Holoxan


UPUTSTVO ZA LEK


Holoxan®, prašak za rastvor za injekciju, 1g Pakovanje: bočica staklena, 1x1g

Ime leka, oblik, jačina i pakovanje


Proizvođač: Baxter Oncology GmbH


Adresa: Kantstrasse 2, 33790 Halle/Westfalen, Nemačka

Podnosilac zahteva: Diacell d.o.o.,

Adresa: Ilije Garašanina 23, 11000 Beograd, Srbija


Zaštićeno ime, jačina, farmaceutski oblik Holoxan, 1g, prašak za rastvor za injekciju INN ifosfamid


Za lekove koji se izdaju samo uz lekarski recept


Pažljivo pročitajte ovo uputstvo, pre nego što počnete da koristite ovaj lek.


U ovom uputstvu pročitaćete:


  1. Šta je lek Holoxan i čemu je namenjen

  2. Šta treba da znate pre nego što uzmete lek Holoxan

  3. Kako se upotrebljava lek Holoxan

  4. Moguća neželjena dejstva

  5. Kako čuvati lek Holoxan

  6. Dodatne informacije


  1. ŠTA JE LEK HOLOXAN I ČEMU JE NAMENJEN


    Holoxan treba da primenjuju isključivo lekari sa iskustvom u onkologiji.

    Indikovan je kod inoperabilnih malignih tumora osetljivih na ifosfamid, npr. karcinoma bronha, karcinoma ovarijuma, tumora testisa, sarkoma mekih tkiva (uklj.osteosarkom i rabdomiosarkom), karcinoma dojke, karcinoma pankreasa, hipernefroma, karcinoma endometrijuma, malignih limfoma. Važna napomena:

    Ako se tokom terapije lekom Holoxan pojavi cistitis sa makro-ili mikrohematurijom, lečenje

    preparatom Holoxan treba prekinuti sve dok se stanje ne normalizuje.


  2. ŠTA TREBA DA ZNATE PRE NEGO ŠTO UZMETE LEK HOLOXAN

    Lek Holoxan ne smete koristiti:

    Holoxan je kontraindikovan u slučaju:

    - poznate preosetljivosti na ifosfamid


    Rizik od toksičnih dejstava ifosfamida na CNS zahteva pažljivo praćenje pacijenta. U slučaju razvoja encefalopatije, lečenje ifosfamidom treba prekinuti i ne sme se ponovo započinjati.


    Pre početka lečenja, neophodno je isključiti ili ukloniti svaku opstrukciju eferentnog urinarnog trakta, cistitis, infekcije i disbalanse elektrolita. Uopšte, Holoxan, kao i druge citostatike, treba primenjiivati sa oprezom kod oslabljenih ili starih pacijenata i kod pacijenata koji su već bili zračeni.

    Pacijenti sa oslabljenim imunim sistemom, npr. sa dijabetes melitusom, hroničnim oštećenjem jetre ili bubrega takođe zahtevaju poseban oprez. Pacijenti sa metastazama u mozgu, cerebralnim simptomima i/ili oštećenom funkcijom bubrega moraju biti pod stalnim nadzorom.


    Kada uzimate lek Holoxan, posebno vodite računa:


    Indikovane su sledeće mere i/ili testovi da bi se ograničile ili otklonile neželjene reakcije:

  3. KAKO SE UPOTREBLJAVA LEK HOLOXAN


    Lečenje treba da sprovodi isključivo iskusan onkolog. Doziranje se mora prilagoditi svakom pacijentu ponaosob. U monoterapiji odraslih, najčešće se lečenje sprovodi frakcionisanim dozama. Ako nije drugačije propisano za datog pacijenta, sledeće proporuke mogu poslužiti kao vodič.

    Najčešće se Holoxan daje intravenski u podeljenim dozama od 1,2-2,4 g/m2 telesne površine (preko

    60 mg/kg telesne težine) dnevno tokom 5 uzastopnih dana (trajanje ovih infuzija je oko 30-120 minuta, zavisno od volumena). Holoxan se može takođe dati u vidu jedne visoke doze, obično kao dugotrajna 24 časovna infuzija. Doziranje je obično 5g/m2 telesne površine (125 mg/kg telesne težine) i ne treba


    da pređe 8 mg/m2 telesne površine (200 mg/kg telesne težine) po ciklusu.

    Ifosfamid u vidu jedne visoke doze može izazvati teže oblike hematološke, urološke, nefrološke ili CNS toksičnosti.

    Treba voditi računa da koncentracija ifosfamida u rastvoru za infuziju ne pređe 4 procenta.

    U kombinovanoj terapiji sa drugim citostaticima, dozu treba prilagoditi prema terapijskom protokolu.


    Napomene:

    Zbog urotoksičnosti, ifosfamid treba, kao stvar principa uvek primenjivati u kombinaciji sa mesnom. Mesna neće uticati na druga toksična i terapijska dejstva. Ako se tokom lečenja pojavi cistitis sa mikro- i makrohematurijom, lečenje treba prekinuti sve dok se pacijent ne oporavi.

    Pošto se citostatistki efekat ifosfamida manifestuje tek posle njegove aktivacije u jetri, nema opasnosti od oštećenja tkiva u slučaju paravenozne (van vene) injekcije.


    Način primene i trajanje lečenja

    Terapijski ciklusi se mogu ponavljati svake 3-4 nedelje. Intervali zavise od krvne slike i od oporavka od bilo kog od neželjenih ili sporednih efekata.

    Treba održavati sprovođenje uroprotekcije sa mesnom (Uroprotector; Uromitexan) po uputstvu. Neophodna je redovna kontrola krvne slike, redovna provera bubrežne funkcije i redovna analiza urina uključujući i urinarni sediment.


    Indikovana je blagovremena primena antiemetika, i treba uzeti u obzir dodatne uticaje na CNS u kombinaciji sa preparatom Holoxan.


