ZELDOX


UPUTSTVOZALEK


ZELDOX® 20mg/ml prašak i rastvarač za rastvor za injekciju


Pakovanje: 1 bočica sa praškom (1 x 20 mg) i 1 ampula sa rastvaračem (1 x 1,2 ml)


Proizvođač: Pfizer PGM


Adresa: Poce-sur-Cisse, Zone industrielle, 29 route des Industries, Francuska


Podnosilac zahteva: Pfizer H.C.P. Corporation - Predstavništvo Beograd


Adresa: Neznanog junaka 5, 11 000 Beograd, Srbija


Zeldox® 20mg/ml prašak i rastvarač za rastvor za injekciju ziprasidon


Pažljivo pročitajte ovo uputstvo, pre nego što počnete da koristite ovaj lek.


U ovom uputstvu pročitaćete:


  1. Šta je lek ZELDOX® i čemu je namenjen

  2. Šta treba da znate pre nego što uzmete lek ZELDOX®

  3. Kako se upotrebljava lek ZELDOX®

  4. Moguća neželjena dejstva

  5. Kako čuvati lek ZELDOX®

  6. Dodatne informacije


  1. ŠTA JE LEK ZELDOX® I ČEMU JE NAMENJEN


    Zeldox® pripada grupi lekova koji se zovu antipsihotici.


    Zeldox® rastvor za injekcije proizvodi se u vidu sterilnog suvog praška u koji se dodaje voda za injekcije da se dobije rastvor sa sadržajem ziprasidona 20 mg/ml. Ovaj rastvor će Vam dati medicinska sestra u vidu intramuskularne injekcije.


    Zeldox® se koristi u hitnim situacijama, za brzo ublažavanje simptoma akutne šizofrenije. Šizofrenija je mentalno oboljenje koje se karakteriše sledećim simptomima:

  2. ŠTA TREBA DA ZNATE PRE NEGO ŠTO UZMETE LEK ZELDOX®


    Postoji mogućnost da ćete ovo uputstvo čitati nakon što ste primili Zeldox® injekcije prilikom hitnog prijema. Vaš lekar je već uzeo u obzir sledeća upozorenja, ali proverite još jednom sami, u slučaju potrebe za ponovnom primenom Zeldox® injekcija.


    Lek ZELDOX® ne smete primiti:


    Molimo pogledajte i deo 2 „Lek Zeldox® ne smete primiti”.


    Uzimanje leka ZELDOX® sa hranom ili pićima


    Nemojte konzumirati alkohol tokom terapije lekom Zeldox® jer uzimanje alkohola može povećati rizik od neželjenih reakcija na lek.


    Primena leka ZELDOX® u periodu trudnoće i dojenja


    Trudnoća:

    Obavestite Vašeg lekara ako ste trudni, ako mislite da ste možda trudni, ili planirate da zatrudnite. Lek Zeldox® se ne primenjuje tokom trudnoće osim ako Vaš lekar ne odluči drugačije, jer postoji rizik da ovaj lek može da

    naškodi plodu. Ukoliko ste u generativnom periodu treba da koristite odgovarajuću kontracepciju.


    Dojenje:

    Ne smete da dojite dete ukoliko ste na terapiji Zeldox® injekcijama, jer male količine ovog leka mogu preći u majčino mleko. Ukoliko planirate da dojite dete, razgovarajte sa Vašim lekarom pre primene ovog leka.


    Pitajte Vašeg lekara ili farmaceuta za savet pre uzimanja bilo kog leka.


    Uticaj leka ZELDOX® na upravljanje motornim vozilima i rukovanje mašinama


    Zeldox® može izazvati pospanost. Ukoliko osetite pospanost tokom primene leka Zeldox®, ne treba da upravljate motornim vozilima ili rukujete mašinama.


    Važne informacije o nekim sastojcima leka ZELDOX®


    Zeldox® injekcije sadrže pomoćnu supstancu sulfobutil etar beta-ciklodekstrin-natrijum.


  3. KAKO SE UPOTREBLJAVA LEK ZELDOX®


    Informacije za pacijenta


    Lek Zeldox® primenjuje stručno medicinsko osoblje, putem intramuskularne injekcije (injekcije u mišić).


    Vaš lekar će da odluči koliko Zeldox® intramuskularnih injekcija treba da dobijete. Preporučena doza je 10 mg, koja se primenjuje po potrebi do maksimalne doze od 40 mg dnevno. Doze od 10 mg se primenjuju na dva sata. Kod nekih pacijenata može biti potrebna primena početne doze od 20 mg, i u tom slučaju sledeća injekcija od 10 mg se može dati nakon četiri sata. Maksimalno trajanje terapije Zeldox® intramuskularnim injekcijama je 3 dana. Nakon toga, lekar Vam može propisati Zeldox® kapsule za nastavak terapije.


    Ne preporučuje se primena Zeldox® injekcija kod dece i adolescenata (mlađih od 18 godina), kao ni kod osoba starijih od 65 godina (videti odeljak 2 “Kada primate lek Zeldox®, posebno vodite računa“).


    Sadržaj bočice sa praškom se rekonstituiše dodavanjem 1,2 ml priloženog rastvarača (voda za injekcije) da se dobije rastvor za injekciju koji sadrži 20 mg ziprasidona po ml, i mućka se dok ne dođe do potpunog rastvaranja. Koriste se samo bistri rastvori, bez vidljivih čestica. Iz svake bočice treba da se izvuče samo jedna doza (0,5 ml što odgovara 10 mg ziprasidona, ili 1 ml što odgovara 20 mg ziprasidona), a neupotrebljeni ostatak treba odbaciti.


    Zeldox® injekcije se ne smeju primeniti u venu!


