Actemra


UPUTSTVOZA LEK


Actemra®, koncentrat za rastvor za infuziju, 80 mg /4 mL, 1 bočica sa 4mL Actemra®, koncentrat za rastvor za infuziju, 200 mg/ 10 mL, 1 bočica sa 10 mL Actemra®, koncentrat za rastvor za infuziju, 400 mg / 20 mL, 1 bočica sa 20 mL


Proizvođač: ROCHE PHARMA AG


Adresa: Grenzach – Wyhlen, Emil-Barell-Strasse 1, Nemačka


Podnosilac zahteva: Roche d.o.o.


Adresa: Milutina Milankovića 11a, 11070 Novi Beograd, Srbija


Broj rešenja: 515-01-06860-13-001 od 06.05.2014. za lek Actemra® , koncentrat za rastvor za infuziju, 1 x 4mL(80mg/4mL) Broj rešenja: 515-01-06862-13-001 od 06.05.2014. za lek Actemra® , koncentrat za rastvor za infuziju, 1 x 10mL(200mg/10mL) Broj rešenja: 515-01-06863-13-001 od 06.05.2014. za lek Actemra® , koncentrat za rastvor za infuziju, 1 x 20mL(400mg/20mL)


Zaštićeno ime, jačina, farmaceutski oblik


Actemra® 80 mg/4mL koncentrat za rastvor za infuziju. Actemra® 200 mg/10mL koncentrat za rastvor za infuziju. Actemra® 400 mg/20mL koncentrat za rastvor za infuziju.


INN

tocilizumab


Za lekove koji se izdaju samo uz lekarski recept


Pažljivo pročitajte ovo uputstvo, pre nego što počnete da koristite ovaj lek.

deo 4.


Uz ovo uputstvo, dobićete i Karticu za upozoravanje pacijenata, koja sadrži važne bezbednosne informacije koje morate da znate pre i tokom terapije lekom Actemra.


U ovom uputstvu pročitaćete:


  1. Šta je lek Actemra i čemu je namenjen

  2. Šta treba da znate pre nego što uzmete lek Actemra

  3. Kako se upotrebljava lek Actemra

  4. Moguća neželjena dejstva

  5. Kako čuvati lek Actemra

  6. Dodatne informacije


Broj rešenja: 515-01-06860-13-001 od 06.05.2014. za lek Actemra® , koncentrat za rastvor za infuziju, 1 x 4mL(80mg/4mL) Broj rešenja: 515-01-06862-13-001 od 06.05.2014. za lek Actemra® , koncentrat za rastvor za infuziju, 1 x 10mL(200mg/10mL) Broj rešenja: 515-01-06863-13-001 od 06.05.2014. za lek Actemra® , koncentrat za rastvor za infuziju, 1 x 20mL(400mg/20mL)


  1. ŠTA JE LEK Actemra I ČEMU JE NAMENJEN

    Actemra sadrži aktivnu supstancu tocilizumab, protein dobijen iz specifičnih imunih ćelija (monoklonsko

    antitelo), koja blokira dejstvo jednog specifičnog proteina (citokina) koji se naziva interleukin-6. Ovaj protein je uključen u zapaljenske procese u organizmu i blokirajući ih može da smanji upale u vašem organizmu.


  2. ŠTA TREBA DA ZNATE PRE NEGO ŠTO UZMETE LEK Actemra


    Lek Actemra ne smete koristiti:



    Ako se bilo šta od navedenog odnosi na Vas, recite lekaru ili medicinskoj sestri koja će Vam dati infuziju.


    Kada uzimate lek Actemra posebno vodite računa:






    Pre nego što primite lek Actemra i tokom terapije, Vaš lekar će Vam uraditi analize krvi da odredi da li imate mali broj belih krvnih zrnaca, nizak broj krvnih pločica (trombocita) ili visoke enzime jetre.


    Deca i adolescenti

    Actemra se ne preporučuje za upotrebu kod dece do 2 godina starosti.


    Ako ste ranije imali sindrom aktivacije makrofaga, koji predstavlja aktivaciju i nekontrolisano povećanje broja specifičnih ćelija krvi, recite svom lekaru. Vaš lekar će odlučiti da li će Vam dati lek Actemra


    Primena drugih lekova


    Recite svom lekaru ako uzimate (Vi ili Vaše dete, ako je ono pacijent), ako ste do nedavno uzimali ili ćete možda uzimati bilo koji drugi lek. Actemra može da utiče na to kako deluju neki lekovi, pa se njihova doza možda mora podesiti. Svakako recite svom lekaru ako uzimate lekove koji sadrže ma koju od sledećih aktivnih supstanci (ovo se odnosi i na roditelje/staratelje pacijenata sa sJIA ili pJIA):


  3. KAKO SE UPOTREBLJAVA LEK Actemra


    Ovaj lek propisuje Vaš lekar.


    Lek Actemra će Vam dati lekar ili medicinska sestra u vidu intravenske infuzije. Oni će razblažiti rastvor, namestiti intravensku infuziju i pratiti Vas tokom i nakon terapije.


    Odrasli pacijenti sa RA

    Uobičajena doza leka Actemra iznosi 8 mg na kg telesne težine. Zavisno od vašeg odgovora, Vaš lekar može da smanji ovu dozu na 4 mg/kg, a onda je ponovo podigne na 8 mg/kg kada je to primereno.


    Broj rešenja: 515-01-06860-13-001 od 06.05.2014. za lek Actemra® , koncentrat za rastvor za infuziju, 1 x 4mL(80mg/4mL) Broj rešenja: 515-01-06862-13-001 od 06.05.2014. za lek Actemra® , koncentrat za rastvor za infuziju, 1 x 10mL(200mg/10mL) Broj rešenja: 515-01-06863-13-001 od 06.05.2014. za lek Actemra® , koncentrat za rastvor za infuziju, 1 x 20mL(400mg/20mL)


    Lek Actemra odrasli primaju jednom u 4 nedelje intravenskom infuzijom (kapanjem u venu) koje traje oko 1 sat.


    Primena kod dece i adolescenata Deca od2godinestarostiistarija sasJIA Uobičajena doza leka Actemra zavisi od telesne težine.


    Deca sa pJIA lek Actemra će primati jednom u 4 nedelje intravenskom infuzijom (kapanjem u venu) koje traje oko 1 sat.


    Ako ste uzeli više leka Actemra nego što je trebalo


    Budući da Vam lek Actemra daju lekar ili medicinska sestra, malo je verovatno da ćete dobiti previše. Međutim, ako ste ipak zabrinuti, razgovarajte sa svojim lekarom.


    Ako ste zaboravili da uzmete lek Actemra

    Budući da Vam lek Actemra daju lekar ili medicinska sestra, malo je verovatno da ćete propustiti svoju dozu. Međutim, ako ste ipak zabrinuti, razgovarajte sa svojim lekarom ili medicinskom sestrom.


    Ako naglo prestanete da uzimate lek Actemra


    Ne bi trebalo da prestanete da uzimate lek Actemra bez prethodne konsultacije sa Vašim lekarom.


    Ako imate bilo kakvih drugih pitanja o upotrebi ovog leka, obratite se svom lekaru ili medicinskoj sestri.


  4. MOGUĆA NEŽELJENA DEJSTVA


    Kao i svi lekovi, i Actemra može da izazove neželjena dejstva, iako se ona ne javljaju kod svih. Neželjena dejstva mogu da se jave i do 3 meseca pošto uzmete poslednju dozu leka Actemra.


    Moguća česta teška neželjena dejstva: recite lekaru

    Broj rešenja: 515-01-06860-13-001 od 06.05.2014. za lek Actemra® , koncentrat za rastvor za infuziju, 1 x 4mL(80mg/4mL) Broj rešenja: 515-01-06862-13-001 od 06.05.2014. za lek Actemra® , koncentrat za rastvor za infuziju, 1 x 10mL(200mg/10mL) Broj rešenja: 515-01-06863-13-001 od 06.05.2014. za lek Actemra® , koncentrat za rastvor za infuziju, 1 x 20mL(400mg/20mL)


    Infekcije:


    sJIA pacijenti

    Generalno, neželjena dejstva kod sJIA pacijenata slična su po tipu kao ona koja se javljaju kod RA pacijenata,

    Broj rešenja: 515-01-06860-13-001 od 06.05.2014. za lek Actemra® , koncentrat za rastvor za infuziju, 1 x 4mL(80mg/4mL) Broj rešenja: 515-01-06862-13-001 od 06.05.2014. za lek Actemra® , koncentrat za rastvor za infuziju, 1 x 10mL(200mg/10mL) Broj rešenja: 515-01-06863-13-001 od 06.05.2014. za lek Actemra® , koncentrat za rastvor za infuziju, 1 x 20mL(400mg/20mL)


    što je gore navedeno, sa izuzetkom nazofarnigitisa, manjeg broja belih krvnih zrnaca, povećanjem nivoa transamninaza jetre i dijareje, koja su češće prijavljivana.


    pJIA pacijenti

    Generalno, neželjena dejstva kod pJIA pacijenata slična su po tipu kao ona koja se javljaju kod RA pacijenata, što je gore navedeno, sa izuzetkom nazofaringitisa, glavobolje, mučnine i manjeg broja belih krvnih zrnaca, koja su češće prijavljivana.


