Topotecan


UPUTSTVO ZA LEK


Topotecan, koncentrat za rastvor za infuziju, 4 mg/4 ml Pakovanje: bočica, 1x4mg/4ml; 5x4mg/4ml


Proizvođač: Hospira UK Limited



Adresa:

Queensway, Royal Leamington Spa, Warwickshire, CV31 3RW, Velika Britanija


Podnosilac zahteva: Alvogen Pharma d.o.o. Barice


Adresa: Pašnjačka bb, Barice, Plandište, Republika Srbija


Topotecan, koncentrat za rastvor za infuziju, 4 mg/4 ml INN: topotekan


Pažljivo pročitajte ovo uputstvo, pre nego što počnete da koristite ovaj lek.



Posebna upozorenjaimereoprezapriupotrebileka:


Hematološka toksičnost je dozno zavisna, tako da je neophodna redovna kontrola kompletne krvne slike, uključujući i broj trombocita.

Kao i drugi citotoksični lekovi, i topotekan može izazvati tešku mijelosupresiju. Kod pacijenata koji su bili na terapiji topotekanom opisana je pojava mijelosupresije koja je uzrokovala sepsu i fatalni ishod uzrokovan sepsom.

Topotekanom indukovana neutropenija može izazvati neutropenijski kolitis. U kliničkim ispitivanjima sa topotekanom opisana je pojava fatalnih ishoda neutropenijskog kolitisa. Kod pacijenata kod kojih su prisutni povišena telesna temperatura, neutropenija i specifičan bol u predelu abdomenu, treba razmotriti mogućnost postojanja neutropenijskog kolitisa.

Postoje izveštaji o povezanosti primene topotekana i intersticijalnog oboljenja pluća (IOP), od kojih su neki bili sa fatalnim ishodom. Potencijalni faktori rizika su istorija IOP, plućne fibroze, karcinoma bronha, izlaganje toraksa zračenju i primena pneumotoksičnih lekova i/ili faktora koji stimulišu rast kolonija ( colony stimulating factors-CSF). Kod pacijenata treba pratiti pojavu plućnih simptoma koji ukazuju na intersticijalno oboljenje pluća (na primer kašalj, povišena telesna temperatura, dispnea i/ili hipoksija), a primenu topotekana treba prekinuti ukoliko se potvrdi dijagnoza IOP.

Topotekan sam i u kombinaciji sa cisplatinom često su udruženi sa klinički značajnom trombocitopenijom. Ovo treba imati u vidu, na primer kod razmatranja uvođenja terapije pacijentima sa povišenim rizikom od krvarenja tumora.

Kao što je i očekivano, pacijenti sa slabim performans statusom (PS>1) imaju slabiji odgovor i povećanu incidencu komplikacija kao što su povišena telesna temperatura, infekcija i sepsa.

Tačna procena performans statusa u vreme primene terapije je važna, kako bi se osiguralo da stanje pacijenta nije pogoršano do performans statusa 3. Ne postoji dovoljno iskustva sa primenom topotekana kod pacijenata koji imaju teško oštećenje funkcije bubrega (klirens kreatinina <20 ml/min) ili teško oštećenje funkcije jetre (serumski bilirubin ≥ 10mg/dl) kao posledica ciroze jetre. Ne preporučuje se primena topotekana kod navedenih grupa pacijenata.

Kod malog broja pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre (serumski bilirubin izmenu 1,5 i 10 mg/dl) primenjene su doze od 1,5 mg/m2 tokom pet uzastopnih dana, svake treće nedelje. Uočeno je smanjenje klirensa topotekana, međutim ne postoji dovoljno dostupnih podataka da bi se izvele preporuke za doziranje kod navedene grupe

pacijenata.


Interakcija sa drugim lekovima i druge vrste interakcija:


In vivo ispitivanja farmakokinetičkih interakcija kod ljudi nisu sprovedena.

Topotekan ne inhibira humane P450 enzime. U populacionoj studiji, tokom istovremene primene sa granisetronom, ondansetronom, morfijumom ili kortikosteroidima nije utvrđeno značajno dejstvo na farmakokinetiku ukupnog topotekana (aktivna i neaktivna forma).

Prilikom kombinovanja topotekana sa drugim hemioterapijskim agensima, može biti potrebno smanjenje doze svakog od lekova, kako bi se poboljšala podnošljivost. Međutim, u kombinaciji sa kompleksima platine postoji jasna, sekvencijalno zavisna interakcija, koja zavisi od toga da li je kompleks platine primenjen 1. ili 5. dana primene topotekana. Ukoliko se cisplatin ili karboplatin daju prvog dana terapije topotekanom, mora se primeniti niža doza svakog leka kako bi se poboljšala podnošljivost u poređenju sa dozama svakog leka pojedinačno koje se mogu primeniti ukoliko se daju petog dana terapije topotekanom.


Tokom primene kombinovane terapije topotekana (0,75 mg/m2 /dan, tokom 5 uzastopnih dana) i cisplatina (60 mg/m2 /dan, 1. dana) kod 13 pacijenata sa kancerom ovarijuma, 5. dana je zabeleženo blago povećanje PIK (12%, n=9) i Cmax (23%, n=11). Smatra se da je malo verovatno da navedeno povećanje ima klinički značaj.


