Evoltra


UPUTSTVO ZA LEK


Evoltra®, 1 mg/mL, koncentrat za rastvor za infuziju Pakovanje: bočica staklena, 1x20 mL


Proizvođači:

  1. Genzyme Ltd.

  2. Pharmachemie B.V (PCH)



Adrese:

  1. Genzyme Europe BV: 37 Hollands Road, CP9 8BU, Haverhill, Suffolk, Velika Britanija

  2. Pharmachemie B.V (PCH): Swensweg 5, Haarlem, Holandija


    Nosilac dozvole: Sanofi-Aventis d.o.o.

    Adresa: Španskih boraca 3/VI, 11070 Beograd, Srbija


    Evoltra®, 1 mg/mL, koncentrat za rastvor za infuziju INN: klofarabin

    Za lekove koji se izdaju samo uz lekarski recept.


    Pažljivo pročitajte ovo uputstvo, pre nego što počnete da koristite ovaj lek.


U ovom uputstvu pročitaćete:


  1. Šta je lek Evoltra i čemu je namenjen

  2. Šta treba da znate pre nego što uzmete lek Evoltra

  3. Kako se upotrebljava lek Evoltra

  4. Moguća neželjena dejstva

  5. Kako čuvati lek Evoltra

  6. Dodatne informacije


  1. ŠTA JE LEK EVOLTRA I ČEMU JE NAMENJEN


    Lek Evoltra se koristi za lečenje dece, adolescenata i mladih odraslih, do 21godine starosti, sa akutnom limfoblastnom leukemijom (ALL), kada prethodne terapije nisu bile uspešne ili su prestale da deluju. Akutna limfoblastna leukemija je izazvana abnormalnim rastom određenih vrsta belih krvnih zrnaca.

    Klofarabin pripada grupi lekova koji se zovu citotoksični lekovi. On deluje tako što onemogućava rast ovih abnormalnih belih krvnih zrnaca i na kraju ih ubija. Najbolje deluje protiv ćelija

    koje se brzo umnožavaju - kakve su ćelije raka.


  2. ŠTA TREBA DA ZNATE PRE NEGO ŠTO UZMETE LEK EVOLTRA

    Lek Evoltra ne smete koristiti:


    Primena leka Evoltra u periodu trudnoće i dojenja


    Klofarabin se ne sme koristiti tokom trudnoće, osim ako je to neophodno.


    Žene koje mogu da zatrudne: morate koristiti efikasnu kontracepciju za vreme terapijelekom klofarabin.

    Klofarabin može izazvati oštećenje nerođene bebe kada ga koriste trudnice. Ako ste

    trudni ili ste ostali u drugom stanju tokom lečenja lekom klofarabin, odmah potražite savet Vašeg lekara. Muškarci takođe moraju da koriste efikasnu kontracepciju, dok oni ili njihova partnerka uzimaju lek.

    Ako dojite, morate prekinuti dojenje pre započinjanja terapije lekom klofarabin i ne smete dojiti dok ste na terapiji.

    Uticaj leka Evoltra na upravljanje motornim vozilima i rukovanje mašinama


    Nemojte voziti ili koristiti bilo kakav alat ili mašine ako osetite vrtoglavicu, ošamućenost ili nesvesticu.


    Važne informacije o nekim sastojcima leka Evoltra Evoltra sadrži so.

    Svaka bočica sadrži 180 mg soli (natrijum-hlorid). Ovo je ekvivalentno 3,08 mmol (ili 70,77 mg)

    natrijuma. Ovo morate uzeti u obzir ako ste na dijeti sa kontrolisanim unosom soli.

  3. KAKO SE UPOTREBLJAVA LEK EVOLTRA

    Vaše lečenje lekom Evoltra je propisano od strane kvalifikovanog lekara koji ima iskustva u lečenju leukemije.

    Vaš lekar će odrediti dozu koja Vam odgovara u zavisnosti od visine, težine i Vašeg stanja.


    Pre početka lečenja lekom Evoltra, lek mora da se razblaži u rastvoru natrijum-hlorida (so i

    vode). Obavestite svog lekara ako ste na dijeti sa kontrolisanim unosom soli jer bi to moglo da utiče na način davanja leka.


    Vaš lekar će vam dati lek Evoltra jednom dnevno, tokom 5 dana. Lek će Vam dati kao infuziju

    kroz duge tanke cevi koja ulazi u venu, ili u već ugrađeni aparat koji je ispod kože (port-a-cath) ako Vam je (ili Vašem detetu) već ugrađen.

    Infuzija će da traje preko 2 sata. Ako Vi (ili vaše dete) imate manje od 20 kg, trajanje infuzije može biti duže.

    Vaš lekar će pratiti Vaše stanje i može da promeni dozu u zavisnosti od vašeg odgovora na terapiju. Važno je da pijete dosta vode da biste izbegli dehidrataciju.

    Ako ste uzeli više leka Evoltra nego što je trebalo


    Ako mislite da ste možda dobili previše leka, obavestite svog lekara odmah.


    Ako ste zaboravili da uzmete lek Evoltra


    Vaš lekar će vam reći kada treba da dobijete ovaj lek. Ako mislite da ste propustili dozu, odmah obavestite svog lekara.


    Ako imate bilo kakvih pitanja u vezi sa upotrebom ovog leka, pitajte svog lekara.

