antitumorskih lekova, karboplatin je mutagen. Zbog toga se mora primenjivati metoda kontracepcije tokom terapije i šest meseci nakon završetka terapije.

    Terapija karboplatinom može prouzrokovati trajni sterilitet.

    Kod manje od 2% pacijenata javlja se: izmenjeno čulo ukusa (retko); simptomi slični gripu, reakcije na mestu primene.


    Predoziranje


    U slučaju predoziranja karboplatinom ne postoji specifičan antidot. Iz tog razloga je potrebno preduzeti sve moguće mere da bi se izbeglo predoziranje. Zbog potencijalne opasnosti od predoziranja mora se precizno izračunati doza koju je potrebno primeniti. Takođe, odgovarajuća oprema za dijagnozu i terapiju predoziranja mora biti dostupna. Akutno predoziranje karboplatinom može dovesti do pogoršanja očekivanih toksičnih efekata (kao što je teška supresija kostne srži, dugotrajna mučnina i povraćanje, teška neurosenzorna


    toksičnost, poremećaji jetre i bubrega itd.). Može doći i do smrtnog ishoda. Hemodijaliza je efikasna, ali samo delimično, u roku od tri sata nakon primene leka, zbog brzog, ekstenzivnog vezivanja platine za proteine plazme. Znake i simptome predoziranja treba kontrolisati uz pomoć suportivnih mera. U cilju sprečavanja prekomerne toksičnosti na kostnu srž, potrebno je pažljivo praćenje krvne slike i funkcije bubrega, kao i sprovođenje potrebnih mera u odgovarajućem trenutku od strane specijalizovanog lekara.


    Farmakodinamski podaci


    Karboplatin je organski kompleks teškog metala, koji sadrži centralni atom platine. On je analog cisplatina. Karboplatin ima biohemijske karakteristike slične onima kod cisplatina, koje uglavnom određuju unakrsne veze između heliksa DNK, što modifikuje strukturu i inhibira sintezu DNK.


    Farmakokinetički podaci


    Kod pacijenata sa klirensom kreatinina od 60 ml/min ili većim, koji su primili karboplatin u dozama od 300 do 500 mg/m2, koncentracije karboplatina u plazmi opadaju bifazno, sa srednjim alfa i beta poluvremenom eliminacije od 1,6h i 3,0h. Ukupan klirens iznosi 73 ml/min, prividni volumen distribucije 1,6 l i srednje

    vreme zadržavanja karboplatina u serumu 3,5 h. Vrednost Cmax i PIK0rastu linearno sa dozom. Stoga, u rasponu ispitivanih doza, karboplatin pokazuje linearnu, dozno-zavisnu farmakokinetiku kod pacijenata sa klirensom kreatinina ≥60 ml/min.


    Značajne količine slobodnih, ultrafiltrabilnih jedinjenja koja sadrže platinu, osim karboplatina, nisu detektovane u plazmi; međutim, platina iz karboplatina vezuje se za proteine plazme i sporo se eliminiše sa minimalnim poluvremenom eliminacije od 5 dana.


    Glavni put eliminacije karboplatina je renalna ekskrecija. Kod pacijenata kod kojih je klirens kreatinina oko 60 ml/min ili veći izluči se 70% doze karboplatina urinom u roku od 12 do 16 časova. Sva platina u 24- časovnom urinu je u obliku karboplatina, a samo 3 do 5% doze izluči se u roku od 24 do 96 h.


    Kod pacijenata sa klirensom kreatinina manjim od 60 ml/min, renalni i ukupni klirens karboplatina opadaju sa smanjenjem klirensa kreatinina. Stoga, doze karboplatina treba smanjiti kod pacijenata sa klirensom kreatinina manjim od 60 ml/min (videti odeljak 4.2.).


    Ne postoji dovoljno podataka da bi se utvrdilo da li dolazi do ekskrecije putem žuči ili creva.


    Pretklinički podaci o bezbednosti leka


    Pokazano je da karboplatin deluje embriotoksično i mutageno kod pacova i u različitim eksperimentalnim sistemima.


    Inkompatibilnost


    Karboplatin stupa u interakciju sa aluminijumom, formirajući crni precipitat, čime se smanjuje ili gubi dejstvo leka. Iz tog razloga za primenu karboplatina ne treba koristiti igle, špriceve, katetere ili setove za intravensku primenu koji sadrže aluminijum.


    Posebne mere upozorenja pri čuvanju


    Čuvanje neotvorenog leka:


    Lek čuvati na temperaturi do 25°C, u originalnom pakovanju, radi zaštite od svetlosti. Ne zamrzavati.


    Čuvanje pripremljenog rastvora:


    Pokazana je fizička i hemijska stabilnost koncentrata za rastvor za infuziju nakon razblaženja sa 0.9% rastvorom natrijum-hlorida ili 5% rastvorom glukoze do krajnje koncentracije od najmanje 0,5 mg/ml. Sa mikrobiološkog stanovišta, proizvod treba upotrebiti odmah. Ukoliko se ne upotrebi odmah, vreme čuvanja nakon razblaženja i uslovi pre primene su odgovornost korisnika i ne treba da budu duži od 24 h na temperaturi od 2-8ºC, odnosno 8 h na temperaturi do 25 ºC, osim ukoliko se razblaživanje ne izvrši u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.


    Bočice su namenjene samo za jednokratnu upotrebu. Neiskorišćeni rastvor treba odbaciti.


    Uputstvo za razblaženje


    Koncentrat za rastvor za infuziju se može razblažiti 5% rastvorom glukoze ili 0,9% rastvorom natrijum- hlorida da bi se dobila koncentracija od najmanje 0,5 mg/mL. Ovi razblaženi rastvori stabilni su tokom 8 časova na sobnoj temperaturi ili 24 časa u frižideru.


    Posebne mere opreza za produženu i.v. infuziju


    Kada se koncentrat za rastvor za infuziju karboplatina razblaži sa 0,9% rastvorom natrijum-hlorida i čuva na temperaturi do 25ºC, u roku od 24 časa dolazi do degradacije od oko 5% u odnosu na početnu koncentraciju. Osim toga, 0,9% rastvor natrijum-hlorida smatra se neodgovarajućim za pripremu rastvora za produženu infuziju karboplatina, ne samo zbog gubitka aktivnosti leka, nego i zbog moguće konverzije u cisplatin, što dovodi do povećanog rizika od toksičnosti. Posledično, razblaženje koncentrata za rastvor za infuziju karboplatina 0,9% rastvorom natrijum-hlorida se ne preporučuje ukoliko je namenjen za produženu i.v. infuziju.


    Uputstvo za rukovanje


    Uobičajene mere opreza za rukovanje ili pripremu citotoksičnih lekova moraju se sprovoditi prilikom rekonstitucije ili davanja karboplatina:



Uništavanje neupotrebljenog leka:


Neupotrebljeni lek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Početna stranica


A   B   C   D   E   F   G   H   I   J   K   L   M   N   O   P   Q   R   S   T   U   V   W   X   Y   Z