Methotrexat Ebewe


UPUTSTVOZA LEK


Methotrexat Ebewe®, tablete, 2.5 mg

Pakovanje: ukupno 50 tableta, kontejner za tablete, 1x50 tableta


Proizvođač: EBEWE Pharma, Ges m.b.H. Nfg. KG


Adresa: Mondseestrasse 11, Unterach, Austrija


Podnosilac zahteva: Sandoz Pharmaceuticals d.d. - Predstavništvo Beograd

Adresa: Kneginje Zorke 2, Beograd, Srbija


Broj rešenja: 515-01-00082-14-001 od 19.08.2014. za lek Metotrexat Ebewe®, tablete, 50 x (2.5mg)


Methotrexat Ebewe®, 2.5 mg, tablete


INN: metotreksat


Pažljivo pročitajte ovo uputstvo, pre nego što počnete da koristite ovaj lek.


U ovom uputstvu pročitaćete:


  1. Šta je lek Methotrexat Ebewe i čemu je namenjen

  2. Šta treba da znate pre nego što uzmete lek Methotrexat Ebewe

  3. Kako se upotrebljava lek Methotrexat Ebewe

  4. Moguća neželjena dejstva

  5. Kako čuvati lek Methotrexat Ebewe

  6. Dodatne informacije


Broj rešenja: 515-01-00082-14-001 od 19.08.2014. za lek Metotrexat Ebewe®, tablete, 50 x (2.5mg)


  1. ŠTA JE LEK Methotrexat Ebewe I ČEMU JE NAMENJEN

    Lek Methotrexat Ebewe sadrži aktivnu supstancu metotreksat. Metotreksat se najčešće primenjuje kao citotoksični lek za uništavanje tumorskih ćelija. Međutim, ovaj lek se takođe primenjuje i za smanjivanje imunog odgovora samog organizma (imunosupresiv), i efikasan je protiv zapaljenja.


    Metotreksat se primenjuje kod:

  2. ŠTA TREBA DA ZNATE PRE NEGO ŠTO UZMETE LEK Methotrexat Ebewe

    Lek Methotrexat Ebewe uzimajte jednom nedeljno. Lek Methotrexat Ebewe ne smete koristiti:

  3. KAKO SE UPOTREBLJAVA LEK Methotrexat Ebewe

    Lek Methotrexat Ebewe uzimajte uvek tačno onako kako vam je to objasnio Vaš lekar. Ako niste sasvim sigurni, proverite sa svojim lekarom ili farmaceutom.


    Lek Methjotrexat Ebewe se uzima jednom nedeljno.


    Tablete treba progutati cele i treba ih uzeti 1 sat pre ili 1.5-2 sata posle obroka.


    Doza leka koju ćete Vi dobiti zavisi od oboljenja koje lečite, Vašeg zdravstvenog stanja, Vaše starosne dobi, kao i od funkcije Vaših bubrega.


    Uobičajena doza je:

    Za reumatoidni artritis:

    Uobičajeno je da ćete Vaše tablete uzimati jednomnedeljno istoga dana svake nedelje. Uobičajena doza je

    između 7.5 i 20 mg. Međutim, doza se može promeniti u zavisnosti d Vašeg odgovora na terapiju.


    Za psorijazu:

    Za teške oblike psorijaze, uobičajena početna doza je jednokratna doza od 7.5 jednom nedeljno. Lek takođe možete uzeti u tri podeljene doze (npr. 2.5 mg tri puta, na 12 sati).


    Kod dece i adolescenata sa poliartritičnim oblicima juvenilnog idiopatskog artritisa (JIA) lekar će odrediti dozu za svakog pacijenta ponaosob.


    Za lečenje tumora:

    Lekar će odrediti dozu za svakog pacijenta ponaosob.


    Ako imate problema sa bubrezima, Vaš lekar može smanjiti dozu u zavisnosti od stepena oštećenja funkcije bubrega.


    Ako se uopšte primenjuje, metotreksat treba primenjivati veoma oprezno kod pacijenata sa značajnim trenutnim

    Broj rešenja: 515-01-00082-14-001 od 19.08.2014. za lek Metotrexat Ebewe®, tablete, 50 x (2.5mg)


    ili prethodnim oboljenjem jetre, posebno ako je alkoholne etiologije. Ako je bilirubin >5 mg/dL (85.5 µmol/L), primena metotreksata je kontraindikovana.


    Ako ste uzeli više leka Methotrexat Ebewe nego što je trebalo

    Ako ste uzeli više tableta nego što Vam je lekar propisao (na primer uzimali ste lek jednom dnevno umesto jednom nedeljno), zatražite odmah medicinsku pomoć ili pozivom lekara ili tako što ćete odmah otići u najbližu bolnicu.

    Predoziranje metotreksatom može dovesti do teških toksičnih reakcija. Simptomi predoziranja mogu uključivati

    pojavu modrica ili krvarenje, neuobičajenu slabost, ulceracije u ustima, mučninu, povraćanje, crnu ili krvavu stolicu, iskašljavanje krvi ili povraćni sadržaj koji izgleda kao zrnca kafe.


    Uvek nosite pakovanje leka sa sobom bez obzira da li sadrži tablete metotreksata ili ne.