    Informacije za zdravstvene stručnjake


    Za uputstvo za doziranje, kao i ostale informacije u vezi sa primenom ovog leka, molimo pogledajte deo “Sledeće informacije su namenjene isključivo zdravstvenim stručnjacima” na kraju ovog uputstva.


    Ako ste uzeli više leka ZELDOX® nego što je trebalo


    Ovaj lek se primenjuje pod strogim nadzorom medicinskog osoblja, tako da nije verovatno da ćete primiti previsoku dozu. Ako imate bilo kakva pitanja, obratite se Vašem lekaru ili bolničkom farmaceutu.


    Ukoliko ste primili veću dozu nego što bi trebalo, kod Vas se mogu javiti pospanost, drhtavica, konvulzije i nekontrolisani pokreti glave i vrata.


    Ako ste zaboravili da uzmete lek ZELDOX®


    Vaš lekar ili medicinska sestra će se pobrinuti da redovno dobijete lek, tako da nije verovatno da će neka doza biti izostavljena. Međutim, recite Vašem lekaru ili bolničkom farmaceutu, ako mislite da su zaboravili da Vam daju dozu leka.


    Ako naglo prestanete da uzimate lek ZELDOX®


    O prekidu primene leka odlučuje Vaš lekar. Ako imate bilo kakvih pitanja o upotrebi ovog leka pitajte Vašeg lekara.


  4. MOGUĆA NEŽELJENA DEJSTVA


    Kao i svi drugi lekovi, i Zeldox® intramuskularne injekcije mogu povremeno da izazovu neželjena dejstva, iako se ona ne javljaju kod svih pacijenata. Nekada može biti teško razlikovati simptome Vaše bolesti od neželjenih dejstava leka.


    Vaš lekar mora PREKINUTI primenu Zeldox® injekcija ukoliko se kod Vas pojavi bilo koji od sledećih ozbiljnih neželjenih efekata:


    Povremeni neželjeni efekti (javljaju se kod 1-10 od 1 000 pacijenata):


    Neželjeni efekti nepoznate učestalosi (učestalost se ne može proceniti iz raspoloživih podataka):


    Ukoliko neko od navedenih neželjenih dejstava postane ozbiljno ili primetite neko neželjeno dejstvo koje nije pomenuto u ovom uputstvu, obavestite o tome lekara ili farmaceuta.


  5. KAKO ČUVATI LEK ZELDOX®


    Rok upotrebe


    Rok upotrebe neotvorenog proizvoda: 3 godine.


    Rok upotrebe nakon rekonstitucije: upotrebiti odmah. Dokazana je fizička i hemijska stabilnost rastvora u toku 24 časa na temperaturi do 25C ili 7 dana na temperaturi od 2 do 8C. Sa mikrobiološke tačke gledišta, rastvor treba primeniti odmah nakon pripreme za upotrebu. Ako se odmah ne upotrebi, odgovornost za vreme i uslove čuvanja pre upotrebe preuzima korisnik, a ono ne bi smelo da bude duže od 24 sata na temperaturi od 2 do 8C, osim ako se rastvaranje vrši pod kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.


    Čuvanje


    Čuvati na temperaturi do 30C.

    Čuvati u originalnom pakovanju, radi zaštite od svetlosti. Ne zamrzavati.


    Čuvati van domašaja i vidokruga dece!


    Lekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Pitajte svog farmaceuta kako da uklonite lekove koji Vam više nisu potrebni. Ove mere pomažu očuvanju životne sredine.


    Neupotrebljeni lek se uništava u skladu sa važećim propisima.


  6. DODATNE INFORMACIJE

Šta sadrži lek ZELDOX®


Aktivna supstanca:

Prašak za rastvor za injekciju: Jedna bočica sadrži 20 mg ziprasidona (u obliku ziprasidon-mesilat, trihidrata).

Rastvarač za rastvor za injekciju: Jedna ampula sadrži 1,2 ml vode za injekcije. Nakon rekonstitucije, 1 ml rastvora za injekcije sadrži 20 mg ziprasidona.


Pomoćne supstance:

Prašak za rastvor za injekciju: sulfobutil etar beta-ciklodekstrin-natrijum. Rastvarač za rastvor za injekciju: voda za injekcije.


Kako izgleda lek ZELDOX® i sadržaj pakovanja


Prašak: bočica od bezbojnog stakla tip I sa zatvaračem od butil gume i aluminijumskom kapicom sa plastičnim poklopcem (flip-off).

Rastvarač: ampula od bezbojnog stakla tip I.


Nosilac dozvole i Proizvođač


Nosilac dozvole : Pfizer H.C.P. Corporation - Predstavništvo Beograd, Neznanog junaka 5, Srbija


Proizvođač: Pfizer PGM, Poce-sur-Cisse, Zone industrielle, 29 route des Industries, Francuska


Ovo uputstvo je poslednji put odobreno


Novembar 2011.


Režim izdavanja leka:


Lek se može upotrebljavati u zdravstvenoj ustanovi.


Broj i datum dozvole:


515-01-3200-11-001 od 10.11.2011.


------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ SLEDEĆE INFORMACIJE SU NAMENJENE ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA

Terapijske indikacije


Ziprasidon prašak i rastvarač za rastvor za injekciju je indikovan za brzo postizanje kontrole agitacije kod pacijenata koji boluju od shizofrenije, kada se oralna terapija smatra neodgovarajućom, i u trajanju od maksimalno tri uzastopna dana.


Intramuskularnu primenu ziprasidona potrebno je obustaviti i preći na oralnu primenu leka što je pre klinički moguće.


Doziranje i način primene


Isključivo za intramuskularnu primenu. Ne sme se primenjivati intravenski!