Primena u periodu trudnoće i dojenja:


Kao i kod druge citotoksične hemioterapije, mora se savetovati upotreba efikasnih kontraceptivnih mera ukoliko je makar jedan partner na terapiji topotekanom.

U pretkliničkim ispitivanjima je pokazano da topotekan prouzrokuje embrio-fetalnu smrt i malformacije. Kao i drugi citotoksični lekovi i topotekan može imati štetni uticaj na fetus i stoga se preporučuje da žene u generativnom periodu izbegavaju trudnoću tokom terapije topotekanom.

Ukoliko se topotekan primenjuje tokom perioda trudnoće ili pacijentkinja ostane u drugom stanju tokom terapije topotekanom, pacijentkinja se mora upozoriti o potencijalnim rizicima po fetus.

Topotekan je kontraindikovan tokom perioda dojenja. Iako nije poznato da li se topotekan izlučuje u majčino mleko, dojenje treba prekinuti po započinjanju terapije topotekanom.

Tokom ispitivanja reproduktivne toksičnosti kod pacova, nije zapažen uticaj topotekana na ferilitet mužjaka ili ženki. Međutim, kao i drugi citotoksični lekovi i topotekan je genotoksičan i uticaj na ferilitet, uključujući i muški fertilitet, se ne može isključiti.


Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama


Ispitivanja uticaja leka na sposobnost prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama nisu sprovedena. Međutim, potreban je oprez prilikom upravljanja motornim vozilom ili rukovanja mašinama ukoliko su prisutni iscrpljenost i astenija.


Neželjena dejstva:


Neželjena dejstva su navedena prema sistemu organa i apsolutnoj učestalosti javljanja. Učestalosti javljanja su definisane kao: veoma česta (1/10), česta (1/100 i 1/10), povremena (1/1000 i 1/100), retka (1/10,000 i

1/1000) i veoma retka (1/10,000), uključujući i pojedinačne izveštaje, kao i nepoznate (ne može se proceniti iz dostupnih podataka).

Unutar svake grupe učestalosti javljanja, neželjena dejstva su prikazana po opadajućem nizu ozbiljnosti.


Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema

Veoma česta: febrilna neutropenija, neutropenija (videti Gastrointestinalne poremećaje), trombocitopenija,

anemija, leukopenija. Česta: pancitopenija

Nepoznata učestalost: teška krvarenja (udružena sa trombocitopenijom)


Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

Retka: intersticijalno oboljenje pluća (bilo je slučajeva sa smrtnim ishodom).


Gastrointestinalni poremećaji:

Veoma česta: mučnina, povraćanje i dijareja (svako od ovih neželjenih dejstava može biti teško), konstipacija, bol u abdomenu* i mukozitis.

*Opisana je pojava neutropenijskog kolitisa, uključujući i fatalni neutropenijski kolitis, kao komplikacija neutropenije indukovane topotekanom (videti Odeljak 4.4).


Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva

Veoma česta: alopecija

Česta: svrab (pruritus)


Poremećaji metabolizma i ishrane

Veoma česta: anoreksija (koja može biti teška).


Infekcije i infestacije Veoma česta: infekcije Česta: sepsa 2

2 Opisani su fatalni ishodi kao posledica sepse tokom upotrebe topotekana (videti Odeljak 4.4)


Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

Veoma česta: pireksija, astenija, zamor Česta: opšta malaksalost

Veoma retka: ekstravazacija*

*Ekstravazacija je zabeležena veoma retko. Reakcija je bila blaga i nije zahtevala specifičnu terapiju.


Imunološki poremećaji

Česta: reakcije preosetljivosti, uključujući i osip kože Retka: anafilaktička reakcija, angioedem, urtikarija.


Hepatobilijarni pormećaji

Česta: hiperbilirubinemija

Incidenca gore navedenih neželjenih dejstava se može ispoljiti sa većom učestalošću kod pacijenata koji imaju slab performans status (videti Odeljak 4.4).

Učestalosti pojave hematoloških i nehematoloških neželjenih dejstava datih niže, predstavljaju prijavljena neželjena dejstva za koja se smatra da su povezana/moguće povezana sa terapijom topotekanom.


Hematološka


Neutropenija: Teška neutropenija (broj neutrofila <0,5x109/l) tokom prvog ciklusa javila se kod 55% pacijenata i trajala je ≥7 dana kod 20% pacijenata (39% ciklusa), odnosno javila se kod ukupno 77% pacijenata. Povišena telesna temperatura i infekcija udružena sa teškom neutropenijom javile su se kod 16% pacijenata tokom prvog ciklusa, odnosno ukupno kod 23% pacijenata (6% terapijskih ciklusa).

