Tevagrastim


UPUTSTVO ZA LEK


Tevagrastim, rastvor za injekciju/infuziju u napunjenom injekcionom špricu, 48 Mi.j./0.8mL Pakovanje: napunjen injekcioni špric, 1 x 0.8 mL


Proizvođač: PLIVA Hrvatska d.o.o.


Adresa: Prilaz baruna Filipovića 25, Zagreb, Hrvatska


Podnosilac zahteva: TEVA Serbia d.o.o.


Adresa: Makenzijeva 24, Beograd, Srbija


Tevagrastim, 48 Mi.j./0.8 mL rastvor za injekciju ili infuziju INN: Filgrastim


Pažljivo pročitajte ovo uputstvo, pre nego što počnete da koristite ovaj lek.


U ovom uputstvu pročitaćete:


  1. Šta je lek Tevagrastim i čemu je namenjen

  2. Šta treba da znate pre nego što uzmete lek Tevagrastim

  3. Kako se upotrebljava lek Tevagrastim

  4. Moguća neželjena dejstva

  5. Kako čuvati lek Tevagrastim

  6. Dodatne informacije


  1. ŠTA JE LEK Tevagrastim I ČEMU JE NAMENJEN


    Šta je Tevagrastim

    Lek Tevagrastim sadrži aktivnu supstancu filgrastim. Filgrastim je protein koji se proizvodi biotehnologijom u bakteriji koja se naziva Escherichia coli. On pripada grupi proteina koji se nazivaju citokini i veoma je sličan prirodnom proteinu (faktor rasta granulocitnih kolonija [G-CSF]) koji proizvodi vaše telo. Filgrastim stimuliše koštanu srž (tkivo u kome nastaju nove krvne ćelije) kako bi ona proizvodila više krvnih ćelija, posebno određenih vrsta belih krvnih zrnaca. Bela krvna zrnca su važna jer pomažu vašem telu da se bori protiv infekcija.


    Čemu je namenjen Tevagrastim

    Vaš lekar Vam je prepisao lek Tevagrastim kako bi pomogao vašem telu da proizvodi više belih krvnih zrnaca. Vaš lekar će Vam objasniti zašto se lečite lekom Tevagrastim.

    Lek Tevagrastim je korisan kod nekoliko različitih stanja, kao što su:

  2. ŠTA TREBA DA ZNATE PRE NEGO ŠTO UZMETE LEK Tevagrastim


    Lek Tevagrastim ne smete koristiti:


  3. KAKO SE UPOTREBLJAVA LEK TEVAGRASTIM


    Lek Tevagrastim uvek uzimajte tačno onako kako Vam je rekao Vaš lekar. Ako niste sigurni, molimo vas proverite to sa svojim lekarom ili farmaceutom.


    Količina leka Tevagrastim koja će vam biti potrebna zavisiće od stanja zbog koga uzimate lek kao i od vaše telesne težine. Vaš lekar će Vam reći kada treba da prestanete da uzimate lek Tevagrastim. Sasvim je normalno imati nekoliko ciklusa terapije lekom Tevagrastim.


    Lek Tevagrastim i hemioterapija

    Uobičajena doza je 0,5 miliona internacionalnih jedinica (Mi.j.) po kilogramu telesne težine na dan. Na primer, ako ste teški 60 kg, Vaša dnevna doza će biti 30 miliona internacionalnih jedinica (Mi.j.). Lečenje obično traje oko 14 dana. Međutim, kod nekih bolesti, može biti potrebno duže lečenje koje traje do mesec dana.


    Lek Tevagrastim i presađivanje koštane srži

    Uobičajena početna doza je 1 milion internacionalnih jedinica (Mi.j.) po kilogramu telesne težine na dan. Na primer, ako ste teški 60 kg, Vaša dnevna doza će biti 60 miliona internacionalnih jedinica (Mi.j.). Prvu dozu leka Tevagrastim ćete normalno primiti najmanje 24 sata nakon hemioterapije, ali u roku od 24 sata nakon transfuzije kostne srži. Lekar će tražiti da svaki dan obavljate analize krvi da bi video kako terapija deluje i da bi utvrdio koja je doza za Vas najbolja. Terapija će biti prekinuta kada broj belih krvnih zrnaca dostigne određenu vrednost.


    Lek Tevagrastim i teška hronična neutropenija

    Uobičajena početna doza je između 0,5 miliona i 1,2 miliona internacionalnih jedinica (Mi.j.) po kilogramu telesne težine na dan, u jednoj ili u podeljenim dozama. Lekar će potom obaviti analize vaše krvi kako bi video


    kako lek deluje i odredio koja je doza za Vas najbolja. Kod neutropenije je potrebna dugotrajna terapija lekom Tevagrastim.


    Lek Tevagrastim i neutropenija kod pacijenata sa HIV-infekcijom

    Uobičajena početna doza je između 0,1 milion i 0,4 miliona internacionalnih jedinica (Mi.j.) po kilogramu telesne težine na dan. Vaš lekar će sprovoditi analize vaše krvi u pravilnim vremenskim intervalima kako bi video kako lek deluje. Pošto se broj belih krvnih zrnaca normalizuje, možda će biti moguće smanjiti učestalost primene leka na manje od jednom dnevno. Vaš lekar će nastaviti redovno da sprovodi analize krvi i preporučiće dozu koja je najbolja za vas. Možda će za održavanje normalnog broja belih krvnih zrnaca biti neophodna dugotrajna terapija lekom Tevagrastim.


    Lek Tevagrastim i mobilizacija matičnih ćelija periferne krvi

    Ukoliko treba da dobijete sopstvene matične ćelije, uobičajena doza je 0,5 miliona do 1 milion internacionalnih jedinica (Mi.j.) po kilogramu telesne težine na dan. Terapija lekom Tevagrastim će trajati do 2 nedelje, a u izuzetnim slučajevima i duže. Lekar će pratiti pokazatelje u Vašoj krvi, kako bi odredio najbolje vreme za prikupljanje matičnih ćelija.


    Ukoliko ste davalac matičnih ćelija koje će se koristiti kod neke druge osobe, uobičajena doza je 1 milion internacionalnih jedinica (Mi.j.) po kilogramu telesne težine na dan. Terapija lekom Tevagrastim trajaće 4 do 5 dana.


    Način primene

    Ovaj lek se daje u i putem injekcija – intravenske infuzije ili u tkivo neposredno ispod kože. To se naziva

    supkutanom (s.c.) injekcijom. Ukoliko lek dobijate supkutanom injekcijom, lekar će Vam možda predložiti da naučite kako sami sebi da dajete injekcije. Lekar ili medicinska sestra će Vam dati uputstva kako ćete to raditi. Bez njihovih uputstava nemojte pokušavati sami sebi da dajete lek. Neke od informacija koje su Vam potrebne date su na kraju ovog uputstva, ali za pravilno lečenje Vaše bolesti morate stalno sarađivati sa svojim lekarom.