    Ako ste zaboravili da uzmete lek Methotrexat Ebewe

    Uzmite lek što je pre moguće ako nije prošlo više od dva od predviđenog vreme na uzimanja. Međutim, ako je prošlo više od dva dana, molimo Vas da se posavetujete sa svojim lekarom.

    Ne uzimajte duplu dozu da bi nadoknadili preskočenu dozu.


    Ako naglo prestanete da uzimate lek Methotrexat Ebewe

    Vaš lekar će odlučiti o tome kada bi trebalo da prekinete terapiju ovim lekom.


    Ako imate bilo kakvih dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.


  4. MOGUĆA NEŽELJENA DEJSTVA

    Lek Methotrexat Ebewe, kao i drugi lekovi, može da ima neželjena dejstva, mada se ona ne moraju ispoljiti

    kod svih.


    Obratite se svom lekaru odmah ako se kod Vas javi iznenadno šištanje u grudima, otežano disanje, oticanje očnih kapaka, lica ili usana, osip ili svrab (naročito ako je zahvaćeno celo telo) s obzirom da ovo mogu biti znaci teške alergijske reakcije.


    Takođe, obratite se odmah svom lekaru ako se kod Vas javi bilo koji od navedenih neželjenih efekata:

    - Proliv (naročito tokom prvih 24-48 sata nakon primene metotreksata)


    Prijavljivanje neželjenih reakcija


    Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):


    Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije


    Broj rešenja: 515-01-00082-14-001 od 19.08.2014. za lek Metotrexat Ebewe®, tablete, 50 x (2.5mg)


    Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

    website: www.alims.gov.rs

    e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs


  5. KAKO ČUVATI LEK X


    Čuvati van domašaja i vidokruga dece.


    Rok upotrebe


    3 godine.

    Nemojte koristiti lek Methotrexat Ebewe posle isteka roka upotrebe naznačenog na pakovanju ("Važi do:"). Rok upotrebe ističe poslednjeg dana navedenog meseca.


    Čuvanje

    Čuvati na temperaturi do 25°C, u originalnom pakovanju.

    Lekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Pitajte svog farmaceuta kako da uklonite lekove koji Vam više nisu potrebni. Ove mere pomažu očuvanju životne sredine.

    Neupotrebljeni lek se uništava u skladu sa važećim propisima.


  6. DODATNE INFORMACIJE


Šta sadrži lek Methotrexat Ebewe


Aktivnasupstancaje: metotreksat.

Jedna tableta sadrži 2.5 mg metotreksata.


Ostalisastojcisu: laktoza monohidrat; skrob, kukuruzni; celuloza, mikrokristalna; magnezijum-stearat; silicijum- dioksid, koloidni, bezvodni.


Kako izgleda lek Methotrexat Ebewe i sadržaj pakovanja

Izgled: Svetlo žute tablete, sa mogućim žutim do crvenim tačkicama metotreksata.


U kartonskoj kutiji se nalazi 1 PP (polipropilenski) kontejner za tablete sa ukupno 50 tableta.


Nosilac dozvole i Proizvođač

Nosilac dozvole:

Predstavništvo Sandoz Pharmaceuticals d.d. Beograd Kneginje Zorke 2, Beograd, Srbija


Proizvođač:

EBEWE Pharma, Ges.m.b.H. Nfg. KG Mondseestrasse 11, A-4866 Unterach, Austrija


Broj rešenja: 515-01-00082-14-001 od 19.08.2014. za lek Metotrexat Ebewe®, tablete, 50 x (2.5mg)


Ovo uputstvo je poslednji put odobreno


Jun 2014


Režim izdavanja leka:


Lek se može upotrebljavati u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi; izuzetno, lek se može izdavati i uz Rp, u cilju nastavka terapije kod kuće, što mora biti naznačeno i overeno na poleđini Rp.


Broj i datum dozvole:


    1. od 19.08.2014.


      ---------------------------------------------------------------------------

      ------------------------------------------


      SLEDEĆE INFORMACIJE SU NAMENJENE ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM RADNICIMA

      Terapijske indikacije


      Antireumatske: aktivni reumatoidni artritis kod odraslih kod kojih je indikovana primena bolest-modifikujućih antireumatskih lekova (DmARD).


      Poliartritične forme teškog, aktivnog juvenilnog idiopatskog artritisa (JIA) kada se ne postiže odgovarajući odgovor primenom nesteroidnih antiinflamatornih lekova (NSAIL)


      Antipsorijatičke:

      Teška i generalizovana psorijaza vulgaris, naročito plak-tipa, kod odraslih koji se ne mogu na odgovarajući način lečiti standardnom terapijom kao što je fototerapija, PUVA i retinoidi.


      Citostatske: Terapija održavanja kod akutne limfoblastne leukemije.


      Doziranje i način primene

      Važno upozorenje koje se odnosi na doziranje metotreksata:

      Metotreksat se u terapiji reumatoloških oboljenja ili oboljenja kože mora primenjivati samo jednom nedeljno.

      Pogrešno doziranje metotreksata može dovesti do ozbiljnih neželjenih efekata uključujući i fatalni ishod.

      Molimo Vas da ovaj odeljak pročitate veoma pažljivo.


      • Ovaj lek treba uzimati samo jednom nedeljno.

        Broj rešenja: 515-01-00082-14-001 od 19.08.2014. za lek Metotrexat Ebewe®, tablete, 50 x (2.5mg)


      • Lekar koji Vam je propisao lek može odrediti koji dan u nedelji će pacijent uzimati lek.