    Prijavljivanje neželjenih reakcija

    Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):


    Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

    Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

    website: www.alims.gov rs

    e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs


  5. KAKO ČUVATI LEK Actemra


    Rok upotrebe


    30 meseci.

    Rok upotrebe nakon prvog otvaranja i razblaživanja: upotrebiti odmah.


    Čuvanje


    Čuvati van domašaja i vidokruga dece.

    Lek čuvati na temperaturi od 2°C–8°C (u frižideru) u originalnom pakovanju. Ne zamrzavati. Nakon prvog otvaranja i razblaživanja, pripremljeni rastvor za infuziju upotrebiti odmah.


  6. DODATNE INFORMACIJE


Šta sadrži lek Actemra®


Broj rešenja: 515-01-06860-13-001 od 06.05.2014. za lek Actemra® , koncentrat za rastvor za infuziju, 1 x 4mL(80mg/4mL) Broj rešenja: 515-01-06862-13-001 od 06.05.2014. za lek Actemra® , koncentrat za rastvor za infuziju, 1 x 10mL(200mg/10mL) Broj rešenja: 515-01-06863-13-001 od 06.05.2014. za lek Actemra® , koncentrat za rastvor za infuziju, 1 x 20mL(400mg/20mL)


Kako izgleda lek Actemra i sadržaj pakovanja


Actemra je koncentrat za rastvor za infuziju. Ovaj koncentrat je bistar do opalescentan rastvor, bezbojan do svetlo žute boje.


Actemra se pušta u promet u bočicama sa sadržajem 4 mL, 10 mL i 20 mL koncentrata za rastvor za infuziju. Pakovanja sadrže 1 bočicu.


Nosilac dozvole i Proizvođač


Nosilac dozvole:

Roche d.o.o.

Milutina Milankovića 11a, 11070 Novi Beograd, Srbija


Proizvođač:

ROCHE PHARMA AG

Grenzach – Wyhlen, Emil-Barell-Strasse 1, Nemačka


Ovo uputstvo je poslednji put odobreno


April 2014


Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.


Broj i datum dozvole:


Actemra® , koncentrat za rastvor za infuziju, 1x 4mL(80mg/4mL): 515-01-06860-13-001 od 06.05.2014. Actemra® , koncentrat za rastvor za infuziju,1x10mL(200mg/10mL): 515-01-06862-13-001 od 06.05.2014. Actemra® , koncentrat za rastvor za infuziju, 1x20mL(400mg/20mL): 515-01-06863-13-001 od 06.05.2014.


----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Sledeće informacije namenjene su isključivo zdravstvenim radnicima


Terapijske indikacije


Broj rešenja: 515-01-06860-13-001 od 06.05.2014. za lek Actemra® , koncentrat za rastvor za infuziju, 1 x 4mL(80mg/4mL) Broj rešenja: 515-01-06862-13-001 od 06.05.2014. za lek Actemra® , koncentrat za rastvor za infuziju, 1 x 10mL(200mg/10mL) Broj rešenja: 515-01-06863-13-001 od 06.05.2014. za lek Actemra® , koncentrat za rastvor za infuziju, 1 x 20mL(400mg/20mL)


Actemra, u kombinaciji sa metotreksatom (MTX) indikovana je za lečenje umerenog do teškog aktivnog reumatoidnog artritisa (RA) kod odraslih pacijenata koji su ili neadekvatno reagovali ili nisu podnosili prethodnu terapiju jednim ili većim brojem anti-reumatičnih lekova koji modifikuju bolest (DMARDs) ili antagonistima faktora nekroze tumora (TNF). Kod ovih pacijenata lek Actemra® se može davati kao monoterapija u slučaju nepodnošljivosti MTX, ili tamo gde je nastavak terapije MTX neprimeren.


Pokazano je da lek Actemra smanjuje progresiju oštećenja zglobova radiografski mereno i da unapređuje fizičku funkciju kada se daje u kombinaciji sa metotreksatom.


Actemra je indikovana za lečenje aktivnog sistemskog juvenilnog idiopatskog artritisa (sJIA) kod pacijenata starih 2 godine, i starijih, koji nisu adekvatno odgovorili na prethodnu terapiju NSAIL i sistemskim kortikosteroidima. Actemra se može davati kao monoterapija (u slučaju nepodnošljivosti metotreksata ili kod pacijenata kod kojih primena metotreksata nije podesna) ili u kombinaciji sa metotreksatom.


Actemra je, u kombinaciji sa metotreksatom (MTX) indikovana za lečenje juvenilnog idiopatskog poliartritisa (pozitivnog ili negativnog na reumatoidni faktor i produženog oligoartritisa) kod pacijenata starih 2 godine i starijih, koji nisu adekvatno odgovorili na prethodnu terapiju metotreksatom. Lek Actemra se može davati kao monoterapija u slučaju nepodnošljivosti MTX, ili tamo gde je nastavak terapije MTX neprimeren.


Doziranje i način primene


Terapiju treba da započnu zdravstveni radnici koji su iskusni u dijagnostikovanju i terapiji RA, s JIA ili pJIA. Svim pacijenatima koji primaju lek Actemra treba dati i Karticu za upozorenje pacijenata.


RA pacijenti


Doziranje

Preporučena doza je 8 mg/kg telesne težine, jednom u četiri nedelje.


Za osobe čija je telesna masa veća od 100 kg, ne preporučuje se povećanje doze preko 800 mg po infuziji (videti odeljak Farmakokinetički podaci u Sažetku karakteristika leka.


U kliničkim studijama nisu ispitivane doze veće od 1,2 g (videti odeljak Farmakokidinamski podaci u Sažetku karakteristika leka.


Podešavanje doze zbog laboratorijskih poremećaja (videti odeljak Posebna up ozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).



Laboratorijska

vrednost

(ćelija x 103/ μl)

Postupanje

50 do 100

Podesiti dozu MTX koja se daje istovremeno, ako je primereno.

Prekinuti davanje leka Actemra.

Kada je vrednost trombocita > 100 x 103/ μl ponovo uvesti lek Actemra .

< 50

Obustaviti lek Actemra.

Odluka o obustavljanju terapije zbog poremećaja laboratorijskih rezultata treba da se zasniva na individualnoj medicinskoj proceni svakog pacijenta


Redukcija doze tocilizumaba usled poremećaja laboratorijskih rezultata nije proučavana kod obolelih od pJIA.


Dostupni podaci ukaziju na to da je primećeno kliničko poboljšanje tokom 12 nedelja od početka terapije lekom Actemra. Nastavak terapije treba pažljivo razmotriti kod pacijenata kod kojih nije pokazano poboljšanje u ovom vremenskom periodu.


Gerijatrijski bolesnici: Nije potrebno podešavanje doze kod pacijenata starijih od 65 godina.


Bubrežna insuficijencija: Nije potrebno nikakvo podešavanje doze leka. Lek Actemra nije ispitivan kod pacijenata sa umerenom do tekom bubrežnom insuficijencijom (videti odeljak Farmakokinetički podaci u Sažetku karakteristika leka). Kod ovih pacijenata potrebno je pažljivo praćenje bubrežne funkcije.


Insuficijencija jetre: Actemra nije ispitivana kod pacijenata sa insuficijencijom jetre. Prema tome, ne mogu se dati preporuke za doziranje.


Način davanja

Po razblaživanju, Actemra se daje kod pacijenata sa RA, sJIA i pJIA u vidu intravenske infuzije tokom perioda od 1 sata.

Za uputstvo za razblaživanje leka pre davanja, videti odeljak Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji

treba odbaciti nakon primene leka.


RA, sJIA i pJIA pacijenti ≥ 30 kg

Lek Actemra treba razblažiti do finalne zapremine od 100 mL sterilnim apirogenim rastvorom natrijum hlorida 9 mg/mL (0,9%) za injekcije, korišćenjem aseptične tehnike.


sJIA i pJIApacijenti < 30 kg

Lek Actemra treba razblažiti do finalne zapremine od 50 mL sterilnim apirogenim rastvorom natrijum hlorida 9 mg/mL (0,9%) za injekcije, korišćenjem aseptične tehnike.


Za uputstvo za razblaživanje leka pre davanja, videti odeljak Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji


Broj rešenja: 515-01-06860-13-001 od 06.05.2014. za lek Actemra® , koncentrat za rastvor za infuziju, 1 x 4mL(80mg/4mL) Broj rešenja: 515-01-06862-13-001 od 06.05.2014. za lek Actemra® , koncentrat za rastvor za infuziju, 1 x 10mL(200mg/10mL) Broj rešenja: 515-01-06863-13-001 od 06.05.2014. za lek Actemra® , koncentrat za rastvor za infuziju, 1 x 20mL(400mg/20mL)


treba odbaciti nakon primene leka.