Terapija intramuskularnom formulacijom se primenjuje samo kod pacijenata kod kojih se terapija oralnim formulacijama smatra neodgovarajućom.


Upotreba kod odraslih


Preporučuje se doza od 10 mg i primenjuje se po potrebi sve do maksimalne doze od 40 mg dnevno. Doze od 10


mg mogu se davati na svaka 2 sata. Nekim pacijentima može biti potrebna početna doza od 20 mg uz primenu dodatnih 10 mg nakon 4 sata od početne doze. Doze od 10 mg mogu se primenjivati svaka 2 sata do maksimalne dnevne doze od 40 mg. Intramuskularna primena ziprasidona u trajanju dužem od 3 uzastopna dana nije ispitivana.


Ukoliko je indikovana dugotrajna terapija, intramuskularnu primenu je potrebno zameniti, što je pre klinički moguće, kapsulama ziprasidon hidrohlorida za oralnu upotrebu (do 80 mg dva puta dnevno).


Upotreba kod starijih pacijenata


Kliničko iskustvo sa primenom intramuskularnih injekcija kod starijih pacijenata (starijih od 65 godina) je ograničeno. Primena intamuskularnih injekcija se ne preporučuje kod ovih pacijenata (videti odeljak Farmakokinetički podaci).


Upotreba kod bubrežnih poremećaja


Ziprasidon u obliku intramuskularne injekcije treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa oštećenom bubrežnom funkcijom (videti odeljak Farmakokinetički podaci).


Upotreba kod poremećaja funkcije jetre


Kod pacijenata sa insuficijencijom jetre, treba razmotriti primenu nižih doza (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka i Farmakokinetički podaci).


Za uputstvo za rekonstituciju, videti odeljak Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka .


Kontraindikacije


Poznata preosetljivost na ziprasidon ili druge pomoćne supstance;

Poznato produženje QT intervala, uključujući sindrom kongenitalno produženog QT intervala; Skorašnji akutni infarkt miokarda;

Dekompenzovana srčana insuficijencija;

Aritmije koje zahtevaju terapiju antiaritmicima klase IA i III;

Istovremeno lečenje lekovima koji produžavaju QT interval: antiaritmici klase IA i III, arsen trioksid, halofantrin, levometadil acetat, mezoridazin, tioridazin, pimozid, sparfloksacin, gatifloksacin, moksifloksacin, dolasetron mesilat, meflohin, sertindol ili cisaprid (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka i Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija).


Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka


QT interval


Ziprasidon izaziva blago do umereno, dozno-zavisno, produženje QT intervala (videti odeljak Neželjena dejstva

i Farmakodinamski podaci).


Ziprasidon ne treba istovremeno primenjivati sa lekovima za koje je poznato da produžavaju QT interval (videti odeljak Kontraindikacije i Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija). Ziprasidon treba sa oprezom primenjivati kod pacijenata sa značajnom bradikardijom. Disbalans elektrolita kao što su hipokalemija i


hipomagnezemija povećavaju rizik od malignih aritmija i stoga ih treba korigovati pre početka lečenja ziprasidonom. Kod pacijenata sa stabilnim srčanim oboljenjem, treba izvršiti EKG pregled pre početka lečenja ziprasidonom.

Ukoliko se u toku lečenja pojave simptomi kao što su palpitacije, vertigo, sinkopa ili konvulzije, treba uzeti u obzir mogućnost pojave malignih aritmija i uraditi kardiološku dijagnosiku, uključujuči i pregled EKG-a. Ukoliko je QTc interval 500 msec, preporučuje se prestanak terapije (videti odeljak Kontraindikacije).


Postoje retki postmarketinški izveštaji o torsade de pointes, kod pacijenata sa prisutnim višestrukim faktorima rizika koji uzimaju ziprasidon.


Deca i adolescenti


Bezbednost i efikasnost primene ziprasidona u vidu intramuskularne injekcije nije ustanovljena kod dece i adolescenata.


Stariji pacijenti (>65 godina)


Klinička ispitivanja nisu uključila dovoljan broj starijih pacijenata da bi se dale odgovarajuće preporuke za doziranje. Stoga se intramuskularna primena ziprasidona u ovoj populaciji ne preporučuje.


Maligni neuroleptički sindrom (MNS)


Maligni neuroleptički sindrom (MNS) je redak, ali potencijalno fatalan kompleks, opisan pri primeni antipsihotičkih lekova, uključujući i ziprasidon. U slučaju razvoja malignog neuroleptičkog sindroma svi antipsihotični lekovi se moraju odmah obustaviti.


Kardiovaskularni poremećaji


Klinička ispitivanja nisu uključila dovoljan broj pacijenata sa kardiovaskularnim oboljenjima. Bezbednost primene ziprasidona intramuskularnim putem nije ustanovljena kod ove populacije (videti odeljak Kontraindikacije).


Krvni pritisak


Vrtoglavica, tahikardija i posturalna hipotenzija mogu se javiti kod pacijenata posle intramuskularne injekcije ziprasidona. Zabeleženi su i izolovani slučajevi hipertenzije. Oprez je neophodan, posebno kod ambulantnih pacijenata.


Tardivna diskinezija


Kao i kod drugih antipsihotika, i kod ziprasidona postoji potencijal da nakon dugotrajne terapije izazove tardivnu diskineziju i druge tardivne ekstrapiramidalne sindrome. Ukoliko se pojave znaci i simptomi tardivne diskinezije, potrebno je smanjiti dozu ili razmotriti obustavljanje terapije ziprasidonom.


Konvulzije


Kao i kod ostalih antipsihotika, savetuje se oprez u lečenju pacijenata sa konvulzijama u anamnezi.