  4. MOGUĆA NEŽELJENA DEJSTVA

    Kao i svi lekovi, i lek Evoltra može izazvati neželjena dejstva.


    Veoma česta neželjena dejstva

    Javljaju se kod više od 1 na 10 pacijenata:


    Razgovarajte sa Vašim lekarom ako ste zabrinuti zbog ovih neželjenih dejstava ili Vam nešto nije razumljivo. Ako primetite neželjena dejstva koja nisu spomenuta, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu.


  5. KAKO ČUVATI LEK EVOLTRA

    Rok upotrebe

    3 godine.

    Nemojte upotrebljavati tablete leka Evoltra, nakon isteka roka upotrebe navedenog na kutiji. Rok upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

    Čuvanje

    Lek Evoltra čuvati van domašaja dece.


    Ne zamrzavati.


    Sa mikrobiološke tačke gledišta, rastvor treba odmah primeniti nakon pripreme za upotrebu. Ako se odmah ne upotrebi, vreme i uslovi čuvanja pre upotrebe su odgovornost korisnika, i ne bi smeli biti duži od 24 sata na temperaturi 2-8°C, osim ako se rastvaranje/razblaženje ne vrši pod kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

  6. DODATNE INFORMACIJE

Šta sadrži lek Evoltra


Aktivna supstanca: klofarabin. 1 mL koncentrata rastvora za infuziju sadrži 1 mg klofarabina. Pomoćne supstance: natrijum-hlorid; voda za injekcije.


Kako izgleda lek Evoltra i sadržaj pakovanja


Tip I staklena bočica sa gumenim zatvaračem od bromobutila, polipropilenskim flip-off poklopcem i aluminijumskim prstenom. Bočice sadrže 20 mL koncentrata za rastvor za infuziju i pakovane su u kutije. Svaka kutija sadrži 1, 3, 4, 10 ili 20 bočica.


Koncentrat za rastvor za infuziju.


Bistar, praktično bezbojan rastvor, pH 4,5-7,5,osmolaliteta od 270 do 310 mOsm/L, bez prisustva stranih čestica.

Nosilac dozvole i Proizvođač Nosilac dozvole:

sanofi-aventis doo, Španskih boraca 3/VI, 11070 Beograd, Srbija


Proizvođač:


Napomena:

Štampano Uputstvo za lek u konkretnom pakovanju leka mora jasno da označi onog proizvođača koji je odgovoran za puštanje u promet upravo te serije leka o kojoj se radi, tj. da navede samo tog proizvođača, a ostale da izostavi.


Ovo uputstvo je poslednji put odobreno


Jul, 2013.

Režim izdavanja leka:


Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.


Broj i datum dozvole:


515-01-7617-12-001 od 17.10.2013.


------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ SLEDEĆE INFORMACIJE SU NAMENJENE ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM RADNICIMA

Terapijske indikacije


Lečenje akutne limfoblastne leukemije (ALL) kod pedijatrijskih pacijenata koji imaju relaps bolesti ili je ona refraktorna posle primanja najmanje dva prethodna ciklusa terapije i gde ne postoji druga terapijska opcija koja bi mogla da dovede do trajnog poboljšanja. Bezbednost i efikasnost su procenjivani u studijama na pacijenatima koji su u trenutku postavljanja inicijalne dijagnoze imali ≤ 21 godinu (vidi odeljak Farmakodinamski podaci u Sažetku karakteristika leka).


Doziranje i način primene

Terapija mora da bude sprovedena pod nadzorom lekara koji ima iskustva u lečenju bolesnika sa akutnim leukemijama.


Doziranje


Odrasli pacijenti (uključujući i starije)

Za sada nema dovoljno podataka da bi se utvrdila bezbednost i efikasnost klofarabina kod odraslih pacijenata (vidi odeljak Farmakokinetički podaci u Sažetku karakteristika leka).


Pedijatrijska populacija

Preporučena doza intravenske infuzije je 52 mg/m2 telesne površine tokom 2 sata dnevno, 5 uzastopnih dana. Površina tela mora da bude izračunata na osnovu postojeće telesne visine i mase pacijenta pre početka svakog ciklusa. Terapijske cikluse treba ponoviti svake 2. do 6. nedelje (od prvog dana prethodnog ciklusa) nakon

uspostavljanja normalne haematopoeze (tj. ANC ≥ 0,75 × 109 /L) i povratka normalne funkcije organa. Smanjenje doze za 25% može biti opravdano kod pacijenata kod kojih je zabeležena značajna toksičnost (vidi

dole). Za sada je ograničeno iskustvo kod pacijenata koji su primili više od 3 terapijska ciklusa (vidi odeljak

Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).


Većina pacijenata koji reaguju na klofarabin postigne odgovor nakon 1 ili 2 terapijska ciklusa (vidi odeljak Farmakodinamski podaci u Sažetku karakteristika leka). Ipak, potencijalnu korist i rizike povezane sa nastavkom terapije kod pacijenata kod kojih nije postignuto hematološko i/ili kliničko poboljšanje posle 2 terapijska ciklusa, treba da proceni lekar (vidi odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).


Deca(masa<20kg): potrebno je razmotriti da kod ove dece vreme trajanja infuzije bude duže od 2 sata, kako bi se smanjili simptomi anksioznosti i iritabilnosti i izbeglo izlaganje visokim koncentracijama klofarabina (vidi odeljak Farmakokinetički podaci u Sažetku karakteristika leka).