    Pripremanje rastvora:

    Rukovanje preparatom Holoxan treba uvek da bude u skladu sa pravilima bezbednosti pri rukovanju citotoksičnim agensima.

    Da bi se spremio 4% izotonični rastvor za infuziju, sledeće količine vode za injekcije treba dodati suvoj supstanci:

    Holoxan

    1g

    Voda za injekcije

    25 ml


    Supstanca se brzo rastvara ako se bočice snažno protresu tokom 0,5 do 1 min posle dodavanja vode za injekcije. Ako se supstanca ne rastvori odmah i potpuno, treba ostaviti rastvor da stoji nekoliko minuta. Pripremljen rastvor se može držati približno 24 časa, ako se čuva na temperaturi koja ne prelazi 8oC (frižider). Rastvor preparata Holoxan za kratku intravensku infuziju (pribl. 30-120 min.) priprema se razblaživanjem gore pomenute solucije sa 250 ml Ringer-ovog rastvora ili 5% rastvora glukoze ili fiziološkim rastvorom soli. Za kontinuiranu 24-časovnu infuziju visoke doze preparata Holoxan, npr. 5 g/m2, mora se razblažiti do 3 litra sa 5% rastvorom glukoze i /ili fiziološkog rastvora soli.

    Ako ste uzeli više leka Holoxan nego što je trebalo


    Nije primenljivo

    Ako ste zaboravili da uzmete lek Holoxan


    Nije primenljivo


    Ako naglo prestanete da uzimate lek Holoxan


    O tome odlučuje samo Vaš lekar.


  4. MOGUĆA NEŽELJENA DEJSTVA

    Kod pacijenata koji se leče preparatom Holoxan mogu se javiti sledeći neželjeni efekti: Mijelosupresija:

    Različiti stepeni mijelosupresije (leukopenija, trombocitopenija i anemija) mogu se javiti, zavisno od doze. Često treba obratiti pažnju na pojavu leukopenije koja može biti uzrok razvoja teških infekcija rizičnih po život i trombocitopenije koja je faktor rizika za pojavu krvavljenja. Najmanji broj leukocita i trombocita se javlja jednu do dve nedelje posle početka lečenja, i popravlja se u roku od 3-4 nedelje. Anemija se obično javlja posle nekoliko ciklusa lečenja. Lečenje u kombinaciji sa drugim mijelosupresivnim agensima može zahtevati prilagođavanje doze. Lečenje jednom velikom dozom dovodi češće do leukopenije nego režim frakcionisanih doza. Kod predhodno lečenih pacijenata (hemioterapijom ili zračenjem) i pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega, treba očekivati teži stepen mijelosupresije. Sa ifosfamidom, kao i sa drugim citostaticima, treba kontrolisati krvnu sliku pre svakog ciklusa hemioterapije, kao i u intervalima između ciklusa. Zavisno od krvne slike, treba podesiti dozu (vidi tabelu).


    Broj leukocita / μl

    Broj trombocita / μl

    Doziranje

    > 4.000

    > 100.000

    100% od planirane doze

    4.000 do 2.500

    100.000 do 50.000

    50% od planirane doze

    < 2.500

    < 50.000

    odlaganje do normalizacije ili

    prema individualnoj odluci


    Pri primeni ifosfamida mogu se javiti: hemolitička anemija, neonatalna anemija, methemoglobinemija.


    Urotoksičnost i nefrotoksičnost

    Hemoragični cistitis (mikrohematurija i makrohematurija) je česta, dozno-zavisna komplikacija primene ifosfamida.


    Frakcionisano doziranje, adekvatna hidracija, održavanje balansa vode i elektrolita, i naročito istovremeno lečenje mesnom (Uromitexan®) može značajno da umanji učestalost i težinu hemoragičkog cistitisa. Ponekad može doći do poremećaja funkcije bubrežnih glomerula sa povećanjem serumskog kreatinina, smanjenjem klirensa kreatinina i proteinurijom, ili češće do poremećaja funkcije renalnih tubula sa hiperaminoacidurijom, fosfaturijom, acidozom ili proteinurijom. Teške nefropatije su retke. Mogući faktori rizika za poremećaje funkcije bubrežnih glomerula su velike doze leka i dodatna terapija lekovima koji sadrže platinu. Faktori rizika sa renalnim tubularnim poremećajem su predhodna nefrektomija, dodatno lečenje lekovima koji sadrže platinu i istovremeno zračenje abdomena koje obuhvata bubrege ili preostali bubreg. Oprez se savetuje kada se primenjuju istovremeno potencijalno nefrotoksični lekovi kao što su aminoglikozidi, aciklovir ili amfotericin B. Ovi lekovi ne pojačavaju poremećaj bubrežnih tubula, ali mogu izazvati dodatno pogoršanje funkcije


    glomerula.

    U retkim slučajevima, pacijenti sa hroničnim renalnim tubularnim poremećajima mogu razviti Fanconi-ev sindrom koji dovodi do rahitisa ili, kod odraslih, do osteomalacije. Predisponirajući faktori su visoke kumulativne doze leka i mladost (naročito mlađi od 3 godine). Funkcija bubrežnih tubula i glomerula se, prema tome, mora kontrolisati pre početka lečenja, za vreme i posle lečenja.

    Za vreme dugotrajnog lečenja ifosfamidom, neophodni su dobra diureza i redovne kontrole bubrežne

    funkcije. Ovo se posebno odnosi na decu. U slučaju početne nefropatije, mora se očekivati ireverzibilno oštećenje bubrega ako se nastavi sa lečenjem ifosfamidom. Neophodno je pažljivo proceniti odnos rizika i koristi.

    Neophodan je oprez kod pacijenata sa unilateralnom nefrektoimijom, kod pacijenata sa oštećenom

    funkcijom bubrega i kod pacijenata predhodno lečenih nefrotoksičnim lekovima (npr. cisplatin). Kod ovih pacijenata učestalost i težina mijelotoksičnosti, nefro- i cerebralne toksičnosti je povećana.