Oštećenje funkcije jetre


Nema dovoljno iskustva kod pacijenata sa teškom insuficijencijom jetre. Ziprasidon treba primenjivati sa oprezom kod ovih pacijenata (videti odeljak Doziranje i način primene i Farmakokinetički podaci).


Povećan rizik od cerebrovaskularnih događaja kod pacijenata sa demencijom


U randomiziranoj, placebo kontrolisanoj kliničkoj studiji u populaciji starijih pacijenata sa demencijom lečenih nekim atipičnim antipsihotičnim lekovima, zabeleženo je trostruko povećanje rizika od cerebrovaskularnih događaja. Mehanizam ovog povećanja rizika je nepoznat. Ne može se isključiti ni povećanje rizika pri terapji drugim antipsihoticima ili kod ostalih populacija pacijenata. Ziprasidon bi trebalo primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa faktorima rizika za nastanak moždanog udara.


Povećan mortalitet kod starijih pacijenata sa demencijom


Podaci iz dve velike opservacione studije su pokazali da stariji pacijenti sa demencijom koji su lečeni antipsihoticima imaju blago povećan rizik od smrtnosti u odnosu pacijente koji nisu lečeni antipsihoticima. Podaci nisu dovoljni da bi se dala precizna procena značaja ovog rizika. Uzrok povećanog rizika takođe nije poznat.

Zeldox nije odobren za terapiju poremećaja ponašanja udruženih sa demencijom.


Venska tromboembolija


Prijavljeni su slučajevi venske tromboembolije (VTE) kod pacijenata lečenih antipsihoticima. Kako ovi pacijenti već imaju stečene faktore rizika za razvoj VTE, sve faktore za razvoj VTE treba identifikovati pre započinjanja/tokom terapije ziprasidonom i preduzeti odgovarajuće preventivne mere.


Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija


Farmakokinetičke i farmakodinamske studije sa ziprasidonom i drugim lekovima koji produžavaju QT interval nisu sprovedene. Pošto se aditivni efekat ovih lekova i ziprasidona ne može isključiti, ziprasidon ne treba primenjivati sa lekovima koji produžavaju QT interval, kao što su: antiaritmici klase IA i III, arsen trioksid, halofantrin, levometadi lacetat, mezoridazin, tioridazin, pimozid, sparfloksacin, gatifloksacin, moksifloksacin, dolasetron mesilat, meflohin, sertindol ili cisaprid (videti odeljak Kontraindikacije).


CNS lekovi/alkohol


Imajući u vidu primarno delovanje ziprasidona na CNS, neophodan je oprez kada se uzima u kombinaciji sa drugim lekovima koji deluju centralno, uključujući i alkohol.


Dejstvo ziprazidona na druge lekove


Ispitivanja interakcija sprovedena su samo sa oralnim formulacijama ziprasidona.


In vivo ispitivanja sa dekstrometorfanom nisu pokazala značajnu inhibiciju CYP2D6 pri koncentraciji u plazmi 50% nižoj u odnosu na onu koja se postiže pri primeni 40 mg ziprasidona dva puta dnevno. In vitro podaci ukazuju da ziprasidon može biti slab inhibitor CYP2D6 i CYP3A4. Ipak, nije verovatno da će ziprasidon uticati na farmakokinetiku lekova koji se metabolišu putem citohrom P450 izoformi u klinički značajnoj meri.


Oralni kontraceptivi – primena ziprasidona ne dovodi do značajnih promena u farmakokinetici komponente estrogena (etinil estradiola, supstrata za CYP3A4) ili progesterona.


Litijum – istovremena primena ziprasidona nije uticala na farmakokinetiku litijuma.


Dejstvo drugih lekova na ziprasidon


Ketokonazol, snažan inhibitor CYP3A4, u dozi od 400mg/dan, doveo je do porasta koncentracije ziprasidona u plazmi za manje od 40%. Koncentracije u serumu S-metil-dihidroziprasidona i ziprasidon sulfoksida, u odnosu na očekivano Tmax ziprasidona, bile su povećane za 55% odnosno 8%. Nije zapaženo dodatno produženje QTc intervala. Nije verovatno da će promene u farmakokinetici izazvane istovremenom primenom snažnih CYP3A4 inhibitora biti od kliničkog značaja, i zbog toga nije potrebno podešavanje doze.


Karbamazepin u dozi od 200 mg dva puta dnevno, u periodu od 21 dan, doveo je do pada koncentracije ziprasidona u plazmi za oko 35%.


Antacidi – višestruke doze antacida koje sadrže aluminijum i magnezijum, kao ni cimetidin, nisu imale klinički značajan efekat na farmakokinetiku ziprasidona u ispitivanjima nakon unosa hrane.


Serotoninergički lekovi


Postoje izveštaji o izolovanim slučajevima prolaznog serotoninskog sindroma povezanog sa terapijskom primenom ziprasidona u kombinaciji sa drugim serotoninergičkim lekovima, kakvi su SSRI (vidi odeljak Neželjena dejstva)

Klinička slika serotoninskog sindroma može uključiti konfuziju, agitiranost, groznicu, znojenje, ataksiju, hiperrefleksiju, mioklonus i dijareju.


Vezivanje za proteine


Ziprasidon se intenzivno vezuje za proteine plazme. Vezivanje ziprasidona za proteine plazme in vitro nije bilo izmenjeno varfarinom ili propranololom, dva leka koja se u velikoj meri vezuju za proteine plazme, niti je ziprasidon izmenio vezivanje ovih lekova u humanoj plazmi. Zato je potencijal za interakcije sa ziprasidonom usled istiskivanja iz veze sa proteinima plazme malo verovatan.