Deca(<1godina): nema podataka o farmakokinetici, bezbednosti ili efikasnosti primene klofarabina kod odojčadi. zbog toga, bezbedna i efikansa doza kod pacijenata mlađih od godinu dana još nije utvrđena.


Pacijentisabubrežnominsuficijencijom: ograničeni dostupni podaci pokazuju da klofarabin može da se akumulira kod pacijenata sa smanjenim klirensom kreatinina (videti odeljke Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka i Farmakokinetički podaci u Sažetku karakteristika leka). Klofarabin je kontraindikovan kod pacijenata sa teškom bubrežnom insuficijencijom (vidi odeljak Kontraindikacije) i treba da se koristi sa oprezom kod pacijenata sa blagom do umerenom bubrežnom insuficijencijom (vidi odeljak Posebna upozorenja i mere


opreza pri upotrebi leka).


Pacijenti sa umerenom insuficijencijom bubrega (klirens kreatinina 30 - <60 mL / min), zahtevaju smanjenje doze za 50% (videti odeljak Farmakokinetički podaci u Sažetku karakteristika leka).


Pacijentisaoštećenjemjetre: Ne postoji iskustvo primene klofarabina kod pacijenata sa oštećenjem jetre ( bilirubin u serumu > 1,5 puta iznad gornje granice normale i AST i ALT > 5 puta iznad gornje granice normale) i jetra je potencijalni ciljni organ za toksičnost. Zato je klofarabin je kontraindikovan kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre (videti odeljak Kontraindikacije) i treba da se koristi sa oprezom kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem jetre (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).


Smanjenjedozekodpacijenatakodkojihjezabeleženahematološkatoksičnost: Ako se ANC (apsolutni broj neutrofila) ne normalizuje za 6 nedelja od početka terapisjkog ciklusa, treba da bude urađen aspirat/biopsija koštane srži, da se utvrdi moguća refraktorna bolest. Ako perzistentna leukemija nije utvrđena, preporučuje se da se doza u sledećem terapisjkom ciklusu smanji za 25% od prethodne doze, posle normalizacije ANC do ≥ 0,75 ×

109/L. Ukoliko pacijenti imaju ANC <0,5 × 109/L više od 4 nedelje od početka poslednjeg terapijskog ciklusa,

preporučuje se da se doza u sledećem terapisjkom ciklusu smanji za 25%.


Smanjenje doze kod pacijenata kod kojih je zabeležena ne-hematološka toksičnost:

Infekcije: Ako se kod pacijenta razvije klinički značajna infekcija, terapija klofarabinom može biti prekinuta dok se infekcija klinički ne sanira. U tom trenutku, lečenje može da bude ponovo započeto punom dozom.

U slučaju druge, klinički značajne infekcije, terapija klofarabinom može biti prekinuta dok se infekcija klinički ne sanira i može se ponovo početi dozom smanjenom za 25%.


Neinfektivni događaji: Ako pacijent iskusi jednu ili više teških toksičnih epizoda (gradus 3 toksičnost prema zajedničkim kriterijumima toksičnosti (CTC) Nacionalnog Instituta za Cancer SAD-a, izuzev mučnine i povraćanja), lečenje treba odložiti dok se toksičnost ne povuče na osnovne parametre ili do tog stepena da potencijalna korist nastavka terapije klofarabinom nadmašuje rizik ovakvog nastavka lečenja. Preporučena doza, u tom slučaju treba da bude smanjena za 25% od početne doze.


Ukoliko se kod pacijenta javi teška toksičnost drugi put, terapija klofarabinom treba da bude odložena do povlačenje toksičnosti na osnovne parametre ili do tog stepena da potencijalna korist nastavka terapije klofarabinom nadmašuje rizik ovakvog nastavka lečenja. Preporučena doza, u tom slučaju, treba da bude smanjena za još 25% od prethodno smanjene doze.


Ako se kod pacijenta zabeleži teška toksičnost treći put, ili ne dođe do oporavka u roku od 14 dana (vidi gore za izuzetke), ili se zabeleži toksičnost koja ugrožava život (US NCI CTC gradus 4 toksičnosti) treba prekinuti terapiju klofarabinom (vidi odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).


Način primene

Uputstva za razblaživanje leka pre primene, videti u odeljku Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka. Preporučena doza treba da se primeni intravenskom infuzijom, iako je tokom kliničkih studija primenjivana preko centralnog venskog katetera. Lek Evoltra se ne sme mešati drugim lekovima ili primenjivati koristeći istu vensku liniju za druge lekove (videti odeljak Inkompatibilnost).


Kontraindikacije

Preosetljivost na klofarabin ili bilo koju od pomoćnih supstanci (videti odeljak Lista pomoćnih supstanci). Primena kod pacijenata sa teškom bubrežnom insuficijencijom ili teškim oštećenjem jetre.

Dojenje treba prekinuti pre, tokom i posle terapije lekom Evoltra (vidi odeljak Primena u periodu trudnoće i dojenja).


Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka

Evoltra je snažan antineoplastični lek sa potencijalno značajnim hematoloških i ne-hematološkim neželjenim reakcijama (videti odeljak Neželjena dejstva).