    Ako ste uzeli više leka Tevagrastim nego što je trebalo

    Ako ste uzeli više leka Tevagrastim nego što je trebalo, obratite se što pre svom lekaru ili farmaceutu.


    Ako ste zaboravili da uzmete lek Tevagrastim


    Nemojte uzimati dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu injekciju.


    Ako prestanete da uzimate lek Tevagrastim

    Pre nego što prestanete da uzimate lek Tevagrastim porazgovarajte sa svojim lekarom.


    Ukoliko imate bilo kakva pitanja o ovom leku, posavetujte se sa Vašim lekarom ili farmaceutom.


  4. MOGUĆA NEŽELJENA DEJSTVA

    Kao i svi lekovi i lek Tevagrastim može da izazove neželjena dejstva, mada ona ne moraju da se jave kod svih osoba.


    Veoma česta neželjena dejstva: pogađaju više od 1 od 10 pacijenata.


    Česta neželjena dejstva: pogađaju više od 1 na 100 pacijenata, ali manje od 1 od 10 pacijenata. Povremena neželjena dejstva: pogađaju više od 1 na 1 000 pacijenata, ali manje od 1 od 100 pacijenata. Retka neželjena dejstva: pogađaju više od 1 na 10 000 pacijenata, ali manje od 1 od 1 000 pacijenata. Veoma retka neželjena dejstva: pogađaju manje od 1 od 10 000 pacijenata.


    Mogu da se jave sledeća neželjena dejstva:


    Infekcije i infestacije

    Povremena: Infekcije

    Retka: Infekcije opasne po život.


    Poremećaj krvi i limfnog sistema

    Veoma česta: Smanjena funkcija kostne srži (mijelosupresija), smanjenje broja trombocita udruženo sa

    javljanjem modrica i neuobičajenim krvarenjem (trombocitopenija), smanjenje broja belih krvnih zrnaca udruženo sa povećanim rizikom od infekcija (neutropenija), smanjenje broja crvenih krvnih zrnaca (anemija: to može da izazove umor).

    Česta: Komplikacije vezane za krvarenje (hemoragijske).

    Retka: Smanjenje broja belih krvnih zrnaca udruženo sa povišenom temperaturom (febrilna neutropenija), bolest koju karakteriše pojačano razlaganje crvenih krvnih zrnaca, bubrežna slabost i smanjen broj trombocita (hemolitički uremijski sindrom).


    Poremećaj imunog sistema

    Česta: Alergijske reakcije kao što su osip, povišena temperatura bez očiglednog uzroka i svrab.

    Retka: Šok (snažan pad krvnoj pritiska, bledilo, uznemirenost, ubrzani otkucaji srca, vlažna koža, smanjena svest) izazvan naglim širenjem krvnih sudova koje je rezultat teške reakcije preosetljivosti na određene supstancije (anafilaktički šok), nizak krvni pritisak, stezanje u grudima izazvano grčenjem mišića respiratornog trakta (bronhospazam).


    Poremećaji nervnog sistema

    Česta: Poremećaj nerava (periferna neuropatija). Možete osetiti trnjenje i/ili utrnulost u prstima, nožnim prstima,

    oko usta ili u grlu, čija pojava može ponekad da bude udružena sa grčevima. Ova dejstva su često provocirana izlaganjem hladnoći, npr. kod otvaranja frižidera ili držanja hladnog napitka. Takođe možete imati teškoća u obavljanju finih radnji, kao što je zakopčavanje odeće.

    Osećaj trnjenja, peckanja ili utrnulosti kože bez očiglednog fizičkog uzroka (parestezija) usporeni refleksi, simptomi vezani za nervni sistem.

    Retka: Promena ukusa.

    Veoma retka: Moždani udar.


    Poremećaji oka

    Retka: Prolazni problemi sa očima kao što je prolazan gubitak vida.


    Poremećaji uha i labirinta

    Veoma često: Gubitak sluha za tonove visoke frekvencije.

    Česta: Zvonjenje u ušima (tinitus), gubitak sluha, problemi sa sluhom.


    Srčani poremećaji

    Problemi sa srcem kao što su srčana slabost i/ili krvni ugrušci.


    Krvni sudovi

    Retka: Krvarenje.

    Veoma retka: Visok krvni pritisak.


    Gastrointestinalni poremećaji

    Veoma često: Mučnina, bol u abdomenu, povraćanje.

    Česta: Dijareja, zatvor (opstipacija).


    Poremećaji jetre i žuči

    Retka: Teško oboljenje jetre.


    Poremećaji bubrega i urinarni trakt Veoma česta: Bubrežna toksičnost. Česta: Smanjena funkcija bubrega.


    Ostala neželjena dejstva

    Veoma često: Neuobičajeno visoka koncentracija mokraćne kiseline u krvi (hiperuricemija), osećaj slabosti (astenija), abnormalni testovi funkcije jetre. Promene hemijskih karakteristika krvi.

    Česta: Ulceracija u vašim ustima i grlu (mukozitis), gubitak kose, opšti loš osećaj (malaksalost)

    Povremena: Sekundarni maligniteti (kancerozni tumori koji se šire sa svom prvobitnog mesta da bi se formirali sekundarni tumori u drugim delovima tela), reakcije na mestu injekcije kao što su bol, koprivnjača i odumrla koža. Groznica i jeza.

    Retka: Nedostatak apetita (anoreksija).


    Alergijski tipovi reakcije uključuju raš kože, povećana područja sa svrabom i anafcilaksija Slabost, pad krvnog pritiska otežano disanj i oticanje lica).


    Zabeleženo je povećanje slezine i veoma retki slučajevi rupture. Neki slučajevi rupture slezine bili su fatalni.


    Važno je da se odmah javite svom lekaru ako osetite bol s gornje leve strane trbuha ili bol u levoj strani leđa

    jer to može biti znak problema sa slezinom.


    Veoma je važno da javite vašem lekaru ako mislite da imate neku infekciju. Znakovi infekcije su povišena temperatura iznad 37,8°C i drhtavica. Ostali znaci su raš, upala grla, proliv, bol u uvu, teško ili bolno disanje, kašalj ili sviranje u prsima. Ovi simptomi mogu biti znak težih neželjenih efekata od strane pluća, kao što su upala pluća ili sindrom respiratornog distresa odraslih, koji može biti fatalan.


    Ako imate anemiju srpastih ćelija pre početka terapije sa lekom Tevargastim, obavestite o tome svog lekara. Kod osoba sa ovom anemijom može u toku terapije doći do krize srpastih ćelija.


    Veoma retko neželjeno delovanje je bol u kostima i mišićima. Pitajte Vašeg lekara koje lekove možete koristiti za ublažavanje ovih simptoma.


    Ako se bilo koje od navedenih neželjenih dejstava pogorša, ili primetite neko neželjeno dejstvo koje nije navedeno u ovom uputstvu, posavetujte se sa Vašim lekarom ili farmaceutom.


  5. KAKO ČUVATI LEK TEVAGRASTIM


    Čuvati van domašaja i vidokruga dece.