Doziranje. Tablete treba uzeti 1 sat pre ili 1.5-2 sata posle jela.


Reumatoidni artritis i psorijaza: Lek smeju da propisuju samo lekari specijalisti dermatologije, reumatologije i interne medicine.


Psorijaza: Početna doza treba da iznosi 2.5 mg tri puta dnevno sa razmacima od po 12 sati ili jednokratno u dozi od 7.5 mg, jednom nedeljno.


Reumatoidni artritis: Početna doza od 7.5 mg jednom nedeljno koja se daje kao pojedinačna doza.

Terapijski efekat se obično postiže u toku 6 nedelja, a poboljšanje stanja pacijenta se postiže posle 12 nedelja i više. Ako se ne dobije odgovor nakon 6-8 nedelja i ne uoče se toksični efekti, doza se može povećati postepeno za 2.5 mg nedeljno.

Obično je optimalna doza između 7.5-15 mg, a maksimalna nedeljna doza ne treba da premaši 20 mg/nedeljno. Ako se ne dobije odgovor nakon 8 nedelja sa primenom maksimalnih doza, treba prekinuti primenu metotreksata. Kada se postigne efikasan odgovor na terapiju, dozu metotreksata treba smanjiti na najmanju moguću dozu održavanja. Do danas nije poznato optimalno trajanje terapije, ali trenutni podaci ukazuju da će inicijalno

dobijeni efekat trajati tokom najmanje 2 godine ako se nastavi sa primenom doza održavanja. Kada se terapija prekine, simptomi se mogu vratiti tokom narednih 3-6 nedelja.


Doziranje kod dece i adolescenata sa poliartritičnim oblicima juvenilnog idiopatskog artrisa

Preporučena doza je 10-15 mg/m² telesne površine(TP)/nedeljno. U slučajevima kada pacijenti ne reaguju na terapiju nedeljna doza se može povećati do 20 mg/m² TP/nedeljno. Međutim, ako se doza poveća potrebno je učestalije pratiti stanje pacijenta.

Pacijenti sa JIA treba uvek da se obrate na odeljenje za reumatologiju specijalizovano za lečenje dece/adolescenata.


Primena kod dece mlađe od 3 godine se ne preporučuje zbog nedovoljno podataka o efikasnosti i bezbednosti kod ove grupe pacijenata (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).


Citostatici: Moguća je oralna primena metotreksata u dozi do 30 mg/m2, dok se veće doze moraju primenjivati parenteralno.


Doziranje kod pacijenata sa oštećenjem bubrega

Metotreksat treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega. Dozu treba prilagoditi na sledeći način:


Klirens kreatinina (mL/min)

>50: 100% doze

20-50: 50% doze

<20%: metotreksat se ne sme primenjivati


Pacijenti sa oštećenjem jetre

Ako se uopšte primenjuje, metotreksat treba primenjivati veoma oprezno kod pacijenata sa značajnim trenutnim ili prethodnim oboljenjem jetre, posebno ako je alkoholne etiologije. Ako je bilirubin >5 mg/dL (85.5 µmol/L), primena metotreksata je kontraindikovana (videti odeljak Kontraindikacije).


Broj rešenja: 515-01-00082-14-001 od 19.08.2014. za lek Metotrexat Ebewe®, tablete, 50 x (2.5mg)


Kontraindikacije


Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega treba lečiti metotreksatom samo sa povećanim oprezom i nižimdozama, zbog odložene eliminacije leka kod ovih pacijenata (videti odeljak Doziranje i način primene).


Ako se uopšte primenjuje, metotreksat treba primenjivati sa velikim oprezom kod pacijenata sa značajnim trenutnim ili prethodnim oboljenjem jetre, naročito alkoholne etiologije.


Stanja koja dovode do dehidratacije kao što su povraćanje, dijareja, stomatitis, mogu dovesti do porasta toksičnosti metotreksata zbog povišenih vrednosti leka u krvi. U ovim slučajevima primenu leka treba prekinuti do povlačenja simptoma.


Kod pacijenata sa patološkim nagomilavanjem tečnosti u telesnim šupljinama (treći prostor) kao što su ascites ili pleuralni izliv, produženo je poluvreme eliminacije metotreksata iz plazme.


Neophodan je poseban oprez kod postojećeg insulin-zavisnog dijabetes melitusa kao i u slučajevima poremećaja plućne funkcije.


Pored toga, potreban je poseban oprez u prisustvu inaktivne, hronične infekcije (npr. herpes zoster, tuberkuloza, hepatitis Bili C), zbog moguće aktivacije bolesti.

Psorijatične lezije se mogu pogoršati zbog UV zračenja ako se istovremeno uzima metotreksat. Encefalopatija/leukoencefalopatija su prijavljeni kod onkoloških pacijenata koji su dobijali metotreksat

i ne može se isključiti mogućnost pojave kod ne-onkoloških pacijenata koji su na terapiji

metotreksatom.

Broj rešenja: 515-01-00082-14-001 od 19.08.2014. za lek Metotrexat Ebewe®, tablete, 50 x (2.5mg)


Primena kod starijih


Pored toga, naročito kod starijih pacijenata je veoma važno utvrditi rane znakove toksičnosti (videti odeljak Doziranje i način primene).