Sledeće parametre treba pažljivo pratiti kod pacijenata koji su na terapiji klofarabinom:



Terapiju lekom klofarabin treba odmah prekinuti ako se kod pacijenata jave rani znaci ili simptomi SIRS, kapilarnog curenja ili znatne disfunkcije organa i treba započeti odgovarajuću potpornu terapiju. Pored toga, terapiju klofarabinom treba prekinuti ako se kod pacijenata javi hipotenzija iz bilo kog razloga, tokom 5 dana primene leka. Dalja terapija lekom klofarabin u manjim dozama, može se uzeti u obzir kada se pacijenti stabilizuju i funkcija organa vrati na početni nivo.


Većina pacijenata koji reaguju na terapiju lekom klofarabin, postigne odgovor posle jednog ili dva terapijska ciklusa (vidi odeljak Farmakodinamski podaci u Sažetku karakteristika leka). Ipak, potencijalnu korist i rizike povezane sa nastavkom terapije kod pacijenata koji ne pokazuju hematološko i/ili kliničko poboljšanje posle 2 terapijska ciklusa, treba da proceni ordinirajući lekar.


Pacijente sa srčanim oboljenjima i one koji uzimaju lekove za koje se zna da utiču na krvni pritisak ili srčanu funkciju, treba pažljivo pratiti tokom terapije lekom klofarabin (videti odeljke Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija i Neželjena dejstva).


Ne postoji iskustvo iz kliničkih studija kod pedijatrijskih bolesnika sa bubrežnom insuficijencijom (definisano u kliničkim studijama kao vrednost serumskog kreatinina ≥ 2 puta veća od gornje granice normale, za uzrast) i


klofarabin se predominantno izlučuje preko bubrega. Farmakokinetički podaci pokazuju da se klofarabin akumulira kod pacijenata sa smanjenim klirensom kreatinina (vidi odeljak Farmakokinetički podaci u Sažetku karakteristika leka). Zato, klofarabin treba koristiti sa oprezom kod pacijenata sa blagom do umerenom bubrežnom insuficijencijom (vidi odeljak Doziranje i način primene za prilagođavanje doze). Bezbednosni profil klofarabina nije utvrđen kod pacijenata sa teškom insuficijencijom bubrega ili pacijenata koji su na renalnoj supstitucionoj terapiji zbog odstranjenog burega (vidi odeljak Kontraindikacije). Istovremena primena lekova koji su u povezani sa renalnom toksičnošću i onih lekova koji se eliminišu tubularnom ekskrecijom, kao što su NSAIL, amfotericin B, metotreksat, aminozidi, organoplatini, foskarnet, pentamidin, ciklosporin, takrolimus, aciklovir i valganciklovir, treba izbegavati, posebno tokom prvih 5 dana primene klofarabina; prednost treba dati onim lekovima za koje se ne zna da su nefrotoksični (videti odeljke Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija i Neželjena dejstva).


Pacijenti koji primaju klofarabin mogu da imaju povraćanje i proliv, zato treba da budu obavešteni o odgovarajućim merama kako bi se izbegla dehidratacija. Pacijente bi trebalo uputiti da traže pomoć lekara ukoliko osete simptome kao što je vrtoglavica, nesvestica, ili smanjeno uriniranje. Profilaktički bi trebalo razmotriti primenu antiemetika.


Nema iskustva kod pacijenata sa oštećenjem jetre (bilirubin u serumu> 1,5 puta veći od gornje granice normale, plus AST i ALT> 5 puta veći od gornje granice normale ) i jetra je potencijalno ciljni organ za toksičnost. Zato, klofarabin treba koristiti sa oprezom kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem jetre (videti odeljke Doziranje i način primene i Kontraindikacije). Istovremena primena lekova za koje se zna da su

hepatotoksični treba da se izbegava, kad god je to moguće (videti odeljke Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija i Neželjena dejstva). Ako se kod pacijenta javi hematološka toksičnost neutropenija 4. stepena (srednji broj neutrofila <0,5 x 109 /L) u trajanju ≥ 4 nedelje, onda dozu treba smanjiti za 25% u sledećem terapijskom ciklusu.

Svakog pacijenta kod kojeg se javi teška nehematološka toksičnost (US NCI CTC gradus 3 toksičnosti) treći put, teška toksičnost kada se pacijent ne oporavlja u roku od 14 dana (osim mučnine / povraćanja), ili je životno ugrožen, ili se javi nezarazna nehematološka toksičnost (US NCI CTC gradus 4 toksičnosti), treba prekinuti terapiju lekom klofarabin (vidi odeljak Doziranje i način primene).


Pacijenti koji su prethodno imali transplantaciju hematopoetskih matičnih ćelija (HSCT) mogu biti u većem riziku za hepatotoksičnost, koja može da ukaže na venookluzivneu bolest (VOD) nakon terapije klofarabinom (40 mg/m2), kada se on koristi u kombinaciji sa etopozidom (100 mg/m2 ) i ciklofosfamidom (440 mg/m2). Teški

hepatotoksični događaji su prijavljeni u još nezavršenoj kombinovanoj kliničkoj studiji klofarabina faze 1/2, kod pedijatrijskih pacijenata sa relapsom ili refraktornom akutnom leukemijom.