    Nemojte koristiti lek Tevagrastim nakon isteka roka upotrebe koji je naveden na spoljašnjoj kutiji i na napunjenom injekcionom špricu iza slova EXP. Rok upotrebe se odnosi na poslednji dan u navedenom mesecu. Čuvati u frižideru (na temperaturi 2C-8C). Gotov lek ne zamzavati.


    Nemojte koristiti lek Tevagrastim ukoliko primetite da je rastvor zamućen ili da sadrži čestice.


    Lekove nemojte bacati u otpadne vode ili kućno smeće. Pitajte svog farmaceuta na koji način treba odlagati lekove koji vam više nisu potrebni. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.


    Rok upotrebe 30 meseci


    Lek se ne sme koristiti posle isteka roka upotrebe označenog na kutiji.


    Čuvanje

    Čuvati na temperaturi do 25˚C u originalnom pakovanju, radi zaštite od svetlosti.

    Razblaživanje: Proizvod se može razblaživati 5% glukozom za injekcije ili 0,9% rastvorom natrijum hlorida,do koncentracija koje su tako niske kao što je koncentracija od 0,5 mg/mL (500 mikrograma/mL).


    S mikrobiološke tačke gledišta, rastvor treba odmah primeniti nakon pripreme za upotrebu. Ako se odmah ne upotrebi, odgovornost za vreme i uslove čuvanja pre upotrebe preuzima osoba koja primenjuje lek, a ono ne bi smelo da bude duže od 24 sata na temperaturi od 2-8ºC ako se rastvaranje vrši pod kontrolisanim i strogo aseptičnim uslovima.


    Pošto formulacija ne sadrži nikave antibakterijske konzervanse, savetuje se da se sve neupotrebljene količine leka bace po isteku tri sata od momenta razblaživanja, ukoliko su čuvane na temeperaturi do 25˚C i zaštićene od svetlosti, ili nakon isteka 24 sata, ukoliko su količine rastvora čuvane u frižideru. Ovaj lek je namenjen isključivo za jednokratnu upotrebu.

    Neiskorišćenu količinu leka odbaciti.


  6. DODATNE INFORMACIJE


Šta sadrži lek Tevagrastim

injekcije.

Detaljne informacije o sastojku sorbitolu naći ćete u odeljku 2 pod naslovom „Važne informacije o nekim sastojcima leka Tevagrastim“.


Kako izgleda lek Tevagrastim i sadržaj pakovanja


Lek Tevagrastim je rastvor za injekciju ili infuziju u napunjenom injekcionom špricu. Svaki napunjeni injekcioni špric sadrži 0,8 mL rastvora.


Lek Tevagrastim je dostupan u pakovanju sa 1 napunjenim injekcionim špricom.


Nosilac dozvole i Proizvođač


Nosilac dozvole

TEVA Serbia d.o.o., Makenzijeva 24, Beograd, Srbija


Proizvođač

PLIVA Hrvatska d.o.o.

Prilaz baruna Filipovica 25, Zagreb, Hrvatska


Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Decembar 2012.


Režim izdavanja leka:


Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.


Broj i datum dozvole:

515-01-5323-11-001 od 28.06.2013.


-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- SLEDEĆE INFORMACIJE NAMENJENE SU ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA


Terapijske indikacije

Filgrastim je indikovan za smanjivanje dužine trajanja neutropenije i incidencije febrilne neutropenije kod pacijenata lečenih utvrđenom citotoksičnom hemioterapijom zbog maligniteta ( sa izuzetkom hronične mijeloidne leukemije i mijelodisplastičnih sindroma), kao i za smanjenje trajanja neutropenije i njenih kliničkih posledica kod pacijenata koji se podvrgavaju mijeloablativnoj terapiji posle koje se radi transplatacija koštane srži i za koje se smatra da su izloženi povećanom riziku od produžene teške neutropenije.


Bezbednost i efikasnost filgrastima je slična kod kod odraslih i kod dece koja primaju citotoksičnu hemioterapiju.


Filgrastim je indikovan za mobilizaciju autolognih matičnih ćelija periferne krvi (PBPC).


Dugoročno davanje filgrastima je indikovano kod pacijenata, dece i odraslih, sa teškom urođenom, cikličnom ili idiopatskim neutropenijom i sa apsolutnim brojem neutrofila (ABN) ≤ 0,5 x 109/l i istorijom teških ili rekurentnih infekcija, da se poveća broj neutrofila i smanji incidencija i trajanje događaja povezanih sa

infekcijom.


Filgrastim je indikovan za terapiju perzistentne neutropenije kod pacijenata, dece i odraslih sa teškom kongenitalnom cikličnom ili idiopatskom neutropenijom i apsolutnim brojem neutrofila (ABN) ≤ 0,5 x 109/l, kao i sa teškim ili rekurentnim infekcijama u anamnezi, dugotrajna primena Tevagrastima je indikovana za povećanje broja neutrofila i smanjenje incidence i trajanja događaja povezanih sa infekcijama.


Tevagrastim je indikovan za lečenje perzistentne neutropenije (ABN ≤ 1,0 x 109/l) kod pacijenata u uznapredovalom stadijumu HIV infekcije, da bi se smanjio rizik od bakterijskih infekcija, kada druge mogućnosti terapije neutropenije ne daju zadovoljavajuće rezultate.


Doziranje i način primene

Posebni zahtevi

Terapiju filgrastimom treba primenjivati samo u onkološkom centru sa iskustvom primene terapije sa faktorom stimulacije granulocitnih kolonija (G-CSF) i hematologije i ima neophodnu dijagnostičku opremu.


Postupak mobilizacije i afereze treba sprovoditi u saradnji sa onkološko-hematološkim centrom sa dovoljnim iskustvom iz ovog područja gde se na pravilan način može vršiti praćenje hematopoetskih matičnih ćelija.


Utvrđena citotoksičnahemioterapija

Preporučena doza filgrastima je 0,5 Mi.j. (5 mikrograma)/kg/dan. Prva doza filgrastima se sme dati najmanje 24 sata nakon citotoksične hemioterapije. Filgrastim se može davati svakodnevno supkutanim injekcijama ili u intravenskoj infuziji tokom 30 minuta, razređen rastvorom glukoze 50 mg/mL (5 %) za infuziju (za uputstva o razređivanju videti odeljak Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka).


U većini slučajeva daje se prednost supkutanoj primeni. Postoje određeni dokazi iz studija pojedinačnih doza da pri intravenskoj primeni trajanje dejstva leka može da se skrati. Klinički značaj tog nalaza u uslovima primene više doza nije jasan. Izbor načina primene treba da zavisi od kliničkih okolnosti u svakom pojedinom slučaju. U randomizovanim kliničkim studijama korišćena je supkutana doza od 23 Mi.j. (230

mikrograma)/m2/dan (4,0 do 8,4 mikrograma /kg/dan).