Primena u periodu trudnoće i dojenja


Studije reproduktivne toksičnosti pokazuju neželjene efekte na reproduktivni proces u dozama koje se mogu dovesti u vezu sa toksičnošću kod majke i/ili sedacijom. Ne postoje dokazi o teratogenosti ziprasidona (videti odeljak Pretklinički podaci o bezbednosti leka).


Upotreba u trudnoći


Nisu sprovedena ispitivanja kod trudnica. Žene u generativnom periodu treba da primenjuju odgovarajuće metode kontracepcije. Pošto su iskustva kod ljudi ograničena, primena ziprasidona ne preporučuje se u trudnoći osim ukoliko očekivana korist za majku prevazilazi potencijalni rizik za fetus.


Upotreba tokom perioda dojenja


Nije poznatio da li se ziprasidon izlučuje u majčinom mleku. Pacijentkinje treba savetovati da ne doje ukoliko primaju ziprasidon. Ukoliko je terapija ziprasidonom neophodna, dojenje treba prekinuti.


Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama


Ziprasidon može izazvati pospanost i može uticati na sposobnost upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama. Pacijente treba upozoriti da ne upravljaju motornim vozilima ni da rukuju mašinama tokom terapije ovim lekom.


Neželjena dejstva


Ziprasidon i.m.


Navedena tabela sadrži neželjene događaje zabeležene u ispitivanjima faze 2/3 čija je korelacija sa primenom ziprasidona okarakterisana kao moguća, verovatna ili nepoznata. Najčešće neželjene reakcije bile su: mučnina, sedacija, vrtoglavica, bol na mestu primene injekcije, glavobolja i somnolencija. Dodatne reakcije zabeležene iz postmarketinškog iskustva uključene su u donju tabelu sa učestaćošću označenom kao “nepoznata” i napisane su italic fontom.


Sve neželjene reakcije navedene su prema klasi (organskom sistemu) i učestalosti kao: veoma česte (/10), česte (1/100, <1/10), povremene (1/1000, <1/100), retke (1/10000, <1/1000), veoma retke (<1/10000), nepoznata učestalost (ne može se proceniti iz raspoloživih podataka).


Organ/organski sistem

Učestalost

Neželjene reakcije na lek

Poremećaji metabolizma i ishrane

Povremene

Anoreksija

Psihijatrijski poremećaji

Povremene

Agitacija, antisocijalno ponašanje, psihotični

poremećaj, nesanica, tikovi

Nepoznata učestalost

Nesanica, manija/hipomanija

Poremećaji nervnog sistema

Česte

Akatizija, vrtoglavica, distonija, glavobolja, sedacija,

somnolencija

Povremene

Ukočenost, posturalna vrtoglavica, dizartrija,

diskinezija, dispraksija, parkinsonizam, tremor

Nepoznata učestalost

Maligni neuroleptički sindrom, serotoninski

sindrom (videti odeljak Interakcije sa drugim

lekovima i druge vrste interakcija), opuštenost lica

Kardiološki poremećaji

Povremene

Bradikardija, tahikardija

Nepoznata učestalost

Torsade de pointes (videti odeljak Posebna

upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka)

Poremećaji na nivou uha i labirinta

Povremene

Vertigo

Vaskularni poremećaji

Česte

Hipertenzija

Povremene

Naleti crvenila, ortostatska hipotenzija

Nepoznata učestalost

Sinkopa, venska tromboembolija


Respiratorni, torakalni i mediajstinalni poremećaji

Retke

Spazam larinksa

Gastrointestinalni poremećaji

Česte

Mučnina, povraćanje

Povremene

Opstipacija, dijareja, retke stolice, suvoća usta

Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva

Povremene

Hiperhidroza

Nepoznata učestalost

Preosetljivost, angioedem

Poremećaji mišićno-skeletnog, vezivnog i koštanog tkiva

Česte

Ukočenost mišića

Poremećaji na nivou bubrega i urinarnog sistema

Retke

Inkontinencija urina, dizurija

Nepoznata učestalost

Enureza

Imunološki poremećaji

Nepoznata učestalost

Anafilaktičke reakcije

Hepatobilijarni poremećaji

Povremene

Povećanje enzima jetre

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

Česte

Astenija, bol i žarenje na mestu primene injekcije

Povremene

Sindrom obustave leka, zamor, simptomi slični

gripu, nelagodnost i iritacija na mesu primene injekcije

Laboratorijska ispitivanja

Retke

Sniženje krvnog pritiska


Najčešći kardiovaskularni neželjeni događaji zabeleženi u kliničkim ispitivanjima sa fiksnom dozom ziprasidona primenjenog intramuskularno bili su: vrtoglavica (10 mg – 11%, 20 mg – 12%), tahikardija (10 mg – 4%, 20 mg

– 4%) i posturalna vrtoglavica (10 mg – 2%, 20 mg – 2%), ortostatska hipotenzija (20 mg – 5%) i hipotenzija

(10 mg – 2%).


U premarketinškim kliničkim ispitivanjima sa fiksnom dozom ziprasidona primenjenog kao intramuskularna injekcija, povišen krvni pritisak i hipertenzija su primećeni kod 2,2 % pacijenata koji su primali 10 mg ziprasidona i povišen krvni pritisak kod 2,8% pacijenata koji su primali 20 mg ziprasidona.


Ziprasidon kapsule


Ziprasidon je primenjivan oralno kod oko 6 500 pacijenata u kliničkim studijama (videti odeljak Farmakodinamski podaci). Najčešće neželjene reakcije, opisane u kliničkim studijama sa shizofrenijom, su bile sedacija i akatizija. U kliničkim studijama sa bipolarnom manijom, najčešče neželjene reakcije su bile sedacija, akatizija, ekstrapiramidalni poremećaj i vrtoglavica.