Pedijatrijska populacija


Primena kod dece mlađe od 3 godine se ne preporučuje s obzirom da nema dovoljno dostupnih podataka o efikasnosti i bezbednosti za ovu populaciju pacijenata (videti odeljak Doziranje i način primene).

Napomene

Metotreksat treba da propisuju samo lekari koji imaju dovoljno iskustva sa primenom terapije metotreksata kod odgovarajuće bolesti. Pacijente treba jasno informisati da terapiju treba da dobijaju jednom nedeljno, kao i mogućoj koristi i riziku (uključujući rane znake i simptome toksičnosti) terapije metotreksatom. Pored toga, potrebno ih je obavestiti o neophodnosti da se odmah posavetuju sa lekarom ako se jave simptomi intoksikacije i obavestiti ih o neophodnosti daljeg praćenja simptoma intoksikacije (uključujući i laboratorijske analize).


Metotreksat može biti genotoksičan. Pre početka primene metotreksata potrebno je isključiti trudnoću. Metotreksat uzrokuje embriotoksičnost, abortus i fetalne defekte kod ljudi. Metotreksat utiče na spermatogenezu i oogenezu tokom perioda njegove primene što može dovesti do smanjenja fertiliteta. Čini se da su ovi efekti revezibilni nakon prekida terapije. Kod žena i muškaraca je potrebno primeniti odgovarajuće mere kontracepcije tokom kao i najmanje 6 meseci nakon prekida terapije. O mogućim rizicima efekata metotreksata na reprodukciju treba prodiskutovati sa pacijentom koji su u generativnom periodu i u skladu sa tim dati savet i njihovim partnerima.

Muškarcima koji su na terapiji metotreksatom se savetuje da ne ostvaruju potomstvo tokom terapije kao i najmanje 6 meseci nakon prekida terapije. S obzirom da terapija metotreksatom može dovesti do teškog, i mogućeg ireverzibilnog poremećaja spermatogeneze, potrebno je da muškarci zatraže savet o mogućem zamrzavanju sperme pre započinjanja terapije (videti odeljak Primena u periodu trudnoće i dojenja).


Preporuke o pregledima i bezbednosnim merama


Pre započinjanja ili ponovnog uvođenja terapije metotreksata nakon perioda odmora: Kompletna krvna slika sa leukocitarnom formulom i brojem trombocita,enzimi jetre,bilirubin, serumski albumin,rendgenski snimak pluća,funkcija bubrega i ako je klinički indikovano, isključiti tuberkulozu i hepatitis.

Tokom terapije (najmanje jednom mesečno tokom prvih šest meseci a zatim na tri meseca):

Takođe, uzeti u obzir učestalije praćenje kada se povećava doza.

-Pregled usne duplje i grla zbog promena na sluznici

-Kompletna krvna slika sa leukocitarnom formulom i brojem trombocita. Supresija hematopoeze uzrokovana metotreksatom može se javiti naglo i naizgled bezbednim dozama. Bilo kakva nagli pad broja leukocita ili trombocita zahteva trenutni prekid terapije i primenu potpornih mera. Pacijente treba

Broj rešenja: 515-01-00082-14-001 od 19.08.2014. za lek Metotrexat Ebewe®, tablete, 50 x (2.5mg)


savetovati da prijave bilo kakve znake i simptome koji ukazuju na infekciju. Kod pacijenata koji istovremeno uzimaju hematotoksične lekove (npr. leflunomid) treba pažljivo pratiti broj leukocita i trombocita.


-Funkcionalni testovi jetre: Poseban oprez je neophodan kada se javi toksičnost jetre. Terapiju ne treba ni započinjati ili je treba prekinuti ako se jave ili se tokom terapije razviju bilo kakve promene funkcionalnih testova jetre ili biopsije jetre. Ove promene bi trebalo da se vrate na normalu tokom dve nedelje, nakon čega se terapija može ponovo započeti, po odluci lekara.


Provera enzima jetre u serumu: Privremeni porast transaminaza dva ili tri puta u odnosu na gornju referentnu vrednost prijavljena je od strane pacijenata sa učestalošću od 13-20%. U slučaju konstantnog porasta enzima jetre, treba razmotriti smanjenje doze ili prekid terapije.

Zbog mogućih toksičnih efekata metotreksata na jetru, ne treba uzimati dodatne hematotoksične lekove tokom terapije metotreksatom osim ako je to zaista neophodno, a konzumiranje alkohola treba izbegavati ili značajno smanjiti (videti odeljak Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija). Kod pacijenata koji istovremeno uzimaju druge hepatotoksične lekove (npr. leflunomid) potrebno je pažljivo praćenje vrednosti enzima jetre. Isti oprez je neophodan i kod pacijenata koji istovremeno uzimaju hematotoksične lekove .

Nema dokaza koji bi podržali biopsiju jetre u cilju praćenja hepatotoksičnosti u reumatološkim indikacijama.

U slučaju dugotrajne terapije teških formi psorijaze sa metotreksatom, potrebno je sprovesti biopsiju jetre radi utvrđivanja hepatotoksičnosti.


Dokazano je korisnost u cilju razlikovanja pacijenata sa normalnim ili povišenim rizikom od hepatotoksičnosti.


  1. Pacijenti bez faktora rizika

    U skladu sa trenutnim standardima znanja, biopsija jetre nije neophodna pre dostizanja kumulativne doze od 1.0-1.5 g.