Dnevno doziranje sa filgrastimom treba nastaviti dok se ne prevaziđe očekivani minimalni nivo neutrofila i njihov broj vrati na normalne vrednosti. Nakon standardne hemioterapije solidnih tumora, limfoma i limfoidne leukemije očekuje se da je za potpuno postizanje ovih zahteva potrebno do 14 dana. Nakon indukcije i uspostavljanja terapije akutne mijeloidne leukemije terapija može biti značajnije produžena (do 38 dana) u zavisnosti od vrste, doze i sheme primenjene citotoksične hemioterapije.


Kod pacijenata koji primaju citotoksičnu hemioterapiju, prolazni porast broja neutrofila se tipično viđa 1-2 dana nakon započinjanja terapije filgrastimom. Međutim, radi održavanja terapijskog odgovora, terapiju filgrastimom ne treba prekidati pre prolaska očekivanog minimalnog nivoa neutrofila i vraćanja broja neutrofila na normalne vrednosti. Ne preporučuje se prerani prekid terapije filgrastimom, pre vremena očekivanog minimalnog nivoa neutrofila.


Kod pacijenata lečenih mijeloablativnom terapijom nakon transplantacije kostne srži


Preporučena dnevna doza filgrastima je 1,0 Mi.j. (10 mikrograma)/kg/dan i ona se daje kao intravenska infuzija tokom 30 minuta ili tokom 24 sata, ili 1,0 Mi.j. (10 mikrograma)/kg/dan u vidu kontinuirane supkutane infuzije


u trajanju od 24 sata. Filgrastim treba razrediti u 20 mL 5 % rastvora glukoze za infuziju (50 mg/mL) (za uputstva o razređivanju videti odeljak Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka).


Prvu dozu filgrastima treba dati najranije 24 sata nakon citotoksične hemioterapije i u roku od 24 sata nakon infuzije kostne srži.

Pošto prođe nadir neutrofila, dnevnu dozu filgrastima treba titrirati prema odgovoru neutrofila, na sledeći način:


Broj neutrofila

Prilagođavanje doze filgrastima

> 1,0 x 109/l tokom 3 uzastopna dana

Smanjiti na 0,5 Mi.j. (5 mikrograma)/kg/dan

Potom, ako je ANC > 1,0x109/l tokom još 3

uzastopna dana

Primenu filgrastima prekinuti

Ukoliko se ANC tokom trajanja terapije smanji na < 1,0 x 109/l, dozu filgrastima treba ponovo povećavati u skladu sa gornjom shemom.


Zamobilizacijumatičnihćelijaperifernekrvi kodpacijenatasapresađenimautolognimmatičnimćelijama perifernekrvi nakonmijelosupresivneilimijeloablativneterapije.


Kada se daje sam, preporučena doza filgrastima za mobilizaciju matičnih ćelija

periferne krvi je 1,0 Mi.j. (10 mikrograma)/kg/dan u kontinuiranoj supkutanoj infuziji tokom 24 sata, ili u pojedinačnoj supkutanoj injekciji jedanput na dan tokom 5 do 7 uzastopnih dana. Za infuziju filgrastim treba razrediti u 20 mL 50 mg/mL (5 %) rastvora glukoze za infuziju (za uputstva o razređivanju videti odeljak Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka). Vreme za sprovođenje leukofereze: obično su dovoljne 1-2 leukofereze, 5. i 6. dana. U drugim okolnostima mogu biti potrebne dodatne leukofereze. Primenu filgrastima treba nastaviti do poslednje leukofereze.


Preporučena doza za mobilizaciju matičnih ćelija periferne krvi nakon mijelosupresivne hemioterapije je 0,5 Mi.j. (5 mikrograma)/kg/dan u i ona se daje svakodnevno u vidu supkutane injekcije, od prvog dana po završetku hemioterapije do prolaska očekivanog nadira neutrofila i normalizacije njihova broja. Leukoferezu

treba obavljati tokom perioda u kome se ANC poveća sa < 0,5x109/l na > 5,0 x 109/l. Kod pacijenata koji nisu

primili ekstenzivnu hemioterapiju, često je dovoljna jedna leukofereza. U drugim okolnostima se preporučuju dodatne leukofereze.


Zamobilizacijumatičnihćelijaperifernekrvi kodzdravihdavalacaprepresađivanjaalogenihmatičnihćelija periferne krvi


Za mobilizaciju matičnih ćelija periferne krvi kod zdravih davalaca filgrastim treba davati u dozi od 1,0 Mi.j. (10 mikrograma)/kg/dan supkutano tokom 4-5 uzastopnih dana.

Leukoferezu treba početi 5. dana i nastaviti do 6. dana, ukoliko to bude potrebno, da bi se prikupilo 4 x 106

CD34+ćelija/kg telesne težine primaoca.


Kod pacijenata sa teškom hroničnom neutropenijom (SCN)


Urođena neutropenija

Preporučena početna doza je 1,2 Mi.j. (12 mikrograma)/kg/dan supkutano, u jednoj ili u podeljenim dozama.


Idiopatska ili ciklička neutropenija


Preporučena početna doza je 0,5 Mi.j. (5 mikrograma)/kg/dan supkutano, u jednoj ili u podeljenim dozama.


Prilagođavanje doze

Filgrastim treba davati svakodnevno u vidu supkutanih injekcija, sve dok broj neutrofila ne dostigne i održi se na vrednosti od 1,5 x 109/l ili višoj. Pošto se postigne odgovor, treba ustanoviti minimalnu efikasnu dozu za održavanje tog nivoa. Dugotrajna primena leka je neophodna za održavanje odgovarajućeg broja neutrofila. Nakon jedne do dve nedelje primene, početna doza se može udvostručiti ili prepoloviti u zavisnosti od odgovora pacijenta. Potom se doza može individualno prilagođavati na svakih nedelju do dve dana, kako bi se

broj neutrofila održavao na vrednostima između 1,5 x 109/l i 10 x 109/l. Kod pacijenata sa teškim infekcijama

može se razmotriti brže prilagođavanje doze. U kliničkim studijama je 97 % pacijenata koji su odgovorili na terapiju imalo kompletan odgovor pri primeni doze ≤ 2,4 Mi.j. (24 mikrograma)/kg/dan. Dugoročna bezbednost primene filgrastima u dozama većim od 2,4 Mi.j. (24 mikrograma)/kg/dan kod pacijenata sa teškom hroničnom neutropenijom nije ustanovljena.


Kod pacijenata sa HIV-infekcijom Za korekciju neutropenije

Preporučena početna doza je 0,1 Mi.j. (1 mikrograma)/kg/dan i ona se daje svakoga dana u vidu supkutane injekcije, i može se titrirati do najviše 0,4 Mi.j. (4 mikrograma)/kg/dan, do postizanja normalnog broja neutrofila koji se može održavati (ANC > 2,0 x 109/l). U kliničkim studijama je kod > 90 % pacijenata

odgovorilo na te doze, a korekcija neutropenije je postignuta u proseku za 2 dana.