Donja tabela prikazuje neželjene događaje pri lečenju ziprasidonom koji su se javili u kratkotrajnim (4-6 nedelja) kliničkim ispitivanjima, korišćenjem fiksne doze ziprasidona kod pacijenata sa shizofrenijom i u kratkotrajnim (3 nedelje) kliničkim ispitivanjima, korišćenjem promenljive doze ziprasidona kod pacijenata sa bipolarnom manijom, a koji su verovatno bili povezani sa lečenjem ziprasidonom i incidencija pojavljivanja je


bila veća nego kod pacijenata koji su primali placebo. Dodatne reakcije zabeležene iz postmarketinškog iskustva uključene su u donju tabelu sa učestaćošću označenom kao “nepoznata učestalost” i napisane su italic fontom.


Sve neželjene reakcije navedene su prema klasi (organskom sistemu) i učestalosti: veoma česte (/10), česte (1/100 , <1/10), povremene (1/1000, <1/100), retke (1/10000, <1/1000), veoma retke (< 1/10000), nepoznata učestalost (ne može se proceniti iz raspoloživih podataka).


Lista neželjenih reakcija koje su date u tabeli dole mogu biti povezane sa postojećim oboljenjem i/ili istovremenom terapijom.


Organ/organski sistem

Učestalost

Neželjene reakcije na lek

Infekcije i infestacije

Retke

Rinitis

Poremećaji metabolizma i ishrane

Povremene

Povećanje apetita

Retke

Hipokalcemija

Psihijatrijski poremećaji

Česte

Nemir

Povremene

Agitacija, anksioznost, stezanje u grlu, noćne more

Retke

Napadi panike, depresivni simptomi, zaravnjenost

afekta, bradifrenija, anorgazmija

Nepoznata učestalost

Nesanica, manija/hipomanija

Poremećaji nervnog sistema

Česte

Distonija, akatizija, ekstrapiramidalni poremećaj,

parkinsonizam (uključujući ukočenost, bradikineziju, hipokineziju), glavobolja, tremor, vrtoglavica, somnolencija, sedacija

Povremene

Generalizovani toničko-klonični grčevi, tardivna diskinezija, diskinezija, hipersalivacija, ataksija,

dizartrija, okulogirne krize, poremećaj pažnje, hipersomnija, hipoestezija, parestezija, letargija

Retke

Tortikolis, pareza, akinezija, hipertonija, sindrom

nemirnih nogu

Nepoznata učestalost

Maligni neuroleptički sindrom, serotoninski

sindrom (videti odeljak Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija), opuštenost lica

Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema

Retke

Limfopenija, povećanje broja eozinofila

Kardiološki poremećaji

Povremene

Palpitacije, tahikardija

Retke

Produženje QTc intervala na EKG-u

Nepoznata učestalost

Torsade de pointes (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka)


Poremećaji na nivou oka

Česte

Zamućen vid

Povremene

Fotofobija

Retke

Ambliopija, poremećaji vida , svrab u oku, suvoća

očiju

Poremećaji na nivou uha i labirinta

Povremene

Vertigo, zujanje u ušima

Retke

Bol u uhu

Vaskularni poremećaji

Povremene

Hipertenzivne krize, hipertenzija, ortostatska

hipotenzija, hipotenzija

Retke

Sistolna hipertenzija, dijastolna hipertenzija,

nestabilan krvni pritisak

Nepoznata učestalost

Sinkopa, venska tromboembolija

Respiratorni, torakalni i mediajstinalni poremećaji

Povremene

Dispneja, gušobolja

Retke

Štucanje

Gastrointestinalni poremećaji

Česte

Mučnina, povraćanje, opstipacija, dispepsija,

suvoća usta, hipersekrecija pljuvačke

Povremene

Dijareja, disfagija, gastritis, nelagodnost u

stomaku, otok jezika, osećaj zadebljanja jezika, nadimanje

Retke

Gastro-ezofagealni refluks, retke stolice

Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva

Povremene

Urtikarija, osip, makulo-papularni osip, akne

Retke

Psorijaza, alergijski dermatitis, alopecia, oticanje

lica, eritem, papularni osip, iritacija kože

Nepoznata učestalost

Preosetljivost, angioedem

Poremećaji mišićno-skeletnog, vezivnog i koštanog tkiva

Česte

Ukočenost mišića

Povremene

Osećaj mišićno-skeletne nelagodnosti, grčevi u

mišićima, bol u ekstremitetima, ukočenost

zglobova

Retke

Grč mišića vilice

Poremećaji na nivou bubrega i urinarnog sistema

Retke

Inkontinencija urina, dizurija

Nepoznata učestalost

Enureza

Poremećaji reproduktivnog sistema i na nivou dojki

Retke

Erektilna disfunkcija, pojačana erekcija,

galaktoreja, ginekomastija

Nepoznata učestalost

Prijapizam

Imunološki poremećaji

Nepoznata učestalost

Anafilaktičke reakcije

Hepatobilijarni poremećaji

Povremene

Povećanje enzima jetre


Retke

Izmenjeni rezultati testova funkcije jetre

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

Česte

Astenija, zamor

Povremene

Nelagodnost u grudima, poremećaj hodanja, bol,

žeđ

Retke

Osećaj vrućine, povišena temperatura

Laboratorijska ispitivanja

Retke

Povećanje laktat dehidrogenaze u krvi


U kratkotrajnim i dugotrajnim kliničkim ispitivanjima primene ziprasidona kod pacijenata sa shizofrenijom i bipolarnom manijom, učestalost tonično kloničkih grčeva i hipotenzije bila je povremena, i zabeležena je kod manje od 1% pacijenata koji su lečeni ziprasidonom.