Kontraindikacije


Preosetljivost na aktivne supstance ili bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku Lista pomoćnih supstanci.


Aktivne, teške infekcije (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).


Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka


Infekcije

Prijavljeni su slučajevi ozbiljnih i fatalnih infekcija kod pacijenata koji su primali imunosupresivne agense, uključujući i lek Actemru (videti odeljak Neželjena dejstva).

Terapija lekom Actemra se ne sme započinjati kod pacijenata sa aktivnim infekcijama (videti odeljak Kontraindikacije). Davanje leka Actemra treba obustaviti ako pacijent razvije tešku infekciju sve dok se infekcija ne stavi pod kontrolu (videti odeljak Neželjena dejstva). Zdravstveni radnici treba da budu oprezni kada razmišljaju o upotrebi leka Actemra kod pacijenata sa istorijom recidivirajućih ili hroničnih infekcija ili drugim osnovnim stanjima (npr. divertikulitis, dijabetes i interscijalne bolesti pluća) koji mogu predisponirati pacijente za infekcije.


Potrebna je posebno praćenje radi pravovremene identifikacije teške infekcije kod pacijenata koji primaju biološku terapiju za umereni do teški RA, s JIA ili pJIA jer znaci i simptomi akutne inflamacije mogu biti umanjeni, oslabljeni i povezani sa supresijom reakcije akutne faze. Dejstvo tocilizumaba na C-reaktivni protein (CRP), neutrofile i znake i simptome infekcije treba uvek uzimati u obzir kada se pacijent procenjuje na potencijalnu infekciju. Pacijente (uključujći i mlađu decu obolelu od sJIA ili pJIA koja mogu biti manje sposobna da objasne svoje simptome) i roditelje/ staratelje pacijenata obolelih od sJIA ili pJIA, treba upozoriti da je potrebno da se odmah obrate svom lekaru u slučaju pojave bilo kakvih znakova koji ukazuju na infekciju da bi se obezbedila brza procena i odgovarajuća terapija.


Tuberkuloza

Kao što se preporučuje i za druge biološke terapije RA, sJIA i pJIA, pacijente treba ispitati na latentnu infekciju tuberkulozom (TB) pre nego što se započne terapija lekom Actemra. Pacijente sa latentnom TB treba lečiti standardnom anti-mikrobnom terapijom pre uvođenja leka Actemra. Prepisivače treba podsetiti na mogućnost lažnih tuberkulinskoh kožnih proba, i interefreon-gama TB rezultata testa, posebno kod ozbiljno bolesnih pacijenata ili imunokompromitovanih.


Pacijent treba da traži savet lekara ako perzistiraju simptomi/znaci (uporan kašalj, gubitak telesne težine, groznica) koji upućuju na tuberkuloznu infekciju tokom ili posle terapije lekom Actemra.


Broj rešenja: 515-01-06860-13-001 od 06.05.2014. za lek Actemra® , koncentrat za rastvor za infuziju, 1 x 4mL(80mg/4mL) Broj rešenja: 515-01-06862-13-001 od 06.05.2014. za lek Actemra® , koncentrat za rastvor za infuziju, 1 x 10mL(200mg/10mL) Broj rešenja: 515-01-06863-13-001 od 06.05.2014. za lek Actemra® , koncentrat za rastvor za infuziju, 1 x 20mL(400mg/20mL)


Virusna reaktivacija

Prijavljena je virusna reaktivacija (npr. virus hepatitisa B) kod primene bioloških lekova u RA. U kliničkim studijama sa tocilizumabom, pacijenti koji su bili pozitivni na prisustvo virusa hepatitisa su isključeni.


Komplikacije divertikulitisa

Povremeno se beleži komplikacija terapije lekom Actemra u vidu divertikularne perforacije ili divertikulitisa kod RA pacijenata (videti odeljak Neželjena dejstva). Lek Actemra treba pažljivo koristiti kod pacijenata koji su ranije imali intestinalne ulceracije ili divertikulitis. Pacijente koji ispolje simptome koji potencijalno ukazuju na komplikovani divertikulitis, kao što su bol u trbuhu, krvarenje i/ili neobjašnjena promena pražnjenja creva sa povišenom telesnom temperaturom, treba odmah ispitati da bi rano bio otkriven eventualni divertikulitis koji može da bude povezan sa gastrointestinalnom perforacijom.


Reakcije preosetljivosti

Prijavljivane su ozbiljne reakcije preosetljivosti povezane sa primenom leka Actemra (videti odeljak Neželjena dejstva). Takve reakcije mogu biti vrlo ozbiljne i potencijalno fatalne kod pacijenata koji su doživeli reakciju preosetljivosti tokom prethodnih infuzija, iako su primili steroide i antihistaminike kao premedikaciju. Tokom lečenja lekom Actemra mora se pri ruci imati odgovarajuća terapija za slučaj pojave anafilaktičke reakcije. Ako dođe do pojave anafilaktičke reakcije ili druge ozbiljne reakcije preosetljivosti ili ozbiljne infuzijski povezane reakcije, davanje leka Actemra treba odmah prekinuti i trajno isključiti lek Actemra iz dalje terapije.


Aktivno oboljenje jetre i insuficijencija jetre

Terapija lekom Actemra, posebno kada se daje uz MTX, može da bude povezana sa povišenim transaminazama jetre (videti odeljak Neželjena dejstva). Prema tome, potreban je oprez kada se razmatra terapija pacijenata sa aktivnim oboljenjem jetre ili insuficijencijom jetre, jer bezbednost bolesnika koji primaju lek Actemra u ovim okolnostima nije adekvatno ispitana (videti odeljak Doziranje i na;in primene).


Povećanje transaminaza jetre

U kliničkim ispitivanjima sa lekom Actemra često se beleži prolazno ili intermitentno blago do umereno povećanje transaminaza jetre, koje ne progredira do oštećenja jetre (videti odeljak Neželjena dejstva). Povećana učestalost ovih dogadjaja zabeležena je kada se potencijalno hepatotoksični lekovi (npr. MTX) koriste u kombinaciji sa lekom Actemra. Kad je klinički indikovano, teba razmotriti i druge testove funkcije jetre uključujući i bilirubin.


Treba biti na oprezu kada se razmišlja o uvođenju terapije lekom Actemra kod pacijenata kod kojih postoji povećanje ALT ili AST > 1.5 x GGN. Kod pacijenata kod kojih je vrednost ALT ili AST > 5 x GGN pre uvođenja terapije, ovu terapiju ne treba ni započinjati.


Kod RA pacijenata vrednosti ALT i AST treba kontrolisati u intervalima od 4 do 8 nedelja u prvih 6 meseci terapije, i na svakih 12 meseci posle toga. Za preporučene izmene u vezi sa nivoima transaminaza videti odeljak

4.2. Kada su vrednosti ALT ili AST > 3–5 x GGN, što se potvrđuje ponovljenim testiranjem, terapiju lekom

Actemra treba obustaviti.


Kod s JIA i pJIA pacijenata, vrednosti ALT i AST treba kontrolisati u vreme druge infuzije, a nakon toga u skladu sa dobrom kliničkom praksom, videti odeljak Doziranje i na;in primene


Hematološki poremećaji

Po terapiji tocilizumabom u dozi od 8 mg/kg u kombinaciji sa MTX (videti odeljak Neželjena dejstva) dolazilo


Broj rešenja: 515-01-06860-13-001 od 06.05.2014. za lek Actemra® , koncentrat za rastvor za infuziju, 1 x 4mL(80mg/4mL) Broj rešenja: 515-01-06862-13-001 od 06.05.2014. za lek Actemra® , koncentrat za rastvor za infuziju, 1 x 10mL(200mg/10mL) Broj rešenja: 515-01-06863-13-001 od 06.05.2014. za lek Actemra® , koncentrat za rastvor za infuziju, 1 x 20mL(400mg/20mL)


je do smanjenja broja neutrofila i trombocita. Kod pacijenata prethodno lečenih antagonistima TNF postoji povećani rizik od neutropenije.


Kod pacijenata koji nisu prethodno lečeni Actemrom, ne preporučuje se započinjanje terapije ukoliko je apsolutni broj neutrofila (ANC) ispod 2 x 109/l.Treba biti oprezan kada se razmišlja o uvođenju terapije lekom Actemra kod pacijenata sa niskim brojem trombocita (broj trombocita ispod 100 x 103/ μl). Nastavak terapije se ne preporučuje kod pacijenata koji razviju ANC < 0.5 x 109/ l ili broj trombocita < 50 x 103/ μl.


Teška neutropenija može biti povezana sa povećanim rizikom od ozbiljnih infekcija, mada do sada nije bilo jasne povezanosti između smanjenja broja neutrofila i javljanja teških infekcija u kliničkim studijama sa lekom Actemra.