Kod malog broja pacijenata (< 10 %) za korekciju neutropenije bile su potrebne doze do 1,0 Mi.j. (10 mikrograma)/kg/dan.


Za održavanje normalnog broja neutrofila

Kada se postigne korekcija neutropenije, treba odrediti minimalnu efikasnu dozu za održavanje normalnog broja neutrofila. Preporučuje se početno prilagođavanje doze na 30 Mi.j. (300 mikrograma) u vidu supkutane injekcije svakog drugog dana. Može se pokazati da je za održavanje broja neutrofila na nivou > 2,0 x 109/l potrebno dalje prilagođavanje doze, što se određuje na osnovu apsolutnog broja neutrofila kod pacijenta. U kliničkim studijama je za održavanje ukupnog broja neutrofila na vrednostima > 2,0 x 109/l bila potrebna doza od 30 Mi.j. (300 mikrograma)/dan tokom 1 do 7 dana nedeljno, a medijana učestalosti primene doza iznosila je

3 nedeljno. Dugotrajna primena leka može biti neophodna kod nekih pacijenata za održavanje ANC na vrednostima > 2,0 109/l.


Posebne populacije


Stariji pacijenti

U klinička ispitivanja filgrastima bio je uključen i mali broj starijih pacijenata, ali posebne studije nisu sprovedene kod ove grupe pacijenata, pa se stoga ne mogu dati ni specifične preporuke vezane za doziranje.


Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega ili jetre

Ispitivanja filgrastima kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega ili jetre pokazuju da je njegov farmakokinetički i farmakodinamski profil sličan kao i kod zdravih osoba. U tim okolnostima prilagođavanje doze nije potrebno.


Pedijatrijska primena kod pacijenata sa teškom hroničnom neutropenijom i u prisustvu karcinoma

Šezdeset pet posto pacijenata uključenih u program ispitivanja teške hronične neutropenije bilo je mlađe od 18 godina. Efikasnost leka bila je jasna kod te starosne grupe, uključujući i većinu pacijenata sa urođenom


neutropenijom. Nije bilo razlika u bezbednosnim profilima kod pedijatrijskih pacijenata lečenih zbog teške hronične neutropenije u odnosu na odrasle.


Podaci iz kliničkih studija kod pedijatrijskih pacijenata pokazuju da su bezbednost i efikasnost primene filgrastima kod odraslih i dece na citotoksičnoj hemioterapiji slične.


Preporuke koje se odnose na doziranje kod pedijatrijskih pacijenata su iste kao i one kod odraslih osoba na mijelosupresivnoj citotoksičnoj hemioterapiji.


Kontraindikacije

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koji od pomoćnih supstanci leka.


Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka


Posebna upozorenja

Filgrastim se ne sme koristiti radi povećavanja doza citotoksične hemioterapije iznad preporučenih doza u terapijskim režimima (videti u daljem tekstu).


Filgrastim se ne sme davati pacijentima sa teškom urođenom neutropenijom (Kostmann-ov sindrom) sa promenjenim citogenetskim nalazima (videti u daljem tekstu).


Posebne mere opreza kod pacijenata sa akutnom mijeloidnom leukemijom Rast malignih ćelija

Faktor koji stimuliše granulocitne kolonije može podsticati rast mijeloidnih ćelija in vitro, a slična dejstva se mogu videti in vitro i na nekim ćelijama koje nisu mijeloidne.


Bezbednost i efikasnost primene filgrastima kod pacijenata s mijelodisplastičnim sindromom i hroničnom mijeloidnom leukemijom nije utvrđena. Stoga primena filgrastima nije indikovana kod ovih stanja. Poseban oprez je potreban kako bi se razlikovala dijagnoza blastne transformacije kod hronične mijeloidne leukemiji od akutne mijeloidne leukemije.


Imajući u vidu da su podaci o bezbednosti primene i efikasnosti kod pacijenata sa sekundarnom akutnim mijeloidnom leukemijom (AML) ograničeni, filgrastim treba davati oprezno.

Bezbednost i efikasnost primene filgrastima kod pacijenata sa de novo AML mlađim od 55 godina i povoljnim

citogenetskim nalazom [t(8;21), t(15;17) i inv(16)] nije ustanovljena.


Ostale posebne mere opreza

Kod pacijenata sa već prisutnim osteoporotičnim bolestima kostiju, koji primaju filgrastim duže od 6 meseci, može biti indikovano praćenje gustoće kosti.


Pri primeni G-CSF prijavljene su retk neželjene reakcije od strane pluća, posebno intersticijalna pneumonija. Pacijenti sa plućnim infiltratima ili pneumonijom u nedavnoj anamnezi, mogu biti izloženi većem riziku. Pojava simptoma od strane pluća, npr. kašlja, povišene temperature i dispneje, zajedno sa radiološkim znacima plućnih infiltrata i oštećenjem funkcije pluća mogu biti prvi znaci sindroma respiratornog distresa odraslih (ARDS). U tim slučajevima primenu filgrastima treba prekinuti i uvesti odgovarajuću terapiju.


Posebne mere opreza kod pacijenata sa karcinomom


Leukocitoza

Broj belih krvnih zrnaca od 100 x 109/l ili veći uočen je kod manje od 5 % pacijenata koji su primali filgrastim u dozama većima od 0,3 Mi.j./kg/dan (3 mikrograma /kg/dan). Nisu zabeležena neželjena dejstva koja bi mogla

direktno da se pripišu leukocitozi tog stepena. Međutim, imajući u vidu moguće rizike udružene sa teškom leukocitozom, tokom terapije filgrastimom broj leukocita treba redovno kontrolisati u određenim vremenskim intervalima. Ukoliko broj leukocita nakon očekivanog minimalnog nivoa neutrofila bude veći od 50 x 109/l,

primenu filgrastima treba odmah prekinuti. Međutim, tokom perioda primene filgrastima za mobilizaciju matičnih ćelija periferne krvi, primenu leka treba prekinuti ili njegovu dozu smanjiti ukoliko se broj leukocita poveća na > 70 x 109/l.


Rizici udruženi sa povećanim dozama hemioterapije

Treba biti posebno oprezan pri lečenju pacijenata koji primaju velike doze hemioterapeutika zato što nije dokazano da se time postiže povoljniji ishod, a povećavanjem doza može se pojačati toksičnost, uključujući i dejstva na srce, pluća kao i neurološka i dermatološka dejstva (molimo vas pogledajte Sažetak karakteristika leka za specifične hemioterapijske agense koji se koriste).


Terapija samim filgrastimom ne isključuje trombocitopeniju i anemiju usled mijelosupresivne hemioterapije. Zbog mogućnosti primene većih doza hemioterapije (npr. pune doze prema propisanoj shemi), pacijent može biti izložen većem riziku od trombocitopenije i anemije. Preporučuje se redovno praćenje broja trombocita i hematokrita. Treba biti posebno oprezan pri primeni jednog ili više hemioterapijskih agenasa za koje se zna da izazivaju tešku trombocitopeniju.