  2. Pacijenti sa rizičnim faktorima Ovo primarno uključuje

Funkcionisanje bubrega treba pratiti funkcionalnim testovima za bubrege i analizom urina.

S obzirom da se metotreksat eliminiše uglavnom putem bubrega, povišene koncentracije metotreksata se mogu očekivati kod bubrežne insuficijencije, koja može dovesti do teških neželjenih reakcija. Učestalije praćenje je neophodno u situacijama kada funkcija bubrega može biti ugrožena (npr. kod starijih osoba). Ovo se posebno odnosi na situacije kada se lekovi primenjuju istovremeno, što utiče na eliminaciju metotreksata, uzrokuje oštećenje bubrega (npr.nesteroidni antiinflamatorni lekovi) ili koji potencijalno mogu da utiču na zgrušavanje krvi. Dehidratacija može takođe da pojača toksičnost metotreksata.

Procena respiratorne funkcije:

Voditi računa o simptomima poremećaja funkcije pluća i, ako je neophodno, uraditi testove procene plućne funkcije. Zahvaćenost pluća zahteva brzu dijagnozu i prekid primene metotreksta. Plućni simptomi (naročito suvi, neproduktivni kašalj) ili nespecifični pneumonitis koji se jave tokom terapije metotreksatom mogu ukazivati na potencijalne štetne lezije i zahteva prekid terapije i detaljno ispitivanje. Iako se klinički može manifestovati na različite načine, tipični pacijent sa oboljenjem pluća uzrokovanim metotreksatom ima groznicu, kašalj, dispneu, hipoksemiju i infiltrate koji se vide na rendgenskom snimku pluća i potrebno je isključiti infekciju.

Metotreksat, zbog svog efekta na imuni sistem, može smanjiti odgovor na vakcinaciju i uticati na rezultate imunoloških testova. Poseban oprez je neophodan u prisustvu inaktivne, hronične infekcije (npr.herpes zoster, tuberkuloza, hepatitis Bili C) zbog moguće aktivacije bolesti.

Metotrexat „Ebewe“ tablete sadrže laktozu . Pacijenti sa retkim hereditarnim problemom sa intolerancijom na galaktozu,Lapp-laktoza deficijencija ili malapsorpciju glukoze-galaktoze ne treba da uzimaju ovaj lek.


Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija


Hepatotoksičnost može biti povećana tokom redovne konzumacije alkohola ili uzimanja hepatotoksičnih lekova. Pacijenti koji moraju dodatno da uzimaju hepatotoksične lekove (npr. leflunomid,azatioprin, sulfasalazin, retinoidi) treba pažljivo pratiti, zbog mogućnosti porasta hepatotoksičnosti. Potrebno je izbegavati redovno konzumiranje alkohola.

Salicilati, fenilbutazon, difenhidantion (=fenitoin), barbiturati, trankilizeri , oralni kontraceptivi,

tetraciklini,derivati aminopirina, sulfonamidi kao i p-aminobenzoeva kiselina, istiskuju metotreksat sa mesta vezivanja za proteine plazme, čime se povećava njegova bioraspoloživost i time i toksičnost Broj rešenja: 515-01-00082-14-001 od 19.08.2014. za lek Metotrexat Ebewe®, tablete, 50 x (2.5mg)


(indirektni porast doze).

Penicilini mogu smanjiti renalni klirens metotreksata u izolovanim slučajevima, tako da se ove povišene koncentracije metotreksata u serumu mogu javiti sa istovremenom hematološkom i gastrointetsinalnom toksičnošću.


Oralni antibiotici kao što su tetraciklini, hloramfenikol i antibiotici širokog spektra koji se ne resorbiju mogu smanjiti intestinalnu resorpciju metotreksata ili uticati na enterohepatičku cirkulaciju inhibicijom intestinalne flore i inhibicijom metabolizma metotreksata od strane bakterija.

Probenecid i slabe organske kiseline mogu smanjiti izlučivanje metotreksata i time takođe uzrokovati

indirektni porast doze.

U slučaju prethodne terapije lekovima koji deluju štetno na kostnu srž (npr. sulfonamidi, trimetoprim, sulfometoksazol, hloramfenikol, pirimetamin), treba voditi računa o mogućem izraženom poremećaju hematopoeze.

Istovremena terapija sa lekovima koji uzrokuju nedostatak folne kiseline (npr. sulfonamidi,

trimetoprimsulfametoksazol) može dovesti do povećanja toksičnosti metotreksata. Takođe je poseban oprez neophodan u slučaju već postojećeg nedostatka folne kiseline. Sa druge strane, istovremena terapija sa lekovima koji sadrže folnu kiselinu ili vitaminskih preparata može delovati štetno na efikasnost metotreksata.

Rizik od interakcije između NSAIL i metotreksata treba uzeti u obzir kod pacijenata koji su na niskim dozama metotreksata, posebno kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega. U slučaju da je neophodna kombinovana terapija potrebno je pratiti broj krvnih ćelija i funkciju bubrega. Potreban je oprez kada se NSAIL i metotreksat daju u razmaku od 24 sata, i u tom slučaju vrednosti metotreksata u plazmi mogu biti povišene i mogu dovesti do povećane toksičnosti.