Za sada su ograničeni podaci o bezbednosti i efikasnosti primene klofarabina u više od 3 terapijska ciklusa. Svaka bočica leka Evoltra sadrži 180 mg natrijum-hlorida. Ovo je ekvivalentno 3,08 mmol (ili 70,77 mg)

natrijuma i to treba uzeti u obzir kod pacijenata na dijeti sa kontrolisanim unosom natrijuma.

Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija

Formalne kliničke studije interakcija drugih lekova sa lekom klofarabina do danas nisu rađene. Međutim, ne postoje poznate klinički značajne interakcije sa drugim lekovima ili laboratorijskim testovima.


Klofarabin se ne metaboliše značajnije enzimskim sistemom citohroma P450 (CYP) . Zato je malo verovatno da će doći do interakcije sa aktivnim supstancama koje inhibiraju ili indukuju enzime citohrom P450. Osim toga, malo je verovatno da klofarabin inhibira bilo koji od 5 glavnih humanih CYP izoformi (1A2, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4) ili da indukuje 2 od ovih izoformi (1A2 i 3A4) u koncentraciji koja se postiže u plazmi primenom

intravenske infuzije od 52 mg/m2/dan. Kao rezultat toga, ne očekuje se da će uticati na metabolizam aktivnih supstanci koje su poznati supstrati za ove enzime.


Klofarabin se predominantno izlučuje preko bubrega. Zato, istovremena primena lekova koji su povezani sa bubrežnom toksičnošću i onih koji se eliminišu tubularnom sekrecijom, kao što su NSAIL, amfotericin B, metotreksat, aminozidi, organoplatini, foskarnet, pentamidin, ciklosporin, takrolimus, aciklovir i valganciklovir, treba posebno izbegavati tokom prvih 5 dana primene leka klofarabin (videti odeljke Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka, Neželjena dejstva i Farmakokinetički podaci u Sažetku karakteristika leka).


Jetra je potencijalni ciljni organ za toksičnost. Zato, istovremenu primenu lekova koji su povezani sa hepatičkom toksičnošću treba izbegavati, kad god je to moguće (videti odeljke Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka i Neželjena dejstva).


Pacijenti koji uzimaju lekove za koje je utvrđeno da utiču na krvni pritisak ili srčanu funkciju, treba pažljivo pratiti tokom primene leka klofarabin (videti odeljke Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka i Neželjena dejstva).

Primena u periodu trudnoće i dojenja


Kontracepcija kod muškaraca i žena

Žene u reproduktivnom periodu i seksualno aktivni muškarci moraju da koriste efikasne metode kontracepcije tokom lečenja.


Trudnoća

Ne postoje podaci o primeni leka klofarabin kod trudnica. Studije na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost, uključujući teratogeno dejstvo (vidi odeljak Pretklinički podaci o bezbednosti leka u Sažetku karakteristika leka). Klofarabin može izazvati ozbiljne defekte ploda ako se primenjuje tokom trudnoće. Zato, lek Evoltra ne treba da se koristi tokom trudnoće, posebno ne u prvom trimestru, osim ako se jasno utvrdi da je primena leka neophodna (tj. samo ako potencijalna korist za majku prevazilazi rizik za fetus). Ako pacijentkinja ostane u drugom stanju tokom lečenja lekom klofarabin, treba je upozoriti na moguću opasnost za fetus.


Dojenje

Nije poznato da li se klofarabin ili njegovi metaboliti izlučuju humanim mlekom. Izlučivanje klofarabina u mleku nije ispitivano kod životinja. Međutim, zbog potencijala za nastanak ozbiljnih neželjenih reakcija kod odojčadi, dojenje treba prekinuti pre, tokom i posle terapije lekom Evoltra (vidi odeljak Kontraindikacije).


Plodnost

Dozno-zavisna toksičnost na muške reproduktivne organe je zabeležena kod miševa, pacova i pasa, takođe su zabeleženi i toksični efekti na ženske reproduktivne organe kod miševa (vidi odeljak Pretklinički podaci o bezbednosti leka u Sažetku karakteristika leka). Obzirom da uticaj terapije lekom klofarabina na humani fertilitet nije utvrđen, potrebno je upozoriti pacijente na moguće posledice prilikom planiranja potomstva.

Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama


Kliničke studije o uticaju klofarabina na sposobnost upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama nisu rađene. Međutim, pacijente treba savetovati da ukoliko se jave neželjena dejstva, kao što su vrtoglavica, ošamućenost ili nesvestica tokom lečenja, da u tom slučaju ne upravljaju motornim vozilom i ne rukuju mašinama.


Neželjena dejstva

Informacije o neželjenim dejstvima su zabeležene na osnovu podataka iz kliničkih studija, u kojima je 115 pacijenata (starijih od jedne, a mlađih od 21 godine ) sa ALL ili sa akutnom mijeloidnom leukemijom (AML) primilo najmanje jednu preporučenu dozu leka klofarabin 52 mg/m2 dnevno, tokom 5 dana.

Neželjene reakcije u tabeli su navedena po organskim sistemima i učestalosti, kao: veoma česta 1/10; česta

1/100 do <1/10; povremena 1/1,000 do <1/100; retka 1/10,000 do <1/1,000; vrlo retka <1/10,000, nepoznata


učestalost (iz raspoloživih podataka se ne može utvrditi ).