Kod RA pacijenata broj neutrofila i trombocita treba kontrolisati u intervalima od 4 do 8 nedelja po započinjanju terapije, i potom u skladu sa standardnom kliničkom praksom. Za preporučene modifikacije doze na osnovu vrednosti ANC i trombocita, videti odeljak Doziranje i način primene


Kod sJIA i pJIA pacijenata broj neurofila i trombocita treba kontrolisati u vreme druge infuzije, a nakon toga u skladu sa dobrom kliničkom praksom, videti odeljak Doziranje i način primene


Parametri lipida

Kod pacijenata koji primaju tocilizumab zabeleženo je povećanje parametara lipida uključujući povišeni ukupni holesterol, lipoproteine niske gustine (LDL), lipoproteine visoke gustine (HDL) i trigliceride (videti odeljak 4.8). Kod većine bolesnika nije bilo povećanja indeksa aterogenosti, a povećani nivo ukupnog holesterola reagovao je na terapiju agensima za snižavanje lipida.


Kod sJIA, pJIA i RA pacijenata kontrolu parametara lipida treba raditi u intervalima od 4 do 8 nedelja po uvođenju terapije lekom Actemra. Pacijente treba zbrinjavati u skladu sa lokalnim smernicama za korekciju hiperlipidemije.


Neurološki poremećaji

Lekari treba da pažljivo prate eventualnu pojavu simptoma koji mogu da ukažu na početak centralnih demijelinizirajućih poremećaja. U ovom trenutku nije poznat potencijal leka Actemra za demijelinizaciju.


Maligniteti

Kod pacijenata sa RA postoji povećan rizik od maligniteta. Imunomodulatorni lekovi mogu da povećaju rizik od pojave maligniteta.


Vakcinacije

Sa lekom Actemra se ne smeju davati ni žive, ni žive oslabljene vakcine, jer nije utvrđena klinička bezbednost ove kombinacije. U randomizovanoj, otvorenoj studiji, odrasli pacijenti sa RA, lečeni lekom Actemra i MTX- om, su imali efikasan odgovor na 23- valentnu polisaharidnu pneumokoknu vakcinu i toksoidno tetanusnu vakcinu, koji je komparabilan sa odgovorom koji su postigli pacijenti koji su primali samo MTX. Preporučuje se da se svi pacijenti, naročito oboleli od sJIA i pJIA, budu upoznati sa programom obaveznih vakcinacija, a koje su u skladu sa vodičima o imunizaciji, pre započinjanja terapije lekom Actemra. Interval između vakcinacije živim vakcinama i započinjanja terapije Actemrom treba da bude u skladu sa važećim vodičima za vakcinaciju u pogledu imunosupresivnih agenasa


Broj rešenja: 515-01-06860-13-001 od 06.05.2014. za lek Actemra® , koncentrat za rastvor za infuziju, 1 x 4mL(80mg/4mL) Broj rešenja: 515-01-06862-13-001 od 06.05.2014. za lek Actemra® , koncentrat za rastvor za infuziju, 1 x 10mL(200mg/10mL) Broj rešenja: 515-01-06863-13-001 od 06.05.2014. za lek Actemra® , koncentrat za rastvor za infuziju, 1 x 20mL(400mg/20mL)


Kardiovaskularni rizik

Pacijenti sa RA imaju povećani rizik za kardiovaskularne poremećaje, i ti rizici (npr. hipertenzija, hiperlipidemija) se leče u skladu sa standardnim principima.


Kombinacija sa antagonistima TNF

Nema iskustava sa upotrebom leka Actemra uz antagoniste TNF ili druge biološke terapije za RA, sJIA ili pJIA. Ne preporučuje se davanje leka Actemra uz druge biološke agense.


Natrijum

Ovaj lek sadrži 1,17 mmol (ili 26.55 mg) natrijuma po maksimalnoj dozi od 1200 mg. Ovo treba uzeti u obzir kod pacijenata koji su na ishrani sa ograničenim unosom natrijuma. Doze ispod 1025 mg ovog leka sadrže manje od 1 mmol natrijuma (23 mg), t.j. esencijalnog slobodnog natrijuma‛..


Pedijatrijska populacija


sJIA pacijenti

Sindrom aktivacije makrofaga (MAS) je ozbiljan poremećaj koji ugrožava život, a koji se može razviti kod obolelih od sJIA. U kliničkim studijama, tocilizumab nije ispitivan kod pacijenata tokom epizode aktivnog MAS.


Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija


Ispitivanja interakcija su sporvedena samo kod odraslih.


Istovremeno davanje pojedinačne doze od 10 mg/kg tocilizumaba sa 10-25 mg MTX jednom nedeljno nema klinički značajnog dejstva na izlaganje MTX.


Analize populacione farmakokinetike nisu otkrile nikakvo dejstvo MTX, nesteroidnih antiinflamatornih lekova (NSAIL) ili kortikosteroida na klirens tocilizumaba.


Citokini, kao što je IL-6 koji stimulišu hroničnu inflamaciju, suprimiraju ekspresiju hepatičkih CYP450 enzima. Prema tome, terapija koja snažno inhibira citokine, kao što je tocilizumab, može da pojača ekspresiju CYP450.


In vitro ispitivanja humanih hepatocita pokazala su da IL-6 dovodi do smanjenja ekspresije enzima CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4. Tocilizumab normalizuje ekspresiju ovih enzima.


U jednoj studiji sa pacijentima sa RA, nivoi simvastatina (CYP3A4) su smanjeni za 57% nedelju dana posle jedne doze tocilizumaba, na nivo sličan ili blago veći nego kod zdravih subjekata.


Kada se započinje ili prekida terapija tocilizumabom, pacijenti koji uzimaju lekove koji se individualno podešavaju, a koji se metabolišu putem CYP450 3A4, 1A2 ili 2C9 (npr. atorvastatin, blokatori kalcijumskih kanala, teofilin, varfarin, fenitoin, ciklosporin, ili benzodiazepini) treba da budu pažljivo kontrolisani jer je moguće da doze treba povećati da se održi terapijsko dejstvo. Zbog njegovog dugog polu-života eliminacije (t1/2), dejstvo tocilizumaba na aktivnost enzima CYP450 može da se produži i nekoliko nedelja po obustavljanju terapije.

Broj rešenja: 515-01-06860-13-001 od 06.05.2014. za lek Actemra® , koncentrat za rastvor za infuziju, 1 x 4mL(80mg/4mL) Broj rešenja: 515-01-06862-13-001 od 06.05.2014. za lek Actemra® , koncentrat za rastvor za infuziju, 1 x 10mL(200mg/10mL) Broj rešenja: 515-01-06863-13-001 od 06.05.2014. za lek Actemra® , koncentrat za rastvor za infuziju, 1 x 20mL(400mg/20mL)


Primena u periodu trudnoće i dojenja


Žene koje mogu da rađaju

Žene koje mogu da rađaju moraju da koriste delotvorna sredstva za zaštitu od trudnoće tokom terapije i do 3 meseca po njenom prekidu.


Trudnoća

Nema odgovarajućih podataka o upotrebi tocilizumaba kod trudnica. Jedno ispitivanje na životinjama pokazalo je povećani rizik od spontanih pobačaja/embrio-fetalne smrti pri visokoj dozi (videti odeljak Pretklinički podaci o bezbednosti leka u Sažetku karakteristika leka). Potencijalni rizik za humanu populaciju nije poznat.

Actemra se ne sme koristiti tokom trudnoće ako to nije nedvosmisleno neophodno. Dojenje

Nije poznato da li se tocilizumab izlučuje u mleku majki dojilja. Izlučivanje tocilizumaba u mleku životinja nije

ispitivano. Odluka o tome da li da se nastavi/prekine dojenje ili nastavi/prekine terapija lekom Actemra treba da se zasniva na proceni koristi od dojenja za dete i koristi od leka Actemra za ženu.


Fertilitet

Dostupni ne-klinički podaci ne ukazuju da terapija tocilizumabom utiče na fertilitet.


Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama


Actemra ima manji uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama (videti odeljak Neželjena dejstva, vrtoglavica)


Neželjena dejstva RA pacijenti

Sažetak profila bezbednosti

Najčešće zabeležena NRL (koja su se javljala kod ≥ 5% pacijenata lečenih tocilizumab monoterapijom ili kombinacijom sa DMARD) bila su infekcije gornjih disajnih puteva, nazofaringitis, glavobolja, hipertenzija i povišene ALT.

Broj rešenja: 515-01-06860-13-001 od 06.05.2014. za lek Actemra® , koncentrat za rastvor za infuziju, 1 x 4mL(80mg/4mL) Broj rešenja: 515-01-06862-13-001 od 06.05.2014. za lek Actemra® , koncentrat za rastvor za infuziju, 1 x 10mL(200mg/10mL) Broj rešenja: 515-01-06863-13-001 od 06.05.2014. za lek Actemra® , koncentrat za rastvor za infuziju, 1 x 20mL(400mg/20mL)


Najozbiljniji NRL bili su infekcije, komplikacije divertikulitisa i reakcije preosetljivosti.