    Centralni nervni sistem

    U 10-20% slučajeva, javlja se encefalopatija i razvija se u roku od nekoliko časova do nekoliko dana posle početka lečenja. Faktori rizika su loše opšte stanje, poremećaj funkcije bubrega (kreatinin >1,5 mg/dl), predhodno lečenje nefrotoksičnim lekovima (npr. cisplatin) i postrenalne obstrukcije (npr. tumori u karlici). Ostali mogući faktori rizika su starost, alkoholizam u anamnezi, smanjeni nivoi albumina ili bikarbonata u serumu, hepatička disfunkcija ili istovremeno lečenje visokim dozama antiemetičkih lekova. Najčešći simptom encefalopatije je dremljivost, koja može progredirati u somnolenciju i komu. Ostali simptomi mogu biti slabost, zaboravnost, depresivne psihoze, dezorijentacija, uznemirenost, konfuznost, halucinacije, cerebelarni simptomi, inkontinencija i konvulzije. Encefalopatije su obično reverzibilne i spontano nestaju nekoliko dana posle poslednje primene ifosfamida. Teški tok je redak, i smrt je viđena samo u pojedinačnim slučajevima i vezano za upotrebu veoma visokih doza leka. Sa režimom frakcionisanog doziranja, encefalopatije su manje česte i manje teške.

    Napomene:

    Zbog toksičnosti ifosfamida za CNS, pacijenti se moraju pažljivo pratiti. U slučaju encefalopatije, lečenje ifosfamidom se mora prekinuti i ne sme se nastavljati. U slučaju ifosfamidom izazvane encefalopatije, lekove koji deluju na CNS (npr. antiemetici, lekovi za smirivanje, narkotici ili antihistaminici) treba prekinuti ako je moguće, ili primenjivati sa posebnim oprezom.

    Mogu se javiti: konvulzije, status epileptikus, sindrom reverzibilne posterioralne leukoencefalopatije, leukoencefalopatija, ekstrapiramidalni poremećaj, asteriksis (lepršavi tremor), poremećaj pokreta, disestezija, hipoestezija, parestezija, neuralgije, poremećaj hoda, dizartrija

    Zabeležene su psihičke promene kod pojedinih pacijenata: napad panike, katatonija, manija, paranoja, delirijum,

    bradifrenija, mutizam, promene u ponašanju, eholalija, logoreja, perseveracija, amnezija.


    Ostala neželjena dejstva:

    Mučnina i povraćanje su dozno-zavisni neželjeni efekti. Umereni do teški oblici se mogu videti u oko 50% slučajeva. Drugi čest neželjeni efekat je alopecija, koja se javlja kod skoro 100% pacijenata, zavisno od doze i trajanja lečenja. Zbog alkilirajućeg mehanizma delovanja, Holoxan može izazvati delimično ireverzibilno oštećenje spermatogeneze sa sledstvenom azoospermijom ili perzistentnom oligospermijom, i u odnosu na to, ređe ireverzibilne poremećaje ovulacije sa rezultujućom amenorejom i smanjenim nivoima ženskih polnih hormona.


    Pored toga, mogu se pojaviti:

  5. KAKO ČUVATI LEK Holoxan


    Rok upotrebe


    Rok upotrebe 5 godina.


    Čuvanje


    Čuvati lek van domašaja dece. Čuvati u originalnom pakovanju. Čuvati na temperaturi do 25 oC.


    Rok upotrebe nakon rekonstrukcije/razblaženja:

    Dokazana je fizička i hemijska stabilnost rastvora nakon rekonstrukcije i razblaženja, a ne mikrobiološka. S mikrobiološke tačke gledišta rastvor treba odmah primeniti nakon pripreme za upotrebu.

    Ako se odmah ne upotrebi, vreme i uslovi čuvanja pre upotrebe su odgovornost korisnika, i ne bi smeli biti duži od 24 sata na temperaturi od 2 - 8oC (u frižideru), osim ako se rastvaranje/razblaživanje ne vrši u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.


    Ne upotrebljavati Holoxan posle isteka datuma utisnutog na pakovanju.


    POSEBNE MERE UNIŠTAVANJA NEUPOTREBLJENOG LEKA ILI OSTATKA LEKA

    Neupotrebljen rastvor, prazne bočice, kao i drugi otpadni materijal treba uništiti na propisan način.


  6. DODATNE INFORMACIJE


Šta sadrži lek Holoxan

Aktivna supstance: Ifosfamid


1 bočica sadrži: ifosfamid 1g

Farmaceutski oblik i sadržaj: Prašak za rastvor za injekciju, ifosfamid 1g.

Prašak za rastvor za injekciju je beo do skoro beo kristalni prašak u staklenoj bočici.


Kako izgleda lek Holoxani sadržaj pakovanja


1 bočica sa 1g ifosfamida


Bočica je od bezbojnog stakla tip I ili III sa zatvaračem od brombutil gume sa aluminijumskom kapicom ili plastičnim poklopcem (flip off).


Nosilac dozvole i Proizvođač


Diacell d.o.o.

Ilije Garašanina 23, 11000 Beograd, Srbija


Baxter Oncology GmbH

Kantstrasse 2, 33790 Halle/Westfalen, Nemačka


Ovo uputstvo je poslednji put odobreno



refrakternim limfomima (kompletna remisija kraća od jedne godine) nakon bolesti ili primarne hemioterapije ili radioterapije – primena kombinovane hemoterapije prema MINE protokolu.

Posebna napomena

Ako postoji cistitis sa mikrohematurijom ili makrohematurijom tokom terapije lekom Holoxan terapiju treba obustaviti do normalizacije stanja pacijenta.