Neželjena dejstva prijavljena tokom post-marketinškog perioda su takođe uključena u tabelu pod frekvencijom Nepoznata učestalost (iz raspoloživih podataka ne može se utvrditi frekvenca).

U okviru svake frekvencije, neželjena dejstva su navedena prema opadajućoj ozbiljnosti.


Pacijenti sa uznapredovalom ALL ili AML mogu imati takva medicinska stanja kod kojih se uzročna- posledičnost neželjenih dejstava teško može utvrditi, zbog različitih simptoma vezanih za osnovnu bolest, progresije bolesti i istovremene primene brojnih lekova.


Kod skoro svih pacijenata (98%) je zabeležen najmanje jedan neželjeni događaj za koju je glavni istraživač smatrao da je povezana sa primenom leka klofarabin.


Najčešće su prijavljeni mučnina (61% pacijenata), povraćanje (59%), febrilna neutropenija (35%), glavobolja (24%), raš (21%), dijareja (20%), svrab (20%), pireksija (19%), sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije

(15%), malaksalost (14%), anksioznost (12%), inflamacija mukoze (11%), naleti vrućine (11%).


Kod šezdeset osam pacijenata (59%) je zabeleženo bar jedno ozbiljno nežljeno dejstvo povezano sa primenom leka klofarabin. Jedan pacijent je napustio studiju zbog hiperbilirubinemije 4 stepena povezane sa lekom klofarabin nakon primene doze od 52 mg/m2/dan. Zabeležena su tri fatalna slučaja kod pacijenata, za koje je glavni istraživač smatrao da su povezani sa primenom leka klofarabin: jedan pacijent je preminuo od

respiratornog distresa, hepatocelularnog oštećenja i sindroma curenja kapilara; drugi pacijent od VRE (vankomicin rezistentne enterokokusne sepse) i disfunkcije više organa; treći pacijent od septičkog šoka i disfunkcije više organa.


Neželjene reakcije za koje se smatra da su povezana sa primenom klofarabina, frekvencije ≥ 1/100 (npr. kod više od 1/115 pacijenata), zabeležene u kliničkim studijama i u postmarketinškom periodu

Infekcije i infestacije

Često: septični šok*, sepsa, bakterijemija,

pneumonija, herpes zoster, herpes simplex, oralna kandidijaza

Nepoznate učestalosti: kolitis izazvan Clostridium difficille

Maligne i benigne neoplazme (uključujući ciste i

polipe)

Često: sindrom lize tumora*

Poremećaj krvi i limfnog sistema

Veoma često: febrilna neutropenija

Često: neutropenija

Poremećaji metabolizma i ishrane

Često: anoreksija, smanjenje apetita, dehidratacija

Imunološki poremećaji

Često: preosetljivost

Psihijatrijski poremećaji

Veoma često: anksioznost

Često: agitacija, nemir, promene mentalnog statusa

Poremećaj nervnog sistema

Veoma često: glavobolja

Često: somnolencija, periferna neuropatija, parestezija, vrtoglavica, tremor

Poremećaji uha i centra za ravnotežu

Često: hipoakuzija

Srčani poremećaji

Često: perikardini izliv*, tahikardija*

Vaskularni poremećaji

Veoma često: naleti crvenila*

Često:hipotenzija*, sindrom curenja kapilara, hematom

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

Često: respiratorni distress, epistaksa, dispneja,

tahipneja, kašalj


Gastrointestinalni poremećaji

Veoma često: povraćanje, mučnina, dijareja Često: krvarenje iz desni i usta, hematemeza, abdominalni bol, stomatitis, bol u gornjem abdomenu, proktalgija, ulceracije usta

Nepoznate učestalosti: pankreatitis, porast serumske amilaze i lipaze, enterokolitiis, neutropenijski kolitis

Hepato bilijarni poremećaji

Često: hiperbilirubinemija, žutica, veno-okluzivna

bolest, povećanje vrednosti alanin (ALT) i aspartam (AST) aminotransferaza

Opšti poremećaji i promene na mestu primene

Veoma često: umor, pireksija, mukozalna inflamacija

Često:insuficijencija više organa, sindrom sistemskog inflamatornog odgovora*, bol, drhtavica, iritabilnost, edem, periferni edem, osećaj vrućine, osećaj abnormalnosti

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Veoma često: sindrom palmarnoplantarne

eritrodizestezije, pruritus

Često: makulopapulozni raš, petehije, eritem, pruriginozni osip, eksfolijacija kože, generalizovani raš, alopecija, hiperpigmentacija kože, generalizovani eritem, eritematozni raš, suva koža, hiperhidroza Nepoznate učestalosti: Stevens-Johnsonov sindrom (SJS), toksična epidermalna nekroliza (TEN)

Poremećaji mišićno-skeletnog, vezivnog i koštanog

tkiva

Često: bol u ekstremitetima, mijalgija, bol u kostima,

bol u grudnom zidu, artralgija, bol u vratu i leđima

Poremećaji bubrega i urinarnog sistema

Često: hematurija*

Ispitivanja

Često: smanjenje telesne mase

Povrede, trovanja i proceduralne komplikacije

Često: kontuzija

*= videti ispod

**Sva neželjena dejstva koja su zabeležena dva puta (npr. 2 ili više slučajeva (1.7%) su prikazana u tabeli


Poremećajikrviilimfnogsistema: najčešći hematološki laboratorijski poremećaji zabeleženi kod pacijenata lečenih klofarabinom su anemija (83,3%, 95/114); leukopenija (87,7%, 100/114), limfopenija (82,3%, 93/113), neutropenija (63,7%, 72/113) i trombocitopenija (80,7%, 92/114). Većina ovih događaja su bila ≥ 3. stepena .