RA pacijenti

Bezbednosti tocilizumaba je ispitivana u 4 placebo kontrolisane studije (studije II, III, IV i V),jednoj gde je kao kontrola služio MTX (studija I) i njihovim produženim periodima (videti odeljak 5.1).


Dvostruko slepi kontrolisani period je bio 6 meseci za četiri studije (studije I, III, IV i V) i do 2 godine u jednoj studiji (studija II). U ovim duplo-slepim kontrolisanim studijama, 774 pacijenata je primalo tocilizumab 4 mg/kg u kombinaciji sa MTX, 1870 pacijenata je primalo tocilizumab 8 mg/kg u kombinaciji sa MTX ili drugim DMARD, a 288 pacijenata je primalo tocilizumab 8 mg/kg kao monoterapiju.


Dugoročna izloženost pacijenata obuhvata sve pacijenate koji su primili najmanje jednu dozu tocilizumaba bilo u duplo-slepom kontrolisanom periodu ili u otvorenom produžetku studija. Od 4009 pacijenta, 3577 je lečeno najmanje 6 meseci, 3296 najmanje jednu godinu, 2806 je lečeno najmanje 2 godine i 1222 pacijenta je lečeno 3 godine.


NRL navedene na Tabeli 1 prikazane su po klasama sistema organa i učestalosti, koje se definišu po sledećoj konvenciji: veoma česte (≥ 1/10), česte (≥ 1/100 do < 1/10), povremene (≥ 1/1,000 do < 1/100), retke (>1/10,000 do <1/1,000) ili veoma retke (<1/10,000). U svakoj grupi učestalosti neželjena dejstva su prikazana od težih ka manje teškim.


Tabela 1. Sažetak NRL koje se javljaju kod pacijenata sa RA koji primaju tocilizumab kao monoterapiju ili u kombinaciji sa MTX ili drugim DMARD u duplo-slepom kontrolisanom periodu


Klasa sistema organa

Veoma česte

Česte

Povremene

Infekcije i

infestacije

Infekcije gornjih

disajnih puteva

Celulitis, pneumonija,

oralni herpes simplex, herpes zoster

Divertikulitis

Gastrointestinalni

poremećaji

Abdominalni bol,

ulceracije u ustima, gastritis

Stomatitis, gastrične

ulceracije

Poremećaji na

nivou kože i potkožnog tkiva

Ospa, pruritus, urtikarija

Poremećaji nervnog sistema

Glavobolja, vrtoglavica

Laboratorijska

ispitivanja

Povećane transaminaze

jetre, povećanje telesne težine, povećan ukupni bilirubin*

Vaskularni

poremećaji

Hipertenzija

Poremećaji na

nivou krvi i limfnog sistema

Leukopenija,

neutropenija

Broj rešenja: 515-01-06860-13-001 od 06.05.2014. za lek Actemra® , koncentrat za rastvor za infuziju, 1 x 4mL(80mg/4mL) Broj rešenja: 515-01-06862-13-001 od 06.05.2014. za lek Actemra® , koncentrat za rastvor za infuziju, 1 x 10mL(200mg/10mL) Broj rešenja: 515-01-06863-13-001 od 06.05.2014. za lek Actemra® , koncentrat za rastvor za infuziju, 1 x 20mL(400mg/20mL)


Poremećaji metabolizma i ishrane

Hiperholesterolemij a*

Hipertrigliceridemija

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

Periferni otok, reakcije preosetljivosti

Poremećaji na nivou oka

Konjunktivitis

Respiratorni, torakalni i medijastinalni Poremećaji

Kašalj, dispnea

Poremećaji na nivou bubrega i urinarnog sistema

Nefrolitijaza

Endokrinološki poremećaji

Hipotireoidizam

*Uključuje slučajeve prikupljene kao deo rutiskog nadzora laboratorijskih analiza ( videti tekst ispod)


Infekcije

U šestomesečnim kontrolisanim studijama stopa svih infekcija zabeleženih sa tocilizumabom 8 mg/kg plus terapija DMARD iznosila je 127 događaja na 100 pacijent godina, u poređenju sa 112 događaja na 100 pacijent godina u grupi koja je primala placebo plus DMARD. U dugoročnoj izloženosti pacijenata, ukupna stopa infekcija u grupi koja je primala lek Actemra iznosila je 108 događaja na izlaganje od 100 pacijent godina.


U šestomesečnim kontrolisanim kliničkim studijama stopa teških infekcija sa tocilizumabom 8 mg/kg plus terapija DMARD iznosila je 5,3 događaja na izlaganje od 100 pacijent godina u poređenju sa 3,9 događaja na izlaganje od 100 pacijent godina u grupi koja je primala placebo plus DMARD. U ispitivanjima sa monoterapijom stopa teških infekcija iznosila je 3,6 događaja na izlaganje od 100 pacijent godina u grupi koja je primala tocilizumab, a 1,5 događaja na izlaganje od 100 pacijent godina u grupi koja je primala MTX.


U dugoročnoj izloženosti populacije ukupna stopa teških infekcija (bakterijske, virusne i gljivične) iznosila je

4.7 događaja na 100 pacijent godina. Zabeležene teške infekcije (neke sa fatalnim ishodom) uključile su aktivnu tuberkulozu, koja se može javiti kao plućno ili vanplućno oboljenje, invazivne plućne infekcije, uključujući kandidijazu, aspergilozu, kokcidioidomikozni pneumocistis jirovecii, pneumoniju, celulitis, herpes zoster, gastroenteritis, divertikulitis, sepsu i bakterijski artritis. Zabeleženi su i slučajevi oportunističkih infekcija.


Intersticijalne bolesti pluća

Oštećena plućna funkcija može da dovede do povećanog rizika razvoja infekcije. Postmarketinški izveštaji govore o intersticijalnim bolestima pluća (pneumonitis i plućna fibroza), od kojih su neki imali fatalne ishode.


Gastrointestinalne perforacije

Tokom šest meseci kontrolisanih kliničkih ispitivanja, ukupna stopa gastrointestinalnih perforacija je bila 0.26 događaja na 100 pacijent godina sa tocilizumabom na terapiji. U dugoročnoj izloženosti populacije ukupna stopa gastrointestinalnih perforacija je bila 0.28 događaja na 100 pacijent godina. Slučajevi gastrointestinalne perforacije su prvenstveno prijavljivani kao komplikacije divertikulitisa, uključujući generalizovani purulentni peritonitis, perforacije donjeg dela gastrointestinalnog trakta, fistule i apcese.


Broj rešenja: 515-01-06860-13-001 od 06.05.2014. za lek Actemra® , koncentrat za rastvor za infuziju, 1 x 4mL(80mg/4mL) Broj rešenja: 515-01-06862-13-001 od 06.05.2014. za lek Actemra® , koncentrat za rastvor za infuziju, 1 x 10mL(200mg/10mL) Broj rešenja: 515-01-06863-13-001 od 06.05.2014. za lek Actemra® , koncentrat za rastvor za infuziju, 1 x 20mL(400mg/20mL)


Reakcije na infuziju

Neželjeni događaji povezani sa infuzijom (odabrani događaji koji se javljaju tokom ili u roku od 24 časa po davanju infuzije) zabeleženi su kod 6,9% pacijenata koji su primali tocilizumab 8 mg/kg plus DMARD, odnosno kod 5,1% pacijenata koji su primali placebo plus DMARD. Događaji zabeleženi tokom infuzije prvenstveno su bili epizode hipertenzije; događaji zabeleženi u roku od 24 časa po okončanju infuzije uglavnom su uključivali glavobolju i reakcije na koži (ospa, urtikarija). Ovi događaji nisu ograničavali terapiju.


Stopa anafilaktičkih reakcija (koje su se javile kod 6/3.778 pacijenata, 0,2%) bila je nekoliko puta veća sa dozom od 4 mg/kg, nego sa dozom od 8 mg/kg. Klinički značajne reakcije preosetljivosti povezane sa davanjem tocilizumaba koje su iziskivale prekid terapije zabeležene su kod ukupno 13 od 3.778 pacijenata (0,3%) koji su lečeni tocilizumabom tokom kontrolisanih i otvorenih kliničkih ispitivanja. Ove reakcije su se po pravilu javljale tokom druge do pete infuzije tocilizumaba (videti odeljak 4.4). Prijavljen je slučaj fatalne anafilakse tokom lečenja tocilizumabom nakon stavljana leka u promet (vidi odeljak 4.4).


Imunogenost

U kliničkim studijama, ukupno 2.876 pacijenata je testirano na anti-tocilizumab antitela. Od 46 pacijenata (1,6%) kod kojih su se razvila anti-tocilizumab antitela, 6 su imali povezanu medicinski signifikantnu reakciju preosetljivosti, od kojih je to kod 5 dovelo do trajnog prekida terapije. Kod 30 pacijenata (1,1%) koji su razvili neutralizijuća antitela, nije zabeležena korelacija sa kliničkim odgovorom.