Medijana vremena do pojave teške neutropenije bilo je 9 dana, a medijana trajanja bila je 7 dana. Teška

neutropenija koja je trajala duže od 7 dana javila se u ukupno 11% ciklusa. Od ukupnog broja pacijenata na terapiji tokom kliničkih ispitivanja (uključujući pacijente sa teškom neutropenijom i one kod kojih se nije razvila teška neutropenija), kod 11% (4% svih ciklusa) javila se povišena telesna temperatura, a kod 26% (9% svih ciklusa) javila se infekcija. Osim toga, kod 5% svih pacijenata na terapiji (1% svih ciklusa) razvila se sepsa (videti Odeljak 4. 4).

Trombocitopenija: Teška (broj trombocita < 25 x 109/l), kod 25% pacijenata (8% svih ciklusa); umerena (broj trombocita između 25 i 50 x 109/l) kod 25% pacijenata (15% svih terapijskih ciklusa). Medijana vremena do

pojave teške trombocitopenije bila je 15 dana, sa medijanom trajanja od 5 dana. Transfuzija trombocita primenjena je u 4% terapijskih ciklusa. Prijave značajnih posledica povezanih sa trombocitopenijom, uključujući i smrtne ishode zbog krvarenja u tumorskom tkivu, nisu bile česte.


Anemija: Umerena do teška (Hb ≤ 8,0 g/dl) kod 37% pacijenata (14% svih terapijskih ciklusa). Transfuzija eritrocita primenjena je kod 52% pacijenata (21% svih terapijskih ciklusa).


Nehematološka

Najčešće prijavljena nehematološka neželjena dejstva bila su gastrointestinalna, kao što su nauzeja (52%), povraćanje (32%), dijareja (18%), konstipacija (9%) i mukozitis (14%). Incidence pojave teške nauzeje (3. i 4.

stepena) bile su 4%, povraćanja 3%, dijareje 2% i mukozitisa 1%. Blagi bol u abdomenu prijavljen je kod 4% pacijenata.

Zamor je zabeležen kod približno 25% i astenija kod 16% pacijenata tokom primene topotekana. Incidenca pojave teškog (3. i 4. stepena) oblika zamora bila je 3%, i astenije bila je 3%.

Potpuna ili izražena alopecija zabeležena je kod 30% pacijenata i parcijalna alopecija kod 15% pacijenata.

Ostala teška neželjena dejstva, za koja se smatra da su povezana ili moguće povezana sa primenom topotekana, bila su anoreksija (12%), opšta slabost (3%) i hiperbilirubinemija (1%).

Reakcije preosetljivosti uključujući kožni osip, utrikariju, angioedem i anafilaktičke reakcije retko su prijavljivane. U kliničkim ispitivanjima, kožni osip je prijavljen kod 4% pacijenata i svrab kod 1,5% pacijenata.


Predoziranje:


Ne postoji poznati antidot kod predoziranja lekom topotekan. Pretpostavlja se da su primarne komplikacije predoziranja supresija kostne srži i mukozitis.


Rukovanje i odlaganje:


Normalna procedura ispravnog rukovanja i odlaganja antitumorskih lekova podrazumeva sledeće:


Čuvanje:


Neotvorene bočice: Čuvati u frižideru (2-8°C). Ne zamrzavati. Čuvati bočice unutar kartonske kutije iz razloga zaštite od sunčeve svetlosti.


Rok upotrebe:


Bočica: 36 meseci.


Nakon prvog otvaranja

Hemijska i fizička stabilnost pripremljenog rastvora je potvrđena za 24 časa na 25°C, u uslovima normalne osvetljenosti prostorije i na 2-8°C ukoliko se čuva zaštićeno od svetlosti.


S mikrobiološke tačke gledišta rastvor treba odmah primeniti nakon pripreme za upotrebu. Ako se odmah ne upotrebi, vreme i uslovi čuvanja pre upotrebe su odgovornost korisnika, i ne bi smeli biti duži od 24 sata na temperaturi od 2-8°C, osim ako se rastvaranje/razblaženje ne vrši u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.


Način primene:


Da bi se dobila finalna koncentracija između 25 i 50 mikrograma/ml, pre administriranja leka pacijentu, potrebno je razblažiti lek sa rastvorom za razblaživanje (natrijum-hlorid 9 mg/ml (0,9%) rastvor za injekcije ili glukoza 50mg/ml (5%) rastvor za injekcije).

Koristiti aseptičan postupak tokom rastvaranja i pripreme rastvora za infuziju.


Pre primene, lek za parenteralnu primenu mora se vizuelno proveriti na postojanje prisustva nerastvorenih čestica i promena boje rastvora. Topotecan je žuto do žuto zeleni rastvor. Ukoliko su čestice primetne, proizvod se ne sme primenjivati.


Pre prve upotrebe leka Topotecan, pacijent mora da ima vrednosti neutrofilnih ćelija ≥1.5 x 109/l, trombocita ≥

100 x 109/l i vrednosti hemoglobina ≥ 9g/dl (posle tansfuzije, ako je ista potrebna). Neutropenija i trombocitopenija se moraju lečiti. Za dodatne infromacije, pogledati SmPC.

Početna stranica


A   B   C   D   E   F   G   H   I   J   K   L   M   N   O   P   Q   R   S   T   U   V   W   X   Y   Z