Vaskularniporemećaji: šezdeset četiri pacijenta od 115 (55,7%) su doživeli najmanje jedno vaskularno neželjeno dejstvo. Kod dvadeset tri, od 115 pacijenata koji su doživeli vaskularni poremećaj uzrokovan primenom klofarabina, najčešće su zabeleženi naleti vrućine (13 događaja, nisu ozbiljni) i hipotenzija (5 događaja; svi su bili ozbiljni, vidi odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka) . Međutim, većina ovih hipotenzivnih događaja je prijavljena kod pacijenata koji su imali teške, prateće infekcije.


Kardiološkiporemećaji: 50% pacijenata je imalo najmanje jedan srčani neželjeni događaj. Za jedanaest događaja, kod 115 pacijenata koji su doživeli kardiološko neželjeno dejstvo, smatra se da su uzrokovani primenom klofarabina, od kojih nijedno nije bilo ozbiljno, a najčešće je bila zabeležena tahikardija (35%) (vidi odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka); kod 6,1% (7/115) pacijenta sa tahikardijom smatra se da je uzrok bila primena klofarabina.


Većina srčanih neželjenih događaja je prijavljena tokom prva 2 terapijska ciklusa.

Perikardni izliv i perikarditis su prijavljeni kao neželjeni događaj kod 9% (10/115) pacijenata. Za tri ova događaja je kasnije procenjeno da su uzrokovana primenom klofarabina: perikardni izliv (2 događaja; 1 koji je bio ozbiljan) i perikarditis (1 događaj, nije bio ozbiljan). Posle ehokardiografske procene, kod većine pacijenata


(8/10) se pokazalo da su perikardni izliv i perikarditis asimptomatski i malo, ili nimalo klinički značajni . Međutim, perikardni izliv je bio klinički značajan kod 2 pacijenta i udružen sa hemodinamskim poremećajima.


Infekcijeiinfestacije: 48% pacijenata je imalo jednu ili više infekcija pre početka terapije lekom klofarabin. Kod ukupno 83% pacijenata posle lečenja lekom klofarabin, zabeležena je najmanje jedna infekcija, uključujući gljivične, virusne i bakterijske infekcije (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).

Za dvadeset jedan događaj (18,3%) se smatra da je uzrokovan primenom klofarabina, kao što je infekcija posle

postavljanja katetera (1 događaj), sepsa (2 događaja) i septički šok (2 događaja; 1 fatalni ishod (vidi gore)) se smatrao ozbiljnim.


Urinarniirenalniporemećaji: Kod četrdeset jednog pacijenta 115 (35,7%) je zabeleženo najmanje jedno bubrežno i urinarno neželjeno dejstvo. Najčešća renalna toksičnost kod pedijatrijskih pacijenata je bilo povećanje kreatinina. Povećanje kreatinina 3. ili 4. stepena je zabeleženo kod 8% pacijenata. Nefrotoksični lekovi, liza tumora, i liza tumora sa hiperuricemijom mogu doprineti renalnoj toksičnosti (vidi odeljke Kontraindikacije i Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka). Hematurija je zabeležena kod 13% pacijenata. Za četiri bubrežna neželjena događaja kod 115 pacijenata je procenjeno da su uzrokovani primenom klofarabina, od kojih nijedan nije bio ozbiljan; hematurija (3 događaja) i akutna bubrežna insuficijencija (1 događaj) (videti odeljke Kontraindikacije i Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).


Hepato-bilijarniporemećaji: jetra je potencijalni ciljni organ za toksičnost posle primene klofarabina i kod 25,2% pacijenata je zabeležen najmanje jedan jedan hepato-bilijarni neželjeni događaj (videti odeljke Kontraindikacije i Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka). Za šest događaja se smatra da su uzrokovani primenom klofarabina, od kojih su akutni holecistitis (1 događaj), holelitijaza (1 događaj), hepatocelularno oštećenje (1 događaj; 1 fatalniishod (vidi gore)) i hiperbilirubinemija (1 događaj; prekid terapije (vidi gore ) smatrani ozbiljnim. Zabeležena su dva pedijatrijska slučaja (1,7%) veno-okluzivne bolesti (VOD), za koje se smatra da su uzrokovani primenom klofarabina.


Pored toga, 50/113 pacijenata koji su primili klofarabin su imali najmanje teško (najmanje US NCI CTC 3. stepen) povećanje ALT, 36/100 povećanje AST i 15/114 povećanje nivoa bilirubina . Većina povišenja ALT i AST su zabeležena tokom 10 dana od primene klofarabina, pri čemu se stanje normalizovalo nakon 15 dana na stepen ≤2. Gde su podaci praćenja dostupni, većina povišenja bilirubina se vratila na stepen ≤ 2 za 10 dana.