Hematološki poremećaji Neutrofili

U šestomesečnim kontrolisanim studijama broj neutrofila smanjen na nivo ispod 1 x 109/ l zabeležen je kod 3.4% pacijenata koji su primali tocilizumab 8 mg/kg plus DMARD u poređenju sa < 0,1% pacijenata koji su primali

placebo plus DMARD. Približno polovina pacijenata kod kojih je zabeležena vrednost ANC < 1 x 109/ l ova

pojava se razvila u roku od 8 nedelja po započinjanju terapije. Smanjenje na nivo ispod 0,5 x 109/ l zabeleženo je kod 0,3% pacijenata koji su primali tocilizumab 8 mg/kg plus DMARD. Prijavljene su infekcije sa

neutropenijama


Tokom duplo-slepog kontrolisanog perioda i dugotrajne izloženosti, model i incidenca smanjenja neutrofila ostala je ista kao što je viđeno u šestomesečnim kontrolisanim kliničkim studijama.


Trombociti

U šestomesečnim kontrolisanim studijama smanjenje broja trombocita na nivo ispod 100 x 103/ μl zabeleženo je kod 1,7% pacijenata koji su primali tocilizumab 8 mg/kg plus DMARD u poređenju sa < 1% kod onih koji su

primali placebo plus DMARD. Ova smanjenja nisu bila praćena pojavama krvarenja.


Tokom duplo-slepog kontrolisanog perioda i dugotrajne izloženosti, model i incidenca smanjenja trombocita ostala je ista kao što je viđeno u šestomesečnim kontrolisanim kliničkim studijama.


Veoma retki slučajevi pancitopenije su se dogodili u post marketinškom praćenju.


Povećanje nivoa transaminaza jetre

Tokom šestomesečnih kontrolisanih studija prolazna povećanja ALT/AST > 3 x GGN zabeležena su kod 2,1% pacijenata koji su primali tocilizumab 8 mg/kg u poređenju sa 4,9% pacijenata koji su primali MTX, odnosno 6,5% pacijenata koji su primali 8 mg/kg tocilizumaba plus DMARD u poređenju sa 1,5% pacijenata na terapiji


Broj rešenja: 515-01-06860-13-001 od 06.05.2014. za lek Actemra® , koncentrat za rastvor za infuziju, 1 x 4mL(80mg/4mL) Broj rešenja: 515-01-06862-13-001 od 06.05.2014. za lek Actemra® , koncentrat za rastvor za infuziju, 1 x 10mL(200mg/10mL) Broj rešenja: 515-01-06863-13-001 od 06.05.2014. za lek Actemra® , koncentrat za rastvor za infuziju, 1 x 20mL(400mg/20mL)


placebo plus DMARD.

Dodavanje potencijalno hepatotoksičnih lekova (npr. MTX) monoterapiji tocilizumabom dovodilo je do učestalije pojave ovih povećanja. Povećanje ALT/AST > 5 x GGN zabeleženo je kod 0,7% pacijenata na monoterapiji tocilizumabom, i kod 1,4% pacijenata koji su primali tocilizumab plus DMARD, od kojih je većini trajno obustavljena terapija tocilizumabom. Ova povećanja nisu bila direktno povezana sa klinički relevantnim povećanjem direktnog bilirubina, niti su bila povezana sa kliničkim dokazima pojave hepatitisa ili hepatičke disfunkcije. Tokom duplo-slepog kontrolisanog paerioda, učestalost povišenog nivoa indirektnog bilirubina od gornje normalne granice, prikupljenog kao rutinski laboratorijski parametar, je 6.2 % kod pacijenata lečenih tocilizumabom u dozi od 8 mg/kg + DMARD. Ukupno 5.8% pacijenata je iskusilo povećanje indirektnog bilirubina > 1 do 2 x ULN i 0.4% je imalo povećanje > 2xULN.


Tokom duplo-slepog kontrolisanog perioda i dugotrajne izloženosti, model i incidenca povećanja ALT/AST je ostala ista kao što je viđeno u šestomesečnim kontrolisanim kliničkim studijama.


Parametri lipida

Tokom šest meseci kontrolisanih ispitivanja, povećanje parametara lipida kao što su ukupni holesterol, trigliceridi, LDL holesterol, i/ili HDL holesterol bilo je česta pojava. Sa rutinskim laboratorijskim praćenjem zabeleženo je da približno 24% pacijenata koji su primali lek Actemra u kliničkim ispitivanjima imali su održano povećanje ukupnog holesterola ≥ 6.2 mmol/ l, a 15% su imali održano povećanje LDL do ≥ 4.1 mmol/ l. Povećanje parametara lipida reagovalo je na primenu agenasa za snižavanje nivoa lipida.


Tokom duplo-slepog kontrolisanog perioda i dugotrajne izloženosti, model i incidenca povećanja lipidnih parametara je ostala ista kao što je viđeno u šestomesečnim kontrolisanim kliničkim studijama.


Maligniteti

Klinički podaci nisu dovoljni da se proceni potencijalna incidencija pojave maligniteta po izlaganju tocilizumabu. U toku su dugoročna ispitivanja bezbednosti.


Pedijatrijska populacija

Bezbednost primene tocilizumaba kod dece data je dalje u odeljku pJIA i sJIA. Generalno, neželjena dejstva kod pJIA i sJIA pacijenata bili su sličnog tipa kao neželjena dejstva kod pacijenata sa RA, videti odeljak Neželjena dejstva leka.


Neželjena dejstva leka kod pJIA i sJIA pacijenata lečenih tocilizumabom opisana su dalje u tekstu i navedena su u Tabeli 2, prikazana po klasama sistema organa i učestalosti, koje se definišu po sledećoj konvenciji: veoma česta (≥ 1/10); česta (≥ 1/100 to < 1/10) ili povremena (≥ 1/1,000 to < 1/100).


Tabela 2: Sažetak neželjenih dejstava leka koja se javljanju kod pJIA i sJIA pacijenata koji su primali lek tocilizumab kao monoterapiju ili u kombinaciji sa MTX

Klasa sistema

organa

Učestalost

Infekcije i infestacije

Veoma česte

Česte

Povremene

Infekcije gornjih

disajnih puteva

pJIA, sJIA

Nazofaringitis

pJIA, sJIA

Gastrointestinalni poremećaji

Mučnina

pJIA


Broj rešenja: 515-01-06860-13-001 od 06.05.2014. za lek Actemra® , koncentrat za rastvor za infuziju, 1 x 4mL(80mg/4mL) Broj rešenja: 515-01-06862-13-001 od 06.05.2014. za lek Actemra® , koncentrat za rastvor za infuziju, 1 x 10mL(200mg/10mL) Broj rešenja: 515-01-06863-13-001 od 06.05.2014. za lek Actemra® , koncentrat za rastvor za infuziju, 1 x 20mL(400mg/20mL)


Dijareja

pJIA, sJIA

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

Reakcije povezane sa infuzijom

pJIA1, sJIA2

Poremećaji nervnog sistema

Glavobolja

pJIA

sJIA

Laboratorijska ispitivanja

Povećane transaminaze jetre

pJIA

Smanjenje broja neutrofila

sJIA

pJIA

Smanjenje broja trombocita

sJIA

pJIA

Povišen holesterol

sJIA

pJIA

1 Reakcije povezane sa infuzijom kod pJIA pacijenata, uključivale su, ali nisu bile ograničene na, glavobolju, mučninu i hipotenziju.

2 Reakcije povezane sa infuzijom kod sJIA pacijenata, uključivale su, ali nisu bile ograničene na raš, urtikariju, dijareju, osećaj nelagodnosti u epigastirjumu, artragiju i glavobolju.


pJIA pacijenti

Bezbednost primene tocilizumaba kod pJIA je ispitivana na 188 pacijenata starosti od 2 do 17 godina. Ukupna izloženost leku iznosila je 184.4 pacijent godina. Učestalost neželjenih dejstava kod pJIA pacijenata data je u Tabeli 2. Neželjena dejstava leka kod pJIA pacijenata bila su sličnog tipa kao neželjena dejstva kod RA ili sJIA pacijenata, videti odeljak 4.8. U poređenju sa odraslom populacijom sa RA, neželjena dejstva kao što su nazofaringitis, glavobolja, mučnina i smanjenje broja neutrofila su češće prijavljivana kod dece sa pJIA. Povišen holesterol je ređe prijavljivano neželjeno dejstvo kod pJIA populacije u odnosu na odraslu populaciju sa RA.