Doziranje i način primene

Holoxan treba da primenjuju isključivo lekari sa iskustvom u onkologiji.

Doziranje se mora prilagoditi svakom pacijentu ponaosob. U monoterapiji odraslih, najčešće se lečenje sprovodi frakcionisanim dozama. Ako nije drugačije propisano za datog odraslog pacijenta, sledeće proporuke mogu poslužiti kao vodič:

Najčešće se Holoxan daje intravenski u podeljenim dozama od 1,2-2,4 g/m2 telesne površine (BSA; od 60 mg/kg telesne težine) dnevno tokom 5 uzastopnih dana (trajanje ovih infuzija je oko 30-120 minuta, zavisno

od volumena). Holoxan se može takođe dati u vidu jedne visoke doze, obično kao dugotrajna 24 časovna infuzija. Doziranje je obično 5g/m2 telesne površine (125 mg/kg telesne težine) i ne treba da pređe 8 mg/m2 telesne površine (200 mg/kg telesne težine) po ciklusu. Ifosfamid u vidu jedne visoke doze može izazvati teže oblike hematološke, urološke, nefrološke ili CNS toksičnosti.

Treba voditi računa da koncentracija ifosfamida u rastvoru za infuziju ne pređe 4%.

U kombinovanoj terapiji sa drugim citostaticima, dozu treba prilagoditi prema terapijskom protokolu i intervale između ciklusa.

Doziranje se uvek mora prilagoditi potrebama vodeći računa o krvnoj slici.


Napomene:

Preporuke za podešavanje doza kod pacijenata sa mijelosupresijom

Broj leukocita / μl

Broj trombocita / μl

Doziranje

> 4000

> 100.000

100% od preporučene doze

4000 do 2500

100.000 do 50.000

50% od preporučene doze


< 2500


< 50.000

odlaganje do normalizacije ili

prema individualnoj odluci


Ako se primenjuje zajedno sa ostalim citostatskim lekovima njegovo doziranje treba prilagoditi

u zavisnosti od stanja pacijenta. Ako se koristi kombinacija sa mijelotoksičnim lekovima doziranje treba prilagoditi.


Napomene:

Zbog urotoksičnosti, ifosfamid treba, uvek primenjivati u kombinaciji sa mesnom. Mesna neće uticati na druga toksična i terapijska dejstva. Ako se tokom lečenja pojavi cistitis sa mikro ili makrohematurijom, lečenje treba prekinuti sve dok se pacijent ne oporavi.


Način primene i trajanje lečenja

Holoxan treba da primenjuju isključivo lekari sa iskustvom u onkologiji. Terapijski ciklusi se mogu ponavljati svake 3-4 nedelje. Intervali zavise od krvne slike i od oporavka od bilo kog od neželjenih ili sporednih efekata.

Napomena:

Neophodna je redovna kontrola krvne slike, redovna provera bubrežne funkcije i redovna analiza urina uključujući i urinarni sediment. Indikovana je blagovremena primena antiemetika, i treba uzeti u obzir dodatne uticaje na CNS u kombinaciji sa ifosfamidom.

Groznica i/ili teška leukopenija zahtevaju profilaktičku primenu antibiotika i/ili antimikotika.


Treba voditi računa o striktnoj higijeni usta.

Naročito u slučaju dugotrajnog lečenja ifosfamidom, potrebna je obezbediti dovoljnu diurezu i redovnu kontrolu funkcije bubrega. Ovo se posebno odnosi na decu. U slučaju da se pojavi nefropatija, ako se lečenje ifosfamidom nastavi, mora se očekivati ireverzibilno oštećenje bubrega. Treba pažljivo odmeriti odnos rizika i koristi. Oprez je neophodan kod nefrektomisanih pacijenata, kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega i kod pacijenata koji su predhodno lečeni nefrotoksičnim lekovima (kao što je cisplatin). Kod ovih pacijenata je povećana učestalost i jačina mijelotoksičnosti, nefrotoksičnosti i cerebralne toksičnosti.


Pripremanje rastvora:

Rukovanje preparatom Holoxan treba uvek da bude u skladu sa pravilima bezbednosti pri rukovanju citotoksičnim agensima (cf. M 620 Note for Guidance on Safe Handling of Cytotoxic Anticancer Drugs issued by the German Health Care & Welfare Services Professional Association [BGW]).

Da bi se spremio 4% izotonični rastvor za infuziju, sledeće količine vode za injekcije treba dodati suvoj

supstanci:

Holoxan

1g

Voda za injekcije

25 ml


Supstanca se brzo rastvara ako se bočice snažno protresu tokom 0,5 do 1 min posle dodavanja vode za injekcije. Ako se supstanca ne rastvori odmah i potpuno, treba ostaviti rastvor da stoji nekoliko minuta. Pripremljen rastvor se može držati približno 24 časa, ako se čuva na temperaturi koja ne prelazi 8oC (frižider). Rastvor preparata Holoxan za kratku intravensku infuziju (pribl. 30-120 min.) priprema se razblaživanjem gore pomenute solucije sa 250 ml Ringer-ovog rastvora ili 5% rastvora glukoze ili fiziološkim rastvorom soli. Za kontinuiranu 24-časovnu infuziju visoke doze preparata Holoxan, npr. 5 g/m2, mora se razblažiti do 3 litra sa 5% rastvorom glukoze i /ili fiziološkog rastvora soli.


Posebna napomena:

Zbog alkilirajućeg dejstva, ifosfamid deluje mutageno, a takođe spada u kancerogene supstance. Stoga, treba izbegavati kontakt sa kožom i sluznicama.

Kontraindikacije

Holoxan je kontraindikovan kod pacijenata sa:

- poznatom preosetljivošću na ifosfamid


Rizik od toksičnih dejstava ifosfamida na CNS zahteva pažljivo praćenje pacijenta. U slučaju razvoja encefalopatije, lečenje ifosfamidom treba prekinuti i ne sme se ponovo započinjati.