Ziprasidon je uzrokovao blago do umereno dozno-zavisno produženje QT intervala (videti odeljak Farmakodinamski podaci). U kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa shizofrenijom produženje od 30-60 msec je zabeleženo na EKG traci kod 12,3% (976/7941) pacijenata lečenih ziprasidonom i kod 7,5% (73/975) pacijenata koji su bili na placebu. Produženje veće od 60 msec zabeleženo je na EKG traci kod 1,6% (128/7941) pacijenata lečenih ziprasidonom i 1,2% (12/975) pacijenata koji su bili na placebu. Učestalost produženja QT intervala većeg od 500 msec zabeleženo je kod 3 od ukupno 3266 (0,1%) pacijenata koji su primali ziprasidon i kod 1 pacijenta od ukupno 538 (0,2%) koji su bili na placebu. Uporedive vrednosti su dobijene i u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa bipolarnom manijom.


U kliničkim ispitivanjima koja su pratila dugotrajnu terapiju održavanja kod pacijenata sa shizofrenijom, uočeno je da ponekad dolazi do povećanje nivoa prolaktina, ali kod najvećeg broja pacijenata vrednosti prolaktina se vraćaju na normalni nivo bez prekida primene ziprasidona. Takođe, veoma retko su uočene i kliničke manifestacije (kao npr. ginekomastija i povećanje grudi).


Predoziranje


Iskustva sa predoziranjem ziprasidonom su ograničena. Najveća potvrđeno uzeta pojedinačna oralna doza iznosila je 12 800 mg. U ovom slučaju zabeleženi su ekstrapiramidalni simptomi i QTc interval od 446 msec (bez srčanih sekvela). Uopšte, u slučajevima predoziranja najčešće zabeleženi simptomi su ekstrapiramidalni simptomi, pospanost, tremor i anksioznost.


Mogućnost pojave otupelosti, konvulzija ili distoničnih reakcija glave i vrata, nakon predoziranja, može stvoriti rizik od aspiracije pri indukovanom povraćanju. Kardiovaskularni nadzor treba započeti odmah i on treba da obuhvati kontinuirani EKG monitoring da bi se otkrile moguće aritmije. Ne postoji specifičan antidot za ziprasidon.


Farmakodinamski podaci


Ziprasidon poseduje visok afinitet za dopaminske receptore tipa 2 (D2) i značajno veći afinitet za serotoninske receptore tipa 2A (5HT2A). 12 sati nakon pojedinačne oralne doze od 40 mg ziprasidona blokada receptora bila je veća od 80 % kod 5HT2A i veća od 50% kod D2, što je utvrđeno korišćenjem pozitronske emisione tomografije (PET). Ziprasidon takođe stupa u interakciju sa serotoninskim receptorima tipa 5HT2C, 5HT1D, i 5HT1A, gde je njegov afinitet za ove receptore jednak ili veći u odnosu na afinitet za D2 receptore. Ziprasidon ima umeren


afinitet za neuronske transportere serotonina i noradrenalina. Ziprasidon pokazuje umereni afinitet za histaminske H1 i adrenergičke alfa1 receptore. Ziprasidon pokazuje zanemarljiv afinitet za muskarinske M1 receptore.


Pokazano je da je ziprasidon antagonist i serotoninskih 2A (5HT2A) i dopaminskih 2 (D2) receptora. Pretpostavlja se da je medijator antipsihotičnog delovanja, bar delom, ova kombinacija antagonističke aktivnosti.

Ziprasidon je takodje snažan antagonista 5HT2C, 5HT1D receptora, snažan agonista 5HT1A receptora i inhibira ulazak noradrenalina i serotonina u nervne završetke.


Ostale informacije iz kliničkih studija


U kliničkim ispitivanjima pokazana je bezbednost i podnošljivost intramuskularne primene sa prelaskom na oralnu terapiju.


Rezultati velike postmarketinške studije bezbednosti


Randomizovana, postmarketinška studija sa opservacionim periodom praćenja od jedne godine sprovedena je na 18 239 pacijenata sa shizofrenijom da bi se utvrdilo da li je efekat ziprasidona na QTc interval povezan sa povećanim rizikom od smrtnosti nesuicidnog uzroka. Ova studija, koja je sprovedena prema uobičajenoj kliničkoj praksi, nije pokazala razliku u mortalitetu nesuicidnog uzroka (što je bio primarni cilj praćenja) između terapije ziprasidonom i olanzapinom. Studija takođe nije pokazala razliku u sekundarnom cilju praćenja koji se sastojao od mortaliteta usled svih uzroka, mortaliteta usled suicida, mortaliteta usled iznenadne smrti, dok je nesignifikantna, numerički veća incidencija kardiovaskulanog mortaliteta primećena u grupi sa ziprasidonom. Statistički značajno veća incidencija hospitalizacije usled svih uzroka, pre svega zbog razlike u broju psihijatrijskih hospitalizacija, takođe je primećena u grupi sa ziprasidonom.


Farmakokinetički podaci


Resorpcija: Bioraspoloživost intramuskularno primenjenog ziprasidona iznosi 100%. Posle intramuskularne primene pojedinačne doze, maksimalne koncentracije u serumu obično se postižu za oko 30 do 60 minuta posle primene. Koncentracije leka u serumu rastu u dozno-zavisnom odnosu i posle 3 dana od intramuskularnog doziranja, jedva da se zapaža bilo kakva akumulacija.


Distribucija: Volumen distribucije je približno 1,1 l/kg. Ziprasidon se u velikoj meri vezuje za proteine plazme (99%).