Ako se metotreksat i osnovni lekovi za lečenje reumatoidnog artritisa (npr. preparati zlata, penicilamin, hidrohlorokvin, sulfasalazin, azatioprin, ciklosporin) primenjuju istovremeno, generalno se ne očekuje povećanje toksičnosti metotreksata.

Iako kombinacija metotreksata i sulfasalazina može potencirati efekat metotreksata i time uzrokovati porast neželjenih efekata usled inhibicije sinteze folne kiseline uzrokovane sulfasalazinom, ovakvi efekti su uočeni kod pacijenata u nekoliko studija ali samo u retkim izolovanim slučajevima. Istovremena upotreba metotreksata i teofilina može smanjiti klirens teofilina. Zbog toga je potrebno redovno određivati vrednosti teofilina u plazmi.

Prijavljeno je da istovremena primena metotreksta i omeprazola dovodi do odlaganja izlučivanja leka

putem bubrega. Prijavljeni slučaj istovremene primene sa pantoprazolom doveo je do inhibicije eliminacije putem bubrega metabolita 7-hidroksimetotreksata i takođe mijalgije i malarične groznice. Konzumiranje napitaka koji sadrže kofein i teofilin (kafa, hladna pića koja sadrže kofein, crni čaj) u velikim količinama treba izbegavati tokom terapije metotreksatom, s obzirom da efikasnost metotreksata može biti smanjena zbog interakcije između metotreksata i metilksantina na adenozinskim receptorima.

Istovremena primena merkaptopurina i metotreksata može povećati bioraspoloživost merkaptopurina, verovatno usled inhibicije metabolizma merkatopurina.

Zbog mogućih efekata na imuni sistem, metotreksat može davati lažne rezultate vakcinacija i testova (imunološke procedure koje beleže imunološke reakcije). Vakcinaciju živim vakcinama treba izbegavati kod pacijenata lečenih metotreksatom


Broj rešenja: 515-01-00082-14-001 od 19.08.2014. za lek Metotrexat Ebewe®, tablete, 50 x (2.5mg)


Primena u periodu trudnoće i dojenja

Trudnoća


Metotreksat je kontraindikovan tokom trudnoće (videti odeljak Kontraindikacije).


U ispitivanjima na životinjama, metotreksat je pokazao reproduktivnu toksičnost, naročito tokom prvog trimestra (videti odeljak Pretklinički podaci o bezbednosti leka u Sažetku karakteristika leka). Pokazano je da metotreksat ima teratogeni efekat kod ljudi; prijavljeno je da uzrokuje smrt fetusa i/ili kongenitalne anomalije. Izloženost ograničenog broja trudnica (42) dovela je do povišene incedence (1:14) malformacija (kranijalne, kardiovaskularne i malformacije ekstremiteta). Kada se primena metotreksata prekine pre koncepcije, opisane su normalne trudnoće.

Kod žena u generativnoj dobi, pre započinjanja terapije mora se sa sigurnošću isključiti trudnoća

odgovarajućim testovima, npr. test za trudnoću.

Žene ne smeju da zatrudne tokom terapije metotreksatom a seksualno zreli pacijenti (muškarci i žene) moraju da koriste efikasne mere kontracepcije tokom terapije metotreksatom, kao i najmanje 6 meseci nakon prekida terapije (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).

Ako, bez obzira na to, dođe do začeća tokom ovog perioda, potrebno je dati medicinski savet uzimajući u obzir rizik od štetnih efekata na dete koje je povezano sa terapijom.


Dojenje


S obzirom da metotreksat prolazi u majčino mleko i može uzrokovati toksičnost kod odojčadi, terapija je kontraindikovana tokom perioda laktacije (videti odeljak Kontraindikacije). Ako je primena leka tokom dojenja postane neophodna, dojenje treba prekinuti pre terapije.


Fertilitet


S obzirom da metotreksat može biti genotoksičan, sve žene koje žele da zatrudne treba da odu u genetsko savetovalište, ako je moguće, već pre terapije, a muškarci treba da zatraže savet o mogućnosti zamrzavanja sperme pre započinjanja terapije


Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama

Metotreksat ima mali ili umereni uticaj na sposobnost upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama.

S obzirom da se tokom upotrebe metotreksata mogu javiti neželjene reakcije koje se odnose na centralni nervni sistem kao što su umor, vrtoglavica i pospanost, u izolovanim slučajevima metotreksat može delovati štetno na sposobnost upravljanja motornim vozilom i/ili rukovanja mašinama. Ovo je u velikoj meri povezano sa konzumacijom alkohola.


Neželjena dejstva


Broj rešenja: 515-01-00082-14-001 od 19.08.2014. za lek Metotrexat Ebewe®, tablete, 50 x (2.5mg)


Učestalost i težina neželjenih efekata zavise od primenjene doze i učestalosti primene metotreksata. Međutim, s obzirom da se teške neželjene reakcije mogu javiti pri nižim dozama, neophodno je da lekari prate redovno pacijenta u kratkim vremenskim intervalima.

Većina neželjenih reakcija su reverzibilne ako se na vreme uoče. Ako se ovakve neželjene reakcije jave, dozu treba smanjiti ili prekinuti terapiju, i primeniti odgovarajuće kontramere (videti odeljak Predoziranje).


Terapiju metotreksatom treba uvesti ponovo sa oprezom, sa pažljivom procenom neophodnosti terapije i sa povećanom pažnjom u smislu moguće ponovne pojave toksičnosti.