Pokazalo se da matične ćelije periferne krvi, mobilizovane filgrastimom, smanjuju jačinu i skraćuju trajanje trombocitopenije nakon mijelosupresivne ili mijeloablativne hemioterapije.


Ostale posebne mere opreza

Dejstvo filgrastima kod pacijenata sa znatno smanjenim brojem mijeloidnih matičnih ćelija nije ustanovljeno. Filgrastim deluje prvenstveno na prekursore neutrofila, povećavajući tako broj neutrofila. Stoga kod pacijenata sa smanjenim brojem prekursora (kao što su oni lečeni ekstenzivnom radioterapijom ili hemioterapijom ili oni sa tumorskom infiltracijom kostne srži) odgovor neutrofila može biti smanjen


Prijavljeni su slučajevi bolesti odbacivanja presađenog organa (GvHD) i smrtnih ishoda kod pacijenata koji su primali G-CSF nakon alogene transplantacije kostne srži (videti odeljak Farmakodinamski podaci u Sažetku karakteristika leka).


Pojačana hematopoetska aktivnost kostne srži, kao odgovor na terapiju faktorom rasta, bila je udružena sa prolaznim pozitivnim nalazom gustine kostiju. To treba imati u vidu pri tumačenju rezultata dobijenih tim tehnikama.


Posebnemereoprezakodpacijenatakod kojihseobavljamobilizacijamatičnihćelijaperifernekrvi


Mobilizacija

Nema prospektivnih, randomizovanih poređenja ove dve preporučene metode mobilizacije (filgrastim sam ili u kombinaciji sa mijelosupresivnom terapijom) kod iste populacije pacijenata. Stepen varijacije između pojedinih pacijenata i između laboratorijskog određivanja CD34+ ćelija znači da je direktno poređenje različitih studija teško. Stoga je teško preporučiti optimalnu metodu. Pri izboru metode mobilizacije treba uzeti u obzir sve ciljeve lečenja kod svakog pojedinačnog pacijenata.


Prethodno izlaganje citotoksičnim agensima

Kod pacijenata koji su prethodno primali opsežnu mijelosupresivnu terapiju, mobilizacija matičnih ćelija periferne krvi možda neće biti dovoljna da se dobije preporučeni minimalni broj ćelija (2,0 x 106 CD34+ ćelija/kg) ili da se u jednakom stepenu ubrza oporavak broja trombocita.


Neki citotoksični lekovi su posebno toksični za hematopoetske matične ćelije i mogu štetno uticati na njihovu mobilizaciju. Supstancije poput melfalana, karmustina (BCNU) i karboplatina, ako se daju tokom dužeg vremenskog perioda pre pokušaja mobilizacije, mogu da smanje prinos matičnih ćelija. Međutim, pokazalo se da je primena melfalana, karboplatina ili BCNU zajedno sa filgrastimom efikasna u mobilizaciji matičnih ćelija. Kada se planira transplantacija matičnih ćelija periferne krvi, preporučuje se da se postupak mobilizacije matičnih ćelija planira u toku rane faze terapije. Kod tih pacijenata posebnu pažnju treba posvetiti broju mobilizovanih matičnih ćelija pre primene velikih doza hemioterapije. Ako prinos nije adekvatan prema gore navedenim kriterijumima, treba razmotriti alternativne oblike lečenja, za koje nije nužna podrška matičnim ćelijama.


Procena prinosa matičnih ćelija

Pri proceni broja matičnih ćelija prikupljenih kod pacijenata koji se leče filgrastimom, posebnu pažnju treba posvetiti metodi kvantifikacije. Rezultati protočne citometrijske analize broja CD34+ ćelija variraju u zavisnosti od preciznosti metodologije koja se koristi pa su stoga preporuke o broju ćelija zasnovane na brojanju u drugim

laboratorijama moraju oprezno tumačiti.


Statistička analiza odnosa između broja CD34+ koje su date ponovljenom infuzijom i brzine oporavka broja trombocita nakon velikih doza hemioterapeutika pokazuje da je taj odnos složen, ali kontinuiran.


Preporuka o minimalnom prinosu od 2,0 x 106 CD34+ ćelija/kg zasniva se na objavljenim iskustvima koja su dovela do odgovarajuće hematološke rekonstitucije. Čini se da su prinosi veći od tog minimalnog prinosa u korelaciji sa bržim oporavkom kao i da su prinosi manji od minimalnog u korelaciji sa sporijim oporavkom.


Posebne mere opreza kod zdravih davalaca kod kojih se obavlja mobilizacija matičnih ćelija periferne krvi


Zdravi davalac nema direktnu kliničku korist od mobilizacije matičnih ćelija periferne krvi pa o tom postupku treba razmišljati samo radi alogene transplantacije matičnih ćelija.


Mobilizaciju matičnih ćelija periferne krvi treba razmatrati samo kod davalaca koji

zadovoljavaju uobičajene kliničke i laboratorijske kriterijume podobnosti za donaciju matičnih ćelija. Posebnu pažnja treba posvetiti hematološkim vrednostima i infektivnim

bolestima.


Bezbednost i efikasnost primene filgrastima kod zdravih davalaca starih < 16 godina ili

> 60 godina nije ispitivana.


Prolazna trombocitopenija (trombociti < 100 x 109/l) nakon primene filgrastima i nakon

leukofereze zabeležena je kod 35 % ispitanika. Među njima su i dva slučaja sa brojem trombocita < 50 x 109/l, što je pripisano postupku leukofereze.


Ukoliko je potrebno obaviti više od jedne leukofereze posebnu pažnju treba posvetiti davaocima kod kojih je broj trombocita < 100 x 109/l pre leukofereze; aferezu generalno ne treba vršiti ukoliko je broj trombocita < 75


x 109/l.


Leukoferezu ne treba sprovoditi kod davalaca koji primaju antikoagulanse, ili kod onih sa poznatim poremećajima hemostaze.


Ukoliko se broj leukocita poveća na > 70 x 109/l, primenu filgrastima treba prekinuti ili smanjiti njegovu dozu.


Davaoce koji primaju G-CSF radi mobilizacije matičnih ćelija periferne krvi treba pratiti sve dok se hematološki pokazatelji ne normalizuju.


Kod zdravih davalaca koji su primali G-CSF uočene su prolazne citogenetske promene. Značaj tih promena u kontekstu mogućeg razvoja hematološkog maligniteta nije poznat. U toku je dugoročno praćenje bezbednosti davalaca. Ne može se isključiti rizik od pospešivanja rasta klona malignih mijeloidnih ćelija. Preporučuje se da centar za aferezu vodi sistematsku evidenciju i prati davaoce matičnih ćelija tokom najmanje 10 godina, kako bi se osiguralo praćenje dugoročne bezbednosti primene.