Biotransformacija i eliminacija: Srednje terminalno poluvreme eliminacije trećeg dana nakon primene doze iznosi od 8 do 10 h. Srednje terminalno poluvreme elimincije nakon intravenske primene iznosi 6 h. Prosečni sistemski klirens ziprasidona primenjenog intravenski iznosi 5 ml/min/kg. Približno 20% doze izlučuje se urinom, a 66% se eliminiše stolicom.


Ziprasidon se posle oralne primene u velikoj meri metaboliše, a samo mali deo se izlučuje kao nepromenjeni lek u urinu (1%) ili stolici (4%). Ziprasidon se primarno odstranjuje preko tri metabolička puta koji daju četiri glavna metabolita u cirkulaciji, benzizotiazol piperazin (BITP) sulfoksid, BITP sulfon, ziprasidon sulfoksid i S- metil-dihidroziprasidon. Nepromenjeni ziprasidon predstavlja oko 44% ukupnog materijala poreklom od leka koji se nalazi u serumu.


In vivo studija ukazuje da je konverzija u S-metil-dihidroziprasidon glavni put metabolizma za ziprasidon. In vitro studije ukazuju da ovaj metabolit nastaje putem redukcije katalizovane aldehid oksidazom, sa posledičnom S-metilacijom. Takođe je uključen i oksidativni metabolizam, pre svega putem CYP3A4 sa mogućim doprinosom CYP1A2.


Ziprasidon, S-metil-dihidroziprasidon i ziprasidon sulfoksid, ispitani u in vitro uslovima, pokazuju zajedničke osobine kojima može da se predvidi efekat produženja QTc. S-metil-dihidroziprasidon se uglavnom eliminiše putem fecesa, verovatno izlučivanjem preko žuči i metabolizmom koji katalizuje CYP3A4. Sulfoksid se eliminiše preko bubrega i sekundarnim metabolizmom koji katalizuje CYP3A4.


Posebne populacije:


Farmakokinetička evaluacija koncentracije ziprasidona u serumu pacijenata lečenih oralno nije otkrila značajne razlike u farmakokinetici leka kod pušača i nepušača.


Posle oralne primene, nisu zapažene klinički značajne razlike u farmakokinetici kod mladih i starih osoba, muškog i ženskog pola.


U skladu sa činjenicom da renalni klirens malo doprinosi celokupnom klirensu, nisu primećena progresivna povećanja u izloženosti ziprasidonu kod davanja ziprasidona pacijentima sa različitim stepenima renalne funkcije. Izlaganje ispitanika sa blagim (klirens kreatinina 30-60mL/min), umerenim (klirens kreatinina 10- 29mL/min) i teškim oštećenjem funkcije bubrega (koje zahteva dijalizu) je iznosilo 146%, 87% i 75% u poređenju sa normalnim ispitanicima (klirens kreatinina >70mL/min) nakon oralne primene 20 mg, dva puta dnevno, tokom sedam dana. Nije poznato da li su povećane serumske koncentracije metabolita kod ovih pacijenata.

U blagom do umerenom poremećaju funkcije jetre (Child Pugh A ili B) uzrokovanom cirozom, koncentracije u serumu posle oralne primene bile su za 30% više, a terminalno poluvreme eliminacije bilo je oko 2 sata duže nego kod pacijenta sa normalnom funkcijom jetre. Efekat oštećene funkcije jetre na serumske koncentracije metabolita je nepoznat.


Pretklinički podaci o bezbednosti leka


Predklinički podaci o bezbednosti ziprasidona primenjenog oralno nisu otkrili potencijalne opasnosti za ljude i bazirani su na konvencionalnim ispitivanjima farmakologije o bezbednosti, genotoksičnosti i kancerogenog potencijala. Reproduktivne studije sprovedene na pacovima i kunićima nisu pružile dokaze o teratogenosti ziprasidona. Neželjeni efekti na fertilitet i povećan broj mrtvorođenih mladunaca, smanjena telesna masa mladunaca i odložen funkcionalni razvoj, zapaženi su sa dozama koje su izazvale toksičnost kod majki (npr. sedacija, smanjeno povećanje telesne mase). Povećanje perinatalnog mortaliteta i usporen funkcionalni razvoj potomaka javljali su se kada su koncentracije u plazmi majke ekstrapolirane tako da budu slične maksimalnim koncentracijama kod ljudi koji dobijaju terapijske doze.


Ispitivanja kod kojih je ziprasidon primenjen parenteralno, nisu pokazala neželjene nalaze od značaja za kliničku upotrebu ovog leka.


Promene koštanog sistema (ali ne tipa malformacija) zabeležene su u studijama teratogenosti pomoćne supstance SBECD (sulfobutil etar beta-ciklodekstrin-natrijum) kod kunića.


Inkompatibilnost


Ovaj lek se rastvara isključivo sa vodom za injekcije.


Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka


Sadržaj bočice sa praškom se rekonstituiše dodavanjem 1,2 ml priloženog rastvarača (voda za injekcije) da se dobije rastvor za injekciju koji sadrži 20 mg ziprasidona po ml, i mućka se dok ne dođe do potpunog rastvaranja. Koriste se samo bistri rastvori, bez vidljivih čestica. Iz svake bočice treba da se izvuče samo jedna doza (0,5 ml što odgovara 10 mg ziprasidona, ili 1 ml što odgovara 20 mg ziprasidona), a neupotrebljeni ostatak treba odbaciti.


Neupotrebljeni lek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Početna stranica


A   B   C   D   E   F   G   H   I   J   K   L   M   N   O   P   Q   R   S   T   U   V   W   X   Y   Z