Procena neželjenih dejstava je zasnovana na sledećim podacima o učestalosti: Veoma česta (>1/10)

Česta (>1/100 do <1/10) Povremena (>1/1,000 do < 1/100) Retka (>1/10,000 do <1/1,000)

Veoma retka (<1/10,000), nije poznata (ne može se proceniti na osnovu raspoloživih podataka) Više detalja je navedeno u sledećoj tabeli

U svakoj grupi učestalosti, neželjena dejstva su navedena od ozbiljnih ka manje ozbiljnim.


Mogu se javiti sledeće neželjene reakcije:

Infekcije i infestacije

Veoma retko: sepsa, oportunističke infekcije (mogu biti fatalne u pojedinim slučajevima), infekcije uzrokovane citomegalovirusima.

Pored toga, prijavljeni su i nokardioza, histoplazma i kriptokokna mikoza i diseminovani herpes simpleks.

Kardiološki poremećaji

Retko: perikarditis, perikardni izliv, perikardna tamponada

Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema

Često: leukocitopenija, trombocitopenija, anemija

Povremeno: pancitopenija, agranulocitoza, poremećaji hematopoeze Retko: megaloblastna anemija

Veoma retko: teški slučajevi depresije kostne srži, aplastična anemija, limfadenopatija, limfoproliferativne bolesti (delimično reverzibilne), eozinofilija, neutropenija.

Prvi znaci ovih životno-ugrožavajućih komplikacija mogu biti: groznica, bol u grlu, ulceracije oralne mukoze, simptomi slični gripu, izražena iscrpljenost, epistaksa i dermatoragija.

Upotrebu metotreksata treba odmah prekinuti ako dođe do značajnog pada broja krvnih ćelija.

Imunološki poremećaji

Povremeno: alergijske reakcije, anafilaktički šok

Veoma retko: imunosupresija, hipogamaglobulinemija, alergijski vaskulitis

Poremećaji metabolizma i ishrane Povremeno: dijabetes melitus Psihijatrijski poremećaji Povremeno: depresija

Retko: promene raspoloženja Veoma retko: nesanica

Broj rešenja: 515-01-00082-14-001 od 19.08.2014. za lek Metotrexat Ebewe®, tablete, 50 x (2.5mg)


Poremećaji nervnog sistema

Često: glavobolja, zamor, pospanost Povremeno: vrtoglavica, konfuzija, epi napadi

Veoma retko: bol, mišićna astenija ili parastezija u ekstremitetima, promene čula ukusa (metalni ukus), akutni aseptički meningitis sa meningizmom (paraliza, povraćanje)

Nije poznata: leukopatija Poremećaji na nivou oka Retko: teški vizuelni poremećaji

Veoma retko: konjuktivitis, retinopatija

Maligne i benigne neoplazme (uključujući ciste i polipe)

Povremeno: Individualni slučajevi limfoma, čiji se broj smanjuje čim se prekine terapija

metotreksatom. U skorašnjoj studiji, nije bilo moguće utvrditi da li terapija metotreksatom povećava incidencu limfoma.

Vaskularni poremećaji

Retko: hipotenzija, tromboembolijski događaji (uključujući arterijsku i cerebralnu trombozu, tromboflebitis, duboka venska tromboza, retinalna venska tromboza, plućna embolija). Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

Često: plućne komplikacije zbog interstinalnog alveolitisa/pneumonitisa i smrtni slučajevi (nezavisno

od primenjene doze i duzine terapije). Tipični simptomi mogu biti: opšti osećaj bolesti, suvi, iritirajući kašalj,nedostatak vazduha koji progredira do dispnee u miru, bol u grudima, groznica. Ako se sumnja

na ove komlikacije, terapija metotreksatom se mora odmah prekinuti i isključiti infekcija (uključujući pneumoniju).

Povremeno: plućna fibroza

Retko: faringitis, apnea, reakcije slične bronhijalnoj astmi sa kašljem, dispneom i patološkim nalazima na plućima u funkcionalnim testovima pluća

Veoma retko: Pneumocystis carinii pneumonija i ostale infekcije pluća, hronična opstruktivna bolest

pluća, pleuralni izliv.

Gastrointestinalni poremećaji

Veoma često: gubitak apetita, mučnina, povraćanje, abdominalni bol, zapaljenje i ulceracije mukoze usne duplje i grla (naročito tokom prva 24-48 sata nakon primene metotreksata). Stomatitis, dispepsija. Često: dijareja (naročito tokom prva 24-48 sata nakon primene metotreksata).

Povremeno: gastrointestinalne ulceracije i krvarenje Retko: enteritis, melena. Gingivitis, malabsorpcija. Veoma retko: hematemeza, toksični megakolon. Hepatobilijarni poremećaji

Veoma često: porast enzima jetre (AST, ALT, alkalna fosfataza) i bilirubina

Povremeno: nastanak masne jetre, fibroze i ciroze (javlja se često uprkos redovnom praćenju, normalim vrednostima enzima jetre); pad serumskih albumina.

Retko: akutni hepatitis i hepatotoksičnost

Veoma retko: reaktivacija hroničnog hepatitisa, akutna degeneracija jetre, insuficijencija jetre

Pored toga, uočeni su herpes simpleks hepatitis i insuficijencija jetre (takođe videti napomene koje se odnose na biopsiju jetre u odeljku Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).

Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva

Često: egzantem, eritem, svrab

Broj rešenja: 515-01-00082-14-001 od 19.08.2014. za lek Metotrexat Ebewe®, tablete, 50 x (2.5mg)


Povremeno: urtikarija, fotosenzibilizacija, pojačana pigmentacija kože, gubitak kose, slabije zarastanje rane, povećanje reumatskih nodula, herpes zoster, bolne lezije psorijatičnih plakova (psorijatične lezije se mogu pogoršati zbog UV zračenja tokom istovremene terapije sa metotreksatom (videti takođe odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka), teške toksične reakcije: vaskulitis, herpetiformne erupcije kože, Stevens-Johnson-ov sindrom, toksična epidermalna nekroliza (Lyell-ov sindrom)).

Retko: pojačana pigmentacija noktiju, oniholiza, akne, petehije, ekhimoze, eritema multiforme, kutane

eritematozne erupcije.

Veoma retko: akutna paronihija, furunkuloza, teleangiektazije, hidradenitis.

Poremećaji mišićno-skeletnog, vezivnog i koštanog sistema

Povremeno: artralgija, mijalgija, osteoporoza

Retko: stres fraktura

Poremećaji na nivou bubrega i urinarnog sistema

Povremeno: inflamacija i uceracija mokraćne bešike (moguće sa hematurijom), dizurija Retko: bubrežna insuficijencija, oligurija, anurija, azotemija

Veoma retko: proteinurija

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

Veoma retko: groznica

Poremećaji reproduktivnog sistema i na nivou dojki

Povremeno: inflamacija i ulceracija vagine Retko: oligosperimija, menstrualni poremećaji

Veoma retko: gubitak libida, impotencija, vaginalni sekret, sterilitet, ginekomastija


Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije


Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):


Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov rs

e-mail: nezeljene reakcije@alims.gov rs


Predoziranje


  1. Simptomi predoziranja

    Post-marketinško iskustvo je pokazalo da predoziranje metotreksatom generalno javlja nakon oralne primene, ali takođe i posle intravenske ili intramuskularne primene.

    U izveštajima koji se odnose na predoziranje, nedeljna doza je nepravilno uzimana svakodnevno (kao ukupna doza ili podeljeno u nekoliko pojedinačnih doza). Simptomi nakon predoziranja oralnim oblicima metotreksata uglavnom zahvataju hematopoetski i gastrointetsinalni sistem, tj. javljaju se Broj rešenja: 515-01-00082-14-001 od 19.08.2014. za lek Metotrexat Ebewe®, tablete, 50 x (2.5mg)


    leukopenija, trombocitopenija, anemija, pancitopenija, mijelosupresija, mukozitis, stomatitis, ulceracije u ustima, mučnina, povraćanje, gastrointestinalne ulceracije i gastrointestinalne hemoragije. U nekim slučajevima, nije bilo znakova intoksikacije.

    Prijavljeni su slučajevi predoziranja, nekada fatalni, zbog pogrešnog uzimanja leka svakodnevno umesto jednom nedeljno. U ovim slučajevima, simptomi koji su često bili prijavljeni su hematološke i gastrointestinalne reakcije.

  2. Terapijske mere u slučaju predoziranja

Kalcijum folinat je specifični antidot koji neutrališe toksične neželjene reakcije metotreksata. Ako dođe do pada leukocita pri primeni malih doza metotreksata, npr 6-12 mg kalcijum folinata se može

primeniti intravenski ili intramuskularno što pre, a nakon toga još nekoliko puta (najmanje 4 puta) ista doza na 3-6 sati.

U slučaju masivnog predoziranja, hidratacija i alkalizacija urina može biti potrebna da bi se izbegle precipitacije metotreksata i/ili njegovih metabolita u renalnim tubulima. Niti uobičajena hemodijaliza , a ni peritonealna dijaliza ne dovode do poboljšanja eliminacije metotreksata.


Lista pomoćnih supstanci


Laktoza monohidrat; Skrob, kukuruzni; Celuloza, mikrokristalna; Magnezijum stearat

Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni


Inkompatibilnost


Jaki oksidansi i kiseline. Precipitacija ili zamućenje rastvora zapaženo je kod kombinacija sa hlorpromazin

hidrohloridom, droperidolom, idarubicinom, metoklopramid hidrohloridom, rastvorom heparina, prednizolon

natrijum fosfatom i prometazin hidrohloridom.


Rok upotrebe


3 godine.


Posebne mere upozorenja pri čuvanju


Čuvati na temperaturi do 25°C, u originalnom pakovanju.


Priroda i sadržaj kontaktne ambalaže


Broj rešenja: 515-01-00082-14-001 od 19.08.2014. za lek Metotrexat Ebewe®, tablete, 50 x (2.5mg)


U kartonskoj kutiji se nalazi 1 PP (polipropilenski) kontejner za tablete sa ukupno 50 tableta.


Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka


Sav neiskorišćen lek se uništava u skladu sa važećim propisima.


Broj rešenja: 515-01-00082-14-001 od 19.08.2014. za lek Metotrexat Ebewe®, tablete, 50 x (2.5mg)

Početna stranica


A   B   C   D   E   F   G   H   I   J   K   L   M   N   O   P   Q   R   S   T   U   V   W   X   Y   Z