Napomena:

Pre početka lečenja, neophodno je isključiti ili ukloniti svaku opstrukciju eferentnog urinarnog trakta, cistitis, infekcije i disbalanse elektrolita.

Uopšte, Holoxan, kao i druge citostatike, treba primenjiivati sa oprezom kod oslabljenih ili starih pacijenata i

kod pacijenata koji se već bili zračeni.

Pacijenti sa oslabljenim imunim sistemom, npr. sa dijabetes melitusom, hroničnim oštećenjem jetre ili bubrega takođe zahtevaju poseban oprez.

Pacijenti sa metastazama u mozgu, cerebralnim simptomima i/ili oštećenom funkcijom bubrega moraju biti

pod stalnim nadzorom.


Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka


Mijelosupresija, imunosupresija, infekcije:

Upozorenje je potrebno zbog mogućeg smrtnog ishoda kod istovremene primene hemoterapije/hemotoksičnih agenasa i/ili zračne terapije; postoji dozno zavisan rizik. Povećan je rizik kod pacijenata sa smanjenom bubrežnom funkcijom. Ozbiljna imunosupresija koja dovodi ponekad do fatalne infekcije. Latentne infekcije se mogu ponovo aktivirati i zato je neophodno koristiti s oprezom kod pacijenata sa oštećenom funkcijom kostne srži, teške imunosupresije i u prisustvu infekcije.


Centralni nervni sistem toksičnost, neurotoksičnost uključuju:

Manifestacije toksičnosti CNS i izveštaje o perifernoj neuropatiji. Neurotoksičnost se može manifestovati u roku od nekoliko sati do nekoliko dana posle prve primene; može doći do fatalnog ishoda neurotoksičnosti. Neurotoksičnost je dozno zavisna uz ostale faktore rizika. Opreznost je potrebna pri primeni ifosfamida sa drugim lekovima koji utiču na CNS zbog aditivnog efekta.


Renalna i urotelijalna toksičnost:


Kardiotoksičnost, kod pacijenata sa srčanim oboljenjem uključuje:

Manifestovanu kardiotoksičnost pri primeni ifosfamida uključujući i slučajeve sa smrtnim ishodom. Rizik pojave kardiotoksičnosti je dozno zavisan.


Pulmonalna toksičnost uključuje:

Intersticijalni pulmonitis i plućnu fibrozu, pulmonalnu toksičnost koja dovodi do respiratorne insuficijencije uključujući i slučajeve sa smrtnim ishodom.


Sekundarni malignitet uključuje:

Rizik pojave sekundarnih tumora, opasnost od mijelodisplastičnih promena, koje mogu da napreduju do akutne leukemije. Prijavljeni su nakon upotrebe ifosfamida: limfomi, karcinom tiroidne žlezde i sarkom. Sekundarni malignitet može da se razvije nakon više godina od hemoterapije sa prekidima. Prijavljen je malignitet nakon in utero izloženosti ciklofosfamidu.


Veno-okluzivna bolest jetre obuhvata:

VOLD je prijavljen sa hemoterapijom koja je uključivala i ifosfamid.


Žene ne bi trebalo da zatrudne tokom terapije zbog genotoksičnosti i mutagenosti ifosfamida. Ispitivanja na životinjama su pokazala da upotreba ciklofosfamida ukazuje da izlaganje tokom folikularnog razvoja može da dovede do smanjenja stope implantacije, održavanja trudnoće i povećanog rizika od malformacija

Lečenje ifosfamidom može imati genotoksično dejstvo. Može izazvati oštećenja fetusa kada se primenjuje kod trudnih žena. U slučaju vitalne indikacije tokom prvog trimestra trudnoće, absolutno je neophodno posavetovati se sa lekarom o mogućnosti abortusa. Posle prvog trimestra trudnoće, ako se lečenje ne može odložiti, hemioterapija se može sprovesti posle upoznavanja pacijentkinje sa malim, ali mogućim rizikom teratogenog dejstva i potencijalnom opasnošću za fetus.


Muškarce koji treba da se leče preparatom Holoxan treba obavestiti o mogućnostima konzervacije sperme pre lečenja.Žene ne treba da zatrudne tokom lečenja. Ako se ipak desi da zatrudne tokom lečenja, treba da se posavetuju o genetičkom riziku. Trajanje kontracepcije posle završetka hemioterapije zavisi od prognoze primarnog oboljenja i od intenziteta pacijentove želje za detetom. Treba razmotriti mogućnost genetičkih pregleda.


Ako je lečenje potrebno kod žena u generativnom dobu, treba primeniti pouzdan metod kontracepcije tokom lečenja, kao i do šest meseci posle završetka terapije. Ako je ifosfamid upotrebljavan tokom trudnoće, ili ako pacijentkinja zatrudni dok uzima ifosfamid, treba je obavestiti o tome i uputiti na genetsko savetovanje. Preporučuje se upotreba efektivnih metoda kontracepcije.


Efekti na plodnost uključuju:

Pojavu amenoreje, sterileta i azospermije kod oba pola. Sterilitet je dozno zavistan i reverzibilne je prirode.


Opreznost je potrebna pri primeni kod žena zbog rizika od trajne hemoterapijom indukovane amenoreje, koja je povećana kod starijih žena. Ženska deca tretirana ifosfamidom tokom prepubertetnog perioda mogu razviti sekundarne seksualne karakteristike i imati menstrualni ciklus; postoji rizik od preuranjene menopauze


Muškarci mogu da razviju oligospermiju ili azospermiju. Seksualne funkcije i libido su očuvani, sekundarne seksualne karakteristike mogu se razviti normalno tokom prepuberteta, ali može biti prisutna oligospermija ili azospermija. Može se javiti određeni stepen atrofije testisa. Azospermija može biti reverzibilna, ali može se javiti i nakon prestanka terapije nekoliko godina kasnije. Muškarci koji su upotrebljavali ifosfamid kasnije mogu imati dece.