Infekcije

Učestalost infekcija u grupi pacijenata koja je primala tocilizumab iznosila je 163.7 na 100 pacijent godina. Najčešće prijavljivano neželjeno dejstvo je bilo nazofaringitis i infekcije gornjeg respiratornog trakta. Učestalost teških infekcija je bila numerički veća kod pacijenata sa telesnom težinom <30 kg, koji su lečeni dozom od 10mg/kg tocilizumaba (12.2 na 100 pacijent godina), u poređenju sa pacijentima sa telesnom težinom ≥30 kg, koji su lečeni dozom od 8mg/kg tocilizumaba (4.0 na 100 pacijent godina). Incidencija infekcija koje su dovodile do prekida terapije je takođe bila numerički veća kod pacijenata sa telesnom težinom <30 kg, koji su lečeni dozom od 10mg/kg tocilizumaba (21.4%), u poređenju sa pacijentima sa telesnom težinom ≥30 kg, koji su lečeni dozom od 8mg/kg tocilizumaba (7.6%).


Reakcije na infuziju

Kod pJIA pacijenata, reakcije povezane sa infuzijom se definišu kao svi događaji koji se pojave 24 sata nakon infuzije. U grupi pacijenata koja je primala tocilizumab, 11 pacijenata (5.9%) imalo je reakciju na infuziju tokom infuzije, a 38 pacijenata (20.2%) je imalo reakciju u roku od 24 sata nakon infuzije. Najčešća neželjena dejstva koja su se javljala tokom infuzije bila su glavobolja, mučnina i hipotenzija, a u roku od 24 sata nakon infuzije javljala se vrtoglavica i hipotenzija. Generalno, neželjene reakcije primećene tokom ili 24 sata nakon infuzije bile su slične neželjenim reakcijama kod RA i sJIA pacijenata, videti odeljak 4.8.


Broj rešenja: 515-01-06860-13-001 od 06.05.2014. za lek Actemra® , koncentrat za rastvor za infuziju, 1 x 4mL(80mg/4mL) Broj rešenja: 515-01-06862-13-001 od 06.05.2014. za lek Actemra® , koncentrat za rastvor za infuziju, 1 x 10mL(200mg/10mL) Broj rešenja: 515-01-06863-13-001 od 06.05.2014. za lek Actemra® , koncentrat za rastvor za infuziju, 1 x 20mL(400mg/20mL)


Nisu primećene klinički značajne reakcije hipersenzitivnosti povezane sa primenom tocilizumaba, koje su zahtevale obustavu terapije.


Imunogenost

Jedan pacijent u grupi telesne težine < 30kg koja je primala dozu od 10 mg/kg, razvio je anti-tocilizumab antitela, bez pojave reakcije preosetljivosti, i bio je isključen iz studije.


Neutrofili

Tokom rutinskog praćenja laboratorijskih rezultata u grupi koja je primala tocilizumab, primećeno je smanjenje broja neutrofila ispod 1x109/L kod 3.7% pacijenata.


Trombociti

Tokom rutinskog praćenja laboratorijskih rezultata u grupi pacijenata koja je primala tocilizumab, 1% pacijenata imalo je smanjenje broja trombocita za ≤ 50 x 103/ µl.


Povećanje vrednosti transaminaza jetre

Tokom rutinskog praćenja laboratorijskih rezultata, u grupi koja je primala tocilizumab, povećanje vrednosti ALT i AST >3 x iznad gornje granice javilo se kod 3.7% tj. <1% pacijenata, respektivno.


Parametri lipida

Tokom rutinskog praćenja laboratorijskih rezultata u grupi koja je primala tocilizumab, povećanje vrednosti ukupnog holesterola >1.5 do 2 x iznad gornje granice javilo se kod jednog pacijenata (0.5%) i povećanje LDL-a

>1.5 do 2 x iznad gornje granice javilo se kod jednog pacijenta (0.5%).


SJIA pacijenti

Bezbednost primene tocilizumaba kod sJIA je ispitivana na 112 pacijenata starosti od 2 do 17 godina. U dvostruko slepoj 12- to nedeljnoj kontrolisanoj tudijii, u kojoj je 75 pacijenata primilo terapiju tocilizumabom (8mg/kg ili 12 mg/kg na osnovu telesne težine). Nakon 12 nedelja ili u vreme prelaska na tocilizumab, zbog pogoršanja bolesti, pacijenti su nastavljali lečenje u otvorenom produžetku studije.


Generalno, neželjena dejstva kod obolelih od sJIA bila su sličnog tipa kao kod obolelih od RA, videti odeljak

4.8. Učestalost neželjenih dejstava kod sJIA pacijenata data je u Tabeli 2. U poređenju sa odraslom populacijom sa RA, neželjena dejstva kao što su nazofaringitis, smanjenje broja neutrofila, povećanje nivoa transaminaza jetre i dijareja su češće prijavljivana kod dece sa pJIA. Povišen holesterol je ređe prijavljivano neželjeno dejstvo kod sJIA populacije u odnosu na odraslu populaciju sa RA.


Infekcije

U 12- to nedeljnoj kontrolisanoj studiji, učestalost svih infekcija u grupi pacijenata koji su primali tocilizumab je bila 344.7 na 100 pacijent godina, u poređenju sa 287.0 na 100 pacijent godina u grupi koja je primala placebo. U tekućem otvorenom produžetku studije (Deo II), ukupna stopa infekcija je ostala slična, sa 306.6 na 100 pacijent godina.


U 12- to nedeljnoj kontrolisanoj studiji, učestalost ozbiljnih infekcija u grupi pacijenata koja je primala tocilizumab je bila 11.5 na 100 pacijent godina. Tokom jedne godine tekućeg otvorenog produžetka studije, ukupna učestalost ozbilnih infekcija je ostala stabilna sa 11.3 na 100 pacijent godina. Prijavljene ozbiljne infekcije su bile slične kao kod obolelih od RA, uz dodatnu pojavu varičele i zapaljenja srednjeg uha.


Broj rešenja: 515-01-06860-13-001 od 06.05.2014. za lek Actemra® , koncentrat za rastvor za infuziju, 1 x 4mL(80mg/4mL) Broj rešenja: 515-01-06862-13-001 od 06.05.2014. za lek Actemra® , koncentrat za rastvor za infuziju, 1 x 10mL(200mg/10mL) Broj rešenja: 515-01-06863-13-001 od 06.05.2014. za lek Actemra® , koncentrat za rastvor za infuziju, 1 x 20mL(400mg/20mL)


Reakcije na infuziju

Reakcije povezane sa infuzijom se definišu kao svi događaji koji se pojave 24 sata nakon infuzije. U 12- to nedeljnoj kontrolisanoj studiji, 4% pacijenata iz grupe koja je primala tocilizumab imala je pomenute događaje koji se javili tokom infuzije. Jedan događaj (angioedem) je smatran ozbiljnim i životno ugrožavajućim i pacijent je isključen iz studije.


U 12- to nedeljnoj kontrolisanoj studiji, 16% pacijenata iz grupe koja je primala tocilizumab i 5.4% pacijenata iz grupe koja je primala placebo, imala je događaje koji su se javili 24 sata nakon infuzije. U grupi koja je primala tocilizumab događaji su uključivali, ali nisu bili ograničeni samo na ospu, urtikariju, dijareju, neprijatan osećaj u epigastrijumu, artralgiju i glavobolju. Jedan od ovih događaja, urtikarija, se smatra ozbiljnim.


Klinički značajne reakcije hipersenzitivnosti povezane sa primenom tocilizumaba, koje su zahtevale obustavu terapije, prijavljene su kod 1 od 112 pacijenata (< 1%) koji su primali tocilizumab tokom kontrolisane studije, uključujući i otvoreni produžetak studije.


Imunogenost

Svih 112 pacijenata je na početku testirano na anti-tocilizumab antitela. Dva pacijenta su razvila anti- tocilizumab antitela, a jedan od ovih pacijenata je imao hipersenzitivnu reakciju, koja je dovela do isključenja terapije. Moguće je da je incidencija pojave anti- tocilizumab antitela potcenjena, zbog toga što tocilizumab ometa ispitivanje, i zbog viših koncentracija leka kod dece u odnosu na odrasle.


Neutrofili

Tokom rutinskog praćenja laboratorijskih rezultata u 12- to nedeljnoj kontrolisanoj studiji, primećeno je smanjenje broja neutrofila ispod 1x109/l kod 7% pacijenata u grupi koja je primala tocilizumab, a nije bilo smanjenja u grupi koja je primala placebo.


U tekućem otvorenom produžetku studije, primećeno je smanjenje broja neutrofila ispod 1x109/l kod 15% pacijenata u grupi koja je primala tocilizumab.


Trombociti

Tokom rutinskog praćenja laboratorijskih rezultata u 12- to nedeljnoj kontrolisanoj studiji, 3% pacijenata u grupi koja je primala placebo i 1% pacijenata u grupi koja je primala tocilizumab imalo je smanjenje broja trombocita za ≤ 100 x 103/ µl.


U tekućem otvorenom produžetku studije, smanjenja u broju trobmcita ispod 100 x 103/ µl javilo se kod 3% pacijenata u grupi koja je primala tocilizumab, bez prateće pojave krvarenja.


Povećanje vrednosti transaminaza jetre

Tokom rutinskog praćenja laboratorijskih rezultata u 12- to nedeljnoj kontrolisanoj fazi, povećanje vrednosti ALT i AST >3 x iznad gornje granice javilo se kod 5% tj 3 % pacijenata, respektivno, u grupi koja je primala tocilizumab i kod 0% u grupi koja je primala placebo.