Sindromsistemskoginflamatornogodgovora(SIRS)ilisindromkapilarnogcurenja: SIRS, sindrom kapilarnog curenja (znaci i simptomi oslobađanja citokina, npr tahipneja, tahikardija, hipotenzija, plućni edem) je prijavljen kao neželjeni događaj kod 5% (6/115) pedijatrijskih pacijenata (5 ALL, 1 AML) (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka). Prijavljeno je trinaest događaja sindroma lize tumora, sindroma kapilarnog curenja ili SIRS-a; SIRS (2 događaja; oba su smatrana ozbiljna), sindrom kapilarnog curenja (4 događaja, od kojih su 3 smatrana ozbiljnim ili povezanim) i sindrom lize tumora ( 7 događaja, od kojih je 6 smatrano povezanim i 3 smatrana ozbiljnim.)

Predoziranje


Nisu zabeleženi slučajevi predoziranja. Međutim, kao mogući simptomi predoziranja očekuju se mučnina, povraćanje, proliv i teška supresija koštane srži. Do danas, najveća dnevna doza primenjena kod ljudi iznosi 70 mg/m2 tokom 5 uzastopnih dana (2 pedijatrijska pacijenti sa ALL). Simptomi toksičnosti zabeleženi kod ovih pacijenata su uključivali povraćanje, hiperbilirubinemiju, povećanje nivoa transaminaza i makulo-papulozni raš.


Ne postoji specifičan antidot za terapiju predoziranja. Preporučuje se hitno prekidanje terapije, pažljivo praćenje pacijenta i primena odgovarajućih potpornih mera.


Lista pomoćnih supstanci


Natrijum-hlorid Voda za injekcije


Inkompatibilnost

Ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima osim onim navedenim u odeljku Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka.

Rok upotrebe


3 godine.


Rastvoreni koncentrat je hemijski i fizički stabilan tokom 3 dana na temperaturi 2°C do 8°C i na sobnoj temperaturi. Sa mikrobiološke tačke gledišta, rastvoreni koncentrat treba odmah upotrebiti. Ako se ne koristi odmah, za način korišćenja i uslove čuvanja pre upotrebe odgovorni su korisnici i rastvor ne treba držati duže od 24 sata na temperaturi 2°C do 8°C, osim ako je rastvoreno pod kontrolom i u validiranim aseptičnim uslovima.

Posebne mere upozorenja pri čuvanju


Ne zamrzavati.

Za uslove čuvanja rastvorenog leka videti odeljak Rok upotrebe.


Priroda i sadržaj kontaktne ambalaže


Tip I staklena bočica sa gumenim zatvaračem od bromobutila, polipropilenskim flip-off poklopcem i aluminijumskim prstenom. Bočice sadrže 20 mL koncentrata za rastvor za infuziju i pakovane su u kutije. Svaka kutija sadrži 1, 3, 4, 10 ili 20 bočica. Ne moraju sve veličine pakovanja biti u prometu.


Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka

Lek Evoltra 1 mg/mL koncentrat za rastvor za infuziju mora da se razblaži pre primene. Treba filtrirati kroz sterilni 0,2 mikrometarski špric filter i zatim razblažiti sa rastvorom 9 mg/mL (0,9%) natrijum hlorida za intravensku infuziju, do ukupne zapremine prema primerima datim u tabeli. Međutim, finalni razblaženi volumen može varirati u zavisnosti od kliničkog stanja pacijenta i lekarske procene. (Ako upotreba filtera 0,2 mikrometara nije moguća, koncentrat treba prethodno filtrirati pomoću filtera od 5 mikrometara, razblažiti i primeniti pomoću 0,22 mikrometarskog filtera).


Predlog razblaženja prema preproučenom doziranju klofarabina od 52 mg/m2/dan

Telesna površina (m2)

Koncentrat (mL)*

Ukupna zapremina razblaženog leka

≤ 1.44

≤ 74.9

100 mL

1.45 do 2.40

75.4 do 124.8

150 mL

2.41 do 2.50

125.3 to 130.0

200 mL


*Svaki mL koncentrata sadrži 1 mg klofarabina. Svaka bočica od 20 mL sadrži 20 mg klofarabina. Zato, za pacijente telesne površine ≤ 0.38 m2, biće potreban delimični sadržaj bočice kako bi se postigla preporučena dnevna doza leka klofarabin. Međutim, kod pacijenata telesne površine > 0.38 m2, biće potreban sadržaj 1 do 7 bočica, kako bi se postigla dnevna preporučena doza leka.


Rastvoreni koncentrat treba da bude bistar, bezbojan rastvor. Treba ga pregledati pre primene kako bi se utvrdilo prisustvo čestica ili diskoloracije.


Evoltra je samo za jednokratnu upotrebu. Neiskorišćen lek mora biti bačen.

Treba pratiti procedure za pravilno rukovanje antineoplastičnim lekovima. Citotoksičnim lekovima treba

rukovati sa oprezom.


Upotreba rukavica za jednokratnu upotrebu i zaštitne odeće se preporučuje prilikom rukovanja lekom Evoltra. Ako proizvod dođe u kontakt sa očima, kožom i sluzokožom, odmah isprati velikom količinom vode.


Lekom Evoltra ne treba da rukuju trudnice.


Neprimenjeni proizvod ili otpadni materijal treba odlagati u skladu sa važećim propisima.

Početna stranica


A   B   C   D   E   F   G   H   I   J   K   L   M   N   O   P   Q   R   S   T   U   V   W   X   Y   Z