Kod zdravih donora i pacijenata nakon primene G-SCF su prijavljeni česti ali uglavnom asimptomatski slučajevi splenomegalije i veoma retki slučajevi rupture slezine. Neki slučajevi rupture slezine bili su fatalni. Zbog toga je potrebno pažljivo pratiti veličinu slezine (npr. klinička ispitivanja, ultrazvuk). Kod donora i/ili pacijenata koji se žale na bol u gornjem levom kvadrantu abdomena ili bol na vrhu ramena, diferencijalno dijagnostički treba uzeti u obzir i rupturu slezine.


U post-marketinškom ispitivanju, veoma retko su kod zdravih pacijenata prijavljene neželjene reakcije od strane pluća (hemoptizije, pulmonalna hemoragija, pulmonalni infiltrati, dispneja i hipoksija). U slučaju suspektne ili potvrđene pulmonalne neželjene reakcije, treba razmotriti prekid terapije filgrastimom i sprovođenja adekvatnog lečenja pacijenta.


Posebne mere opreza kod primalaca alogenih matičnih ćelija periferne krvi mobilizovanih filgrastimom


Postojeći podaci ukazuju da imunološke interakcije između presađenih alogenih matičnih ćelija periferne krvi i primaoca mogu biti udružene sa većim rizikom od akutne i hronične bolesti GvHD nego pri presađivanju kostne srži.


Posebne mere opreza kod pacijenata sa teškom hroničnom neutropenijom


Broj krvnih ćelija

Broj trombocita treba pažljivo pratiti, posebno tokom prvih nedelja terapije filgrastimom. Kod pacijenata kod kojih se razvije trombocitopenija, tj. kada je broj trombocita kontinuirano < 100 000/mm3, treba razmotriti mogućnost povremenih prekida primene ili smanjenja doze filgrastima.


Javljaju se i druge promene broja krvnih ćelija, uključujući anemiju i prolazna povećanja broja mijeloidnih matičnih ćelija, zbog čega treba pažljivo pratiti broj ćelija.


Transformacija u leukemiju ili mijelodisplastični sindrom

Treba biti posebno pažljiv pri dijagnostikovanju teških hroničnih neutropenija kako bi se one razlikovale od drugih hematopoetskih poremećaja kao što su aplastična anemija, mijelodisplazija i mijeloidna leukemija. Pre početka primene leka treba analizirati kompletnu i diferencijalnu krvnu sliku, odrediti broj trombocita, proceniti


morfologiju kostne srži i obaviti kariotipizaciju.


U kliničkim ispitivanjima pacijenata sa teškom hroničnom neutropenijom koji su primali

filgrastim, učestalost javljanja mijelodisplastičnog sindroma (MDS) ili leukemije bila je mala (oko 3 %). To je uočeno samo kod pacijenata sa kongenitalnom neutropenijom. MDS i leukemija su prirodne komplikacije bolesti i njihova povezanost sa primenom filgrastima nije jasna. Kod oko 12 % pacijenata sa normalnim citogenetskim nalazom pre početka primene leka kasnije su pri rutinskim kontrolama nađene abnormalnosti, uključujući monozomiju 7. Ukoliko se kod pacijenata sa teškom hroničnom neutropenijom razvije neka citogenetska abnormalnost, treba pažljivo odmeriti rizike i koristi od dalje primene filgrastima; primenu filgrastima treba prekinuti ukoliko se javi MDS ili leukemija. Za sada nije jasno može li dugotrajna terapija kod pacijenata sa teškom hroničnom neutropenijom stvoriti predispoziciju za citogenetske abnormalnosti, MDS ili leukemijsku transformaciju. Preporučuje se da se kod pacijenata u pravilnim vremenskim razmacima (približno na svakih 12 meseci) sprovode morfološke i citogenetske analize kostne srži.


Ostale posebne mere opreza

Treba isključiti uzroke prolazne neutropenije, kao što su virusne infekcije.


Uvećanje slezine je direktna posledica primene filgrastima. Kod 31 % pacijenata uključenih u studije je dokumentovana palpabilna splenomegalija. Radiografski izmereno povećanje volumena javljalo se u ranoj fazi terapije filgrastimom i pokazivalo tendenciju ka postizanju platoa. Pokazalo se da se povećavanje slezine usporava ili zaustavlja smanjenjem doze, a kod 3 % pacijenata bila je potrebna splenektomija. Veličinu slezine treba redovito kontrolisati.

Palpacija abdomena bi trebalo da bude dovoljna za otkrivanje abnormalnog povećanja volumena slezine.


Kod malog broja pacijenata javila se hematurija/proteinurija. Tu pojavu treba pratiti redovitim analizama urina. Bezbednost i efikasnost primene filgrastima kod pacijenata sa autoimunom neutropenijom nije ustanovljena. Posebne mere opreza kod pacijenata sa HIV-infekcijom

Broj krvnih ćelija

Treba pažljivo pratiti apsolutni broj neutrofila (ANC), posebno tokom prvih nekoliko nedelja terapije filgrastimom. Neki pacijenti mogu reagovati vrlo brzo i znatnim povećanjem broja neutrofila već posle prve doze filgrastima. Preporučuje se da se ANC određuje svakodnevno tokom prva 2-3 dana primene filgrastima. Potom treba nastaviti određivanje najmanje dvaput nedeljno tokom prve dve nedelje, a nakon toga jednom nedeljno ili jednom u dve nedelje tokom terapije održavanja. Pri intermitentnoj primeni doze od 30 Mi.j. (300 mikrograma) filgrastima/dan moguća su velika kolebanja ANC kod pacijenata tokom vremena. Da bi se odredio apsolutni broj neutrofila (ANC) pri najmanjoj efikasnoj dozi ili kod nadira, preporučuje se da se uzorci krvi za određivanje ANC uzimaju neposredno pre svake predviđene primene filgrastima.


Rizik udružen sa povećanim dozama mijelosupresivnih lekova

Monoterapija filgrastimom ne isključuje pojavu trombocitopenije i anemije izazvane primenom mijelosupresivnih lekova. Zbog moguće primene viših doza ili većeg broja takvih lekova uz terapiju lekom filgrastim, pacijent može da bude izložen većem riziku od razvoja trombocitopenije i anemije. Preporučuju se redovne kontrole krvne slike (videti u prethodnom tekstu).


Infekcije i maligniteti koji izazivaju mijelosupresiju

Neutropenija može nastati zbog opurtunističkih infekcija Mycobacterium avium kompleksom sa infiltracijom u


koštanu srž ili maligniteta kao što je limfom. Kod pacijenata sa poznatom infiltracijom uzročnicima infekcije ili malignitetima, osim primene filgrastima radi korigovanja leukopenije, treba razmotriti i primenu odgovarajuće terapije radi lečenja osnovnog stanja. Dejstva filgrastima na neutropeniju izazvanu infekcijom ili malignitetom infiltriranim u koštanu srž nisu ustanovljena.


Posebne mere opreza kod bolesti srpastih ćelija

Pri primeni filgrastima kod pacijenata sa bolešću srpastih ćelija zabeležene su krize srpastih ćelija koje su u nekim slučajevima bile fatalne. Lekari treba da budu oprezni ukoliko razmatraju upotrebu filgrastima kod pacijenata sa bolešću srpastih ćelija i to tek posle pažljive procene potencijalnih rizika i koristi.