Prijavljena je anafilaktička/anafilaktoidna reakcija, a postoje i izveštaji unakrsne osetljivosti između oksazafosforina citotoksičnih agenasa.

uključuje neutropeniju, trombocitopeniju, nizak hemoglobin i dijareju. Žene ne smeju da doje tokom terapije ifosfamidom.


Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama

Ifosfamid može dovesti do smanjenja sposobnosti vožnje automobila ili rada na mašinama, direktno izazivanjem encefalopatije - naročito u slučaju istovremene primene medicinskih proizvoda koji deluju na CNS odnosno unošenja alkohola, ili indirektno izazivanjem mučnine i povraćanja


Neželjena dejstva

Neželjena dejstva: Učestalost


Primarna

klasifikacija po organima i sistemima


Vrlo česta

> 1/ 10


Uobičajena

> 1 / 100

< 1 / 10


Neuobičajena

> 1 / 1000

< 1 / 100


Retka

> 1 / 10 000

< 1 / 1000

Veoma retka

> 1 / 100 000

uključujući i

pojedinačne slučajeve

Infekcije i

infestacije

Infekcije

Pneumonija

Sepsa


Neoplazme benigne i malignre (uklj. ciste i polipe)

Sekundarni tumori

Karcinomi urinarnog trakta Mijelodisplastički sindrom

Akutna leukemija

Poremećaji krvi i limfnog sistema

Mijelosupresija

Leukopenija Neutropenija


Trombocitopenija


Anemija

Poremećaji

imunog sistema

Reakcije

preosetljivosti

Anafilaktički šok

Endokrini poremećaji

Ireverzibilni

poremećaji ovulacije

SIADH (Sindrom

neadekvatne sekrecije ADH)

Poremećaji metabolizma i ishrane


Metabolička acidoza


Anoreksija

Hiponatremija


Retencija vode


Hipokalemija


Psihijatrijski poremećaji

Halucinacije

Depresivne psihoze

Dezorijentacija Uznemirenost Konfuznost

Poremećaji nervnog sistema

Encefalopatija Sanjivost

Pospanost

Zaboravnost

Vrtoglavica


Cerebelarni sindrom

Koma Polineuropatija

Poremećaji oka

Zamagljen vid


Srčani poremećaji


Ventrikularna aritmija Supraventrikularna aritmija

Srčana

insuficijencija


Vaskularni poremećaji


Krvavljenje


Tromboembolije


Respiratorni poremećaji

Intersticijalna

pneumonija

Intersticijalna pulmonalna fibroza Respiratorna insuficijencija Toksični alergijski edem pluća

Gastro-intestinalni

poremećaji

Mučnina

Povraćanje

Dijareja

Opstipacija

Stomatitis

Akutni pankreatitis

Hepato- bilijarni poremećaji


Poremećaji funkcije jetre

Poremećaji kože i

potkožnog tkiva

Alopecija

kožne reakcije

Poremećaji

mišićnoskeletnog i

vezivnog tkiva


Grčevi mišića

Rahitis

Osteomalacija


Bubrežni i urinarni poremećaji


Hematurija Mikrohematurija

Hemoragički

cistitis

Nefropatije Tubularna disfunkcija Makrohematurija


Inkontinencija

Glomerularna

disfunkcija

Tubularna acidoza Proteinurija


Fanconi-ev sindrom

Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki


Smanjenje spermatogeneze

Amenoreja

Smanjeni nivoi ženskih polnih hormona

Azoospermija Perzistentna oligospermija

Opšti poremećaji

i stanja na mestu

primene

Povišena telesna temperatura

Slabost


Ostali pregledi

Povišenje ST

segmenta

Poveanje hepatičkih enzima Povećanje SGOT Povećanje SGPT Povećanje gama -

GT

Povećanje ALP

Povećanje bilirubina


Fosfaturija

Povrede, trovanje

o proceduralne komplikacije

Pojačana reakcija na radioterapiju

Kongenitalni,

familijarni i i genetski

poremećaji


Aminoacidurija


Infekcije i infestacije

Septički šok (ukjučujući i fatalni ishod), reaktivacija latentnih infekcija, uključujući i virusni hepatitis, pneumocistitis jiroveci, herpes zoster, strongiloidoza, progresivnu multifokalnu leukoencefalopatiju i druge virusne i gljivične infekcije.


Maligne i benigne neoplazme (uklj. ciste i polipe)

Kao inače sa alkilirajućim agensima, terapija ifosfamidom takođe uključuje rizik za razvoj sekundarnih tumora ili njihovih prekursora, kao kasnih posledica. Karcinomi urinarnog trakta i mijeloblastički sindrom koji kulminira akutnom leukemijom zabeleženi su između ostalog.


Mogu se javiti: Akutna limfocitna leukemija, mijelodisplastični sindrom, limfom (non-hodgkins), sarkom, karcinom renalnih ćelija, karcinom tiroidne žlezde, progresija osnovnog maligniteta.


Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema

Različiti stepeni mijelosupresije (leukopenija, trombocitopenija i anemija) mogu se javiti, zavisno od doze. Leukopenija koja može biti uzrok razvoja teških infekcija rizičnih po život i trombocitopenije koja je faktor rizika za pojavu krvavljenja. Najmanji broj leukocita i trombocita se javlja jednu do dve nedelje posle početka lečenja, i popravlja se u roku od 3-4 nedelje. Anemija se obično javlja posle nekoliko ciklusa lečenja. Lečenje u kombinaciji sa drugim mijelosupresivnim agensima može zahtevati prilagođavanje doze. Lečenje visokim pojedinačnim dozama dovodi češće do leukopenije nego režim frakcionisanih doza. Kod predhodno lečenih pacijenata (hemioterapijom ili zračenjem) i pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega, treba očekivati teži stepen mijelosupresije.