U tekućem otvorenom produžetku studije povećanje vrednosti ALT i AST >3 x iznad gornje granice javilo se kod 12% tj 4 % pacijenata, respektivno, u grupi koja je primala tocilizumab.


Imunoglobulin G


Broj rešenja: 515-01-06860-13-001 od 06.05.2014. za lek Actemra® , koncentrat za rastvor za infuziju, 1 x 4mL(80mg/4mL) Broj rešenja: 515-01-06862-13-001 od 06.05.2014. za lek Actemra® , koncentrat za rastvor za infuziju, 1 x 10mL(200mg/10mL) Broj rešenja: 515-01-06863-13-001 od 06.05.2014. za lek Actemra® , koncentrat za rastvor za infuziju, 1 x 20mL(400mg/20mL)


Vrednosti IgG se smanjuje tokom terapije. Smanjenje do donja granice normalnog se javilo kod 15 pacijenata u nekom trenutku u studiji.


Parametri lipida

Tokom rutinskog praćenja laboratorijskih rezultata u 12- to nedeljnoj kontrolisanoj studiji, povećanje vrednosti ukupnog holesterola >1.5 do 2 x iznad gornje granice javilo se kod 1.5% pacijenata u grupi koja je primala tocilizumab, a nije bilo povećanja u gupi koja je primala placebo. Povećanje LDL-a >1.5 do 2 x iznad gornje granice javilo se kod 1.9% pacijenata u grupi koja je primala tocilizumab i kod 0% pacijenata u grupi koja je primala placebo.


U tekućem otvorenom produžetku studije, obrazac i incidencija javljanja povećanih vrednosti lipidnih parametara je u skladu sa podacima iz 12- to nedeljne kontrolisane studije.


Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije


Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):


Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.ali ms. gov rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs


Predoziranje


Podaci o predoziranju leka Actemra su ograničeni. Jedan slučaj nehotičnog predoziranja zabeležen je kod pacijenta sa multiplim mijelomom koji je primio dozu od 40 mg/kg. Nisu zabeležene nikakve neželjene reakcije.


Nisu zabeležene nikakve teške neželjene reakcije kod zdravih dobrovoljaca koji su primali pojedinačne doze do28 mg/kg, iako je primećena pojava neutropenije koja ograničava dozu.


Lista pomoćnih supstanci


Saharoza Polisorbat 80

Dinatrijum-fosfat, dodekahidrat Natrijum-dihidrogenfosfat, dihidrat Voda za injekcije


Broj rešenja: 515-01-06860-13-001 od 06.05.2014. za lek Actemra® , koncentrat za rastvor za infuziju, 1 x 4mL(80mg/4mL) Broj rešenja: 515-01-06862-13-001 od 06.05.2014. za lek Actemra® , koncentrat za rastvor za infuziju, 1 x 10mL(200mg/10mL) Broj rešenja: 515-01-06863-13-001 od 06.05.2014. za lek Actemra® , koncentrat za rastvor za infuziju, 1 x 20mL(400mg/20mL)


Inkompatibilnost


Ovaj lek se ne sme mešati sa drugim medicinskim proizvodima osim onih koji su navedeni u odeljku Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka.


Rok upotrebe


Neotvorena bočica: 30 meseci

Rok upotrebe nakon prvog otvaranja: upotrebiti odmah


Razblaženi proizvod: Nakon razblaživanja, pripremljeni rastvor za infuziju je fizički i hemijski stabilan u rastvoru natrijum-hlorida (0,9%) na temperaturi 30ºC tokom 24 časa.


Sa mikrobiološke tačke gledišta, pripremljeni rastvor za infuziju treba upotrebiti odmah. Ako se ne upotrebi odmah, vreme i uslovi čuvanja predstavljaju odgovornost korisnika i ne smeju biti duži od 24 časa na 2°C–8°C, osim ukoliko razblaživanje nije obavljeno u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.


Posebne mere upozorenja pri čuvanju


Lek čuvati na temperaturi od 2°C–8°C (u frižideru) u originalnom pakovanju. Ne zamrzavati. Za uslove čuvanja razblaženog leka videti odeljak Rok upotrebe.


Priroda i sadržaj kontaktne ambalaže


Actemra se pušta u promet u bočicama (staklo tipa I) sa zapušačem (butilna guma) sa sadržajem 4 mL, 10 mL ili 20 mL koncentrata. Pakovanja sadrže 1 bočicu.


Broj rešenja: 515-01-06860-13-001 od 06.05.2014. za lek Actemra® , koncentrat za rastvor za infuziju, 1 x 4mL(80mg/4mL) Broj rešenja: 515-01-06862-13-001 od 06.05.2014. za lek Actemra® , koncentrat za rastvor za infuziju, 1 x 10mL(200mg/10mL) Broj rešenja: 515-01-06863-13-001 od 06.05.2014. za lek Actemra® , koncentrat za rastvor za infuziju, 1 x 20mL(400mg/20mL)


Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka


Uputstvo za razblaživanje pre davanja

Pre same primene parenteralni lekovi se moraju vizuelno pažljivo pregledati na prisustvo čestica ili prebojavanje. Sme se koristiti isključivo rastvor bez sadržaja vidljivih čestica, koji je bistar do zamućen, bezbojan do bledo žut.


RA pacijenti

Izvucite zapreminu sterilnog, apirogenog rastvora natrijum-hlorida 9 mg/mL (0.9%) za injekcije iz kese za infuziju sa sadržajem 100 mL rastvora koja odgovara zapremini koncentrata leka Actemra potrebne za davanje doze pacijentu pod aseptičnim uslovima. Potrebnu količinu koncentrata leka Actemra (0.4 mL/kg) treba izvući iz bočice i uneti u kesu za infuziju od 100 mL. Ovo se radi tako da se dobija konačna zapremina od 100 mL. Da biste rastvor promešali, pažljivo izvrnite kesu za infuziju da se izbegne stvaranje pene.


Primena kod dece


sJIA i pJIA pacijenti ≥ 30 kg

Izvucite zapreminu sterilnog, apirogenog rastvora natrijum-hlorida 9 mg/mL (0.9%) za injekcije iz kese za infuziju sa sadržajem 100 mL rastvora koja odgovara zapremini koncentrata leka Actemra potrebne za davanje doze pacijentu pod aseptičnim uslovima. Potrebnu količinu koncentrata leka Actemra (0.4 mL/kg) treba izvući iz bočice i uneti u kesu za infuziju od 100 mL. Ovo se radi tako da se dobija konačna zapremina od 100 mL. Da biste rastvor promešali, pažljivo izvrnite kesu za infuziju da se izbegne stvaranje pene.


sJIA pacijenti < 30 kg

Izvucite zapreminu sterilnog, apirogenog rastvora natrijum-hlorida 9 mg/mL (0.9%) za injekcije iz kese za infuziju sa sadržajem 50 mL rastvora koja odgovara zapremini koncentrata leka Actemra potrebne za davanje doze pacijentu pod aseptičnim uslovima. Potrebnu količinu koncentrata leka Actemra (0.6 mL/kg) treba izvući iz bočice i uneti u kesu za infuziju od 50 mL. Ovo se radi tako da se dobija konačna zapremina od 50 mL. Da biste rastvor promešali, pažljivo izvrnite kesu za infuziju da se izbegne stvaranje pene.


pJIA pacijenti < 30 kg

Izvucite zapreminu sterilnog, apirogenog rastvora natrijum-hlorida 9 mg/mL (0.9%) za injekcije iz kese za infuziju sa sadržajem 50 mL rastvora koja odgovara zapremini koncentrata leka Actemra potrebne za davanje doze pacijentu pod aseptičnim uslovima. Potrebnu količinu koncentrata leka Actemra (0.5 mL/kg) treba izvući iz bočice i uneti u kesu za infuziju od 50 mL. Ovo se radi tako da se dobija konačna zapremina od 50 mL. Da biste rastvor promešali, pažljivo izvrnite kesu za infuziju da se izbegne stvaranje pene.


Actemra se isključivo koristi za jedno davanje.Svu neiskorišćenu količinu leka i otpadni materijal treba ukloniti u skladu sa lokalnim propisima.


Broj rešenja: 515-01-06860-13-001 od 06.05.2014. za lek Actemra® , koncentrat za rastvor za infuziju, 1 x 4mL(80mg/4mL) Broj rešenja: 515-01-06862-13-001 od 06.05.2014. za lek Actemra® , koncentrat za rastvor za infuziju, 1 x 10mL(200mg/10mL) Broj rešenja: 515-01-06863-13-001 od 06.05.2014. za lek Actemra® , koncentrat za rastvor za infuziju, 1 x 20mL(400mg/20mL)

Početna stranica


A   B   C   D   E   F   G   H   I   J   K   L   M   N   O   P   Q   R   S   T   U   V   W   X   Y   Z