Pomoćne supstance

Tevagrastim sadrži sorbitol. Pacijenti sa retkim naslednim problemima nepodnošenja fruktoze ne bi trebalo da koriste ovaj lek.


Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija


Bezbednost i efikasnost primene filgrastima istoga dana kada i mijelosupresivne citotoksične hemioterapije nije definitivno ustanovljena. Imajući u vidu osetljivost mijeloidnih ćelija koje se brzo razmnožavaju na mijelosupresivnu citotoksičnu hemioterapiju, primena filgrastima se ne preporučuje 24 sata pre ni 24 sata nakon hemioterapije. Preliminarni dokazi dobijeni kod malog broja pacijenata koji su istovremeno dobijali filgrastim i 5-fluorouracil ukazuju da može doći do pogoršanja neutropenije.


Moguće interakcije sa drugim hematopoetskim faktorima rasta i citokinima još uvek nisu ispitane u kliničkim studijama.


Obzirom da litijum pospešuje oslobađanje neutrofila, on može da pojača dejstvo filgrastima. Iako ova interakcija nije formalno ispitana, nema dokaza da takva jedna interakcija može da bude štetna.


Primena u periodu trudnoće i dojenja

Nema adekvatnih podataka o primeni filgrastima kod trudnica. U literaturi postoje izveštaji u kojima je dokazan prolazak filgrastima kroz placentu kod trudnica. Studije na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost (videti odeljak Pretklinički podaci o bezbednosti leka u Sažetku karakteristika leka). Potencijalni rizici za ljude nisu poznati. Filgrastim ne treba koristiti tokom trudnoće, osim ako to nije apsolutno neophodno.


Nije poznato da li se filgrastim izlučuje u majčino mleko. Izlučivanje filgrastima u mleko životinja nije ispitano. Odluku o tome da li treba nastaviti/prekinuti dojenje ili nastaviti/prekinuti terapiju filgrastimom treba doneti uzimajući u obzir koristi od dojenja za dete i koristi od terapije lekom filgrastim za majku.


Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama


Filgrastim neznatno ili umereno utiče na sposobnost upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama. Ukoliko se kod pacijenta javi umor, savetuje se oprez pri upravljanju motornim vozilom ili rukovanju mašinama.


Neželjena dejstva


Tokom kliničkih studija lek Tevagrastim je primenjen kod 541 pacijenta sa karcinomom i 188 zdravih dobrovoljaca. Bezbednosni profil leka Tevagrastim zabeležen u ovim kliničkim studijama bio je konzistentan sa onim koji je zabeležen sa referentnim lekom koji je korišćen u tim studijama.


Na osnovu objavljenih informacija zabeležena su sledeća neželjena dejstva i njihove učestalosti tokom terapije filgrastimom.


Neželjena dejstva su prema učestalosti klasifikovana na sledeći način: Veoma česta: ≥1/10,

Česta: ≥1/100, <1/10, Povremena: ≥1/1000, <1/100, Retka: ≥1/10.000, <1/1000,

Veoma retka: <1/10.000,

Nije poznato: na osnovu dostupnih podataka učestalost se ne može odrediti.


U svakoj kategoriji učestalosti, neželjena dejstva su navedena od ozbiljnih ka manje ozbiljnim.


Kod pacijenata sa karcinomom

U kliničkim studijama, najčešća neželjena dejstva, koja su mogla da se pripišu filgrastimu koji je primenjivan u preporučenim dozama, bila su blag do umeren mišićno-skeletni bol koji se javljao kod 10 % pacijenata i jak mišićno-skeletni bol koji se javljao kod 3 % pacijenata. Mišićno-skeletni bol se obično kontroliše standardnim analgeticima. U ređa neželjena dejstva spadaju urinarni poremećaji, pretežno blaga do umerena dizurija.


U randomizovanim, placebom kontroliranim kliničkim studijama filgrastim nije povećao učestalost neželjenih dejstava udruženih sa citotoksičnom hemioterapijom. Među zabeležena neželjena dejstva čija je učestalost bila podjednaka kod pacijenata koji su dobijali filgrastim/hemioterapiju kao i kod onih koji su dobijali placebo/hemioterapiju, spadaju mučnina i povraćanje, alopecija, proliv, umor, anoreksija, mukozitis, glavobolja, kašalj, kožni osip, bol u grudima, opšta slabost, bol u grlu, zatvor i nedefinisan bol.


Reverzibilno su pri primeni filgrastima u preporučenim dozama, zavisno od doze, zabeležena obično blaga do umerena povećanja nivoa laktatne dehidrogenaze (LDH) kod 50%, alkalne fosfataze kod 35%, mokraćne kiseline u serumu kod 25% i gama-glutamil transferaze (GGT) kod 10 % pacijenata.


Povremeno je beleženo prolazno sniženje krvnog pritiska koje nije iziskivalo klinički tretman.


Prijavljeni su slučajevi bolesti odbacivanja presađenog organa (GVHD) i slučajevi sa smrtnim ishodom kod pacijenata koji su dobijali G-CSF nakon alogene transplantacije kostne srži (videti odeljak Farmakodinamski podaci u Sažetku karakteristika leka).


Kod pacijenata kojima je presađena kostna srž nakon prethodne primene velikih doza hemioterapije povremeno su zabeleženi vaskularni poremećaji, uključujući venookluzivnu bolest i poremećaji volumena tečnosti. Uzročna povezanost sa primenom filgrastima nije ustanovljena.


Kod pacijenata koji su lečeni filgrastimom veoma retko su beleženi slučajevi kožnog vaskulitisa. Mehanizam pojave vaskulitisa kod pacijenata koji primaju filgrastim nije poznat.


Povremeno je zabeleženo javljanje Sweet-ovog sindroma (akutna febrilna dermatoza). Međutim, obzirom da je značajan procenat ovih pacijenata patio od leukemije, koja predstavlja stanje za koje se zna da je udruženo sa


Sweet-ovim sindromom, uzročna povezanost sa filgrastimom nije ustanovljena. Kod pojedinačnih slučajeva je zabeleženo pogoršanje reumatoidnog artritisa.

Prijavljeni su slučajevi pseudogihta kod pacijenata sa karcinomima lečenim filgrastimom.


U nekim slučajevima su prijavljene retka neželjena dejstva od strane pluća, uključujući intersticijalnu pneumoniju, edem pluća i plućne infiltrate, sa posledičnom respiratornom isuficijencijom ili sindromom respiratornog distresa odraslih (ARDS), koji mogu biti fatalni (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).


Alergijske reakcije: Reakcije alergijskog tipa koje su se javljale na početku terapije ili tokom kasnije terapije, uključujući anafilaksu, kožni osip, urtikariju, angioedem, dispneju i hipotenziju zabeležene su kod pacijenata koji