Pri primeni ifosfamida mogu se javiti: hemolitička anemija, neonatalna anemija, ethemoglobinemija.


Imunološki poremećaji

Može doći do pojave angioedema i urtikarije.


Poremećaji reproduktivnog sistema i na nivou dojki

Zbog svog mehanizma dejstva, ifosfamid, kao alkilirajući agens, može izazvati delimično ireverzibilno oštećenje spermatogeneze sa sledstvenom azoospermijom ili perzistentnom oligospermijom. Kod žena ifosfamid može dovesti do ireverzibilnog poremećaja ovulacije sa rezultujućom amenorejom i smanjenim nivoima ženskih polnih hormona.


Poremećaji metabolizma i ishrane

Zabeleženi su: Sindrom lize ćelija tumora, hipokalemija, hipofosfatemija, hiperglikemija, polidipsija.


Poremećaji nervnog sistema

Veoma često kod 10-20% pacijenata, može doći do encefalopatije. Ona se može razviti u toku nekoliko

časova do nekoliko dana posle početka lečenja ifosfamidom. Faktori rizika uključuju opašte zdravstveno stanje, uključujući renalnu funkciju (kreatinin > 1.5 mg/dl), prethodno lečenje nefrotoksičnim lekovima (npr. cisplatin) i post-renalnu opstrukciju (npr. tumori karlice).

Dalje faktori rizika uključuju, u starijoj životnoj dobi, u istoriji bolesti zloupotrebu alkohola, smanjen nivo serumskog albumina ili hidrogen karbonata, hepatičnu disfunkciju jetre i istovremeno visoke doze primene antiemetičkih lekova.

Najčešće opisani simptom encefalopatije je pospanost koja retko može progredirati u somnolenciju a zatim u

veoma retkim slučajevima u komu. Ostali simptomi koji se mogu javiti su slabost, zaboravnost, depresivne psihoze, dezorijentacija, uznemirenost, vrtoglavica, konfuznost, halucinacije, cerebelarni sindrom i inkontinencija (fekalna i urinarna). Encefalopatija i njeni simptomi su obično reverzibilni i spontano iščezavaju za nekoliko dana posle poslednje primene ifosfamida. Ozbiljno progresivno napredovanje je retko, i fatalni rezultati su prijavljeni u pojedinačnim slučajevima, a u vezi su sa primenom veoma visokih doza leka. Frakcionisano administriranje smanjuje učestalost i težinu encefalopatije.

Mogu se javiti: konvulzije, status epileptikus, sindrom reverzibilne posterioralne leukoencefalopatije,

leukoencefalopatija, ekstrapiramidalni poremećaj, asteriksis (lepršavi tremor), poremećaj pokreta, disestezija, hipoestezija, parestezija, neuralgije, poremećaj hoda, dizartrija.


Psihijatrijski poremećaji poremećaji

Zabeležene su psihičke promene kod pojedinih pacijenata: napad panike, katatonija, manija, paranoja, delirijum, bradifrenija, mutizam, promene u ponašanju, eholalija, logoreja, perseveracija, amnezija.


Poremećaji na nivou oka

Retko su opisani prolazno zamagljenje vida i poremećaj vida, konjuktivitis, iritacija oka


Poremećaji na nivou uha i centra za ravnotežu

Gluvoća, akutna gluvoća,vrtoglavica, zujanje u ušima


Kardiološki poremećaji

Neuobičajene (u pojedinačnim slučajevima) su prijave aritmija, kao što su ventrikularna i supraventrikularna aritmija, povišenje ST segmenta i srčana insuficijencija, naročito posle primene ekstremno visokih doza ifosfamida i/ili nakon prethodne, odnosno istovremene primene antraciklina.

U tom kontekstu, opet je neophodno naglasiti potrebu za redovnim praćenjem elektrolita i posebnog opreza kada se leče pacijenti sa oboljenjem srca u anamnezi U veoma retkim slučajevima aritmije mogu progredirati do fatalnog srčanog zastoja. U veoma retkim slučajevima, opisan je infarkt miokarda, koji se međutim, ne može jasno pripisati terapiji ifosfamidom.

Zabeleženi su: kardiotoksičnost, kardiogeni šok, kompletni blok leve/desne grane, perikardni izliv,

miokardijalna hemoragija, angina pektoris, hipertrofija miokarda leve komore (LFV), kardiomiopatija, kongestivna kardiomiopatija, miokarditis, perikarditis, atrijalna fibrilacija, atrijalno lepršanje, bradikardija, prevremene atrijalne kontrakcije, ventrikularne asistolije, miokardijalna depresija, palpitacije,smanjenje ejekcione frakcije. Zabeležene su i promene na elektrokardiogramu: inverzija T-talasa, poremećaj QRS kompleksa.


Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

Veoma retko mogu se javiti intersticijalni pneumonitis i hronična pulmonalna fibroza. Veoma su retko opisani slučajevi toksično-alergijskog plućnog edema.


Gastrointestinalni poremećaji

Mučnina i povraćanje su veoma česti, dozno-zavisni sporedni efekti. Umereni do teški oblici mogu se javiti kod oko 50% pacijenata i mogu dovesti do dehidracije. Manje česta je pojava anoreksije, dijareje, opstipacije i mukozitisa / stomatitisa.


Hepatobilijarni poremećaji

Manje uobičajeni su poremećaji funkcije jetre praćeni povećanjima jetrinih enzima kao što su SGOT, SGPT,

gama-GT, ALP i / ili bilirubina.


Poremećaji na nivou bubrega i urinarnog sistema

Hemoragični cistitis (mikrohematurija i makrohematurija) je česta, dozno-zavisna komplikacija

primene ifosfamida.

Zajedničko neželjeno dejstvo je tubularna renalna disfunkcija koja može biti povezana sa hiperaminoacidurijom, fosfaturijom, acidozom ili proteinurijom ili sa čak Fanconi-jevim sindromom. Ovo može dovesti do rahitisa ili osteomalacije (omekšavanje kostiju) kod odraslih. U pojedinim slučajevima prijavljena je hipokalijemija.

Faktori rizika sa renalnim tubularnim poremećajem su predhodna nefrektomija, dodatno lečenje lekovima

koji sadrže platinu i istovremeno zračenje abdomena koje obuhvata bubrege ili preostali bubreg. Retko neželjena dejstva su renalna disfunkcija povezana sa povećanjem serumskog kreatinina, smanjenjem klirensa kreatinina, proteinurijom (belančevine u urinu).


Mogući uzroci glomerularne renalne disfunkcije uključuju visoke pojedinačne doze leka i dodatno lečenje platinom. Oprez je indikovan pri istovremenoj primeni potencijalno nefrotoksičnih lekova kao što su aminoglikozidi, aciklovir i amfotericin B. Iako ne povećavaju tubularnu renalnu disfunkciju, oni i dalje mogu ugroziti glomerularnu funkciju.

Teške nefropatije (oboljenje bubrega) su retka neželjena dejstva.

Predisponirajući faktori uključuju visoke kumulativne doze (ukupna doza primenjuje se od početka terapije) leka i starosti dece (naročito dece ispod 3 godine starosti).

Glomerularne ili tubularne bubrežne funkcije treba ocenjivati i proveriti pre početka terapije, kao i tokom i posle terapije.


Napomena:

Frakcionisano doziranje, adekvatna hidracija, više od 3 litre tečnosti dnevno i naročito istovremeno lečenje mesnom može značajno da umanji učestalost i težinu hemoragičkog cistitisa.

Tokom dugotrajne terapije ifosfamidom, redovno kontrolisati diurezu (količinu urina i sastav) i kontrolisati funkciju bubrega.

Ovo se posebno odnosi na decu. Naročito u slučaju dugotrajnog lečenja ifosfamidom, potrebna je obezbediti

dovoljnu diurezu i redovnu kontrolu funkcije bubrega. U slučaju da se pojavi nefropatija, ako se lečenje ifosfamidom nastavi, mora se očekivati ireverzibilno oštećenje bubrega. Treba pažljivo odmeriti odnos rizika i koristi.


Oprez je neophodan kod nefrektomisanih pacijenata, kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega i kod pacijenata koji su predhodno lečeni nefrotoksičnim lekovima (kao što je cisplatin). Kod ovih pacijenata je povećana učestalost i jačina mijelotoksičnosti, nefrotoksičnosti i cerebralne toksičnosti.


Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

Mogu se javiti:insuficijencija više organskih sistema, generalno fizičko propadanje, bol u grudima, edem,

bol, drhtavica, uključujući fatalni ishod.


Laboratorijska ispitivanja

Do normalizacije, krvna slika (eritrociti, leukociti, trombociti) mora se redovno kontrolisati, ako je potrebno

svakodnevno. Kod pacijenata kod kojih je hepatična i/ili bubrežna funkcija smanjena pre započinjanja lečenja treba pojedinačno uskladiti doziranje i pažljivo ih pratiti tokom terapije. Tokom lećenja lekom Holoxan treba kontrolisati metabolizam šećera kod dijabetičara kako bi prilagodiliterapiju antidijabeticima.


Ostala neželjena dejstva

Alopecija je veoma čest neželjeni efekat. Zavisno od primenjene doze i trajanja lečenja, može se javiti u skoro

100% pacijenata, ali je obično reverzibilna.


Zabeležena su sledeća neželjena dejstva


Zabeležena su neželjena dejstva kao i sa ciklofosfamidom: rak bubrežne karlice, rak uretralnog trakta, rak bešike, nekroza bešike, kontrakture bešike, hemoragični pielitis,ulcerozni cistitis,

intrauterina smrt fetusa, malformacije fetusa, fetalna toksičnost (uključujući mijelosupresiju, gastroenteritis) ,

prevremen porođaj, atrofija testisa, oligomenoreja.


Predoziranje


Pošto specifični antidot za ifosfamid nije poznat, preporučuje se poseban oprez svaki put kada se on upotrebljava.

Lečenje predoziranja bi uključivalo opšte suportivne mere da bi se pacijent održao tokom trajanja trovanja koje se može desiti.

Ifosfamid se može dijalizirati in vitro. Stoga je indikovana brza hemodijaliza za lečenje svakog suicidalnog, slučajnog predoziranja ili trovanja. U slučaju predoziranja, izmedju ostalih reakcija, može se očekivati mijelosupresija, najviše u vidu leukopenije. Težina i trajanje mijelosupresije zavisi od veličine predoziranja. Neophodna je česta kontrola krvne slike, kao i stalno praćenje pacijenta. Ako se razvije neutropenija, mora se dati profilaksa protiv infekcija, a infekcije se moraju adekvatno lečiti antibioticima. Ako se razvije trombocitopenija, treba obezbediti nadoknadu trombocita prema potrebi. Da bi se izbegla urotoksična stanja, apsolutno je neophodna uroprotekcija upotrebom mesne.

Primenu metilen plavog treba razmotriti u slučajevima ifosfamidske encefalopatije.

Napomena

Kako se citostatički efekat ifosfamida javlja nakon aktivacije u jetri, ne postoji rizik od oštećenja tkiva u slučaju nenamerne paravenske primene.


Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka


Kada se pripremaju rastvori preparata Holoxan moraju se poštovati pravila bezbednosti koja se odnose na rukovanje citostatskim agensima.

Neupotrebljen rastvor, prazne bočice, kao i drugi otpadni materijal treba uništiti na propisan način.

Početna stranica


A   B   C   D   E   F   G   H   I   J   K   L   M   N   O   P   Q   R   S   T   U   V   W   X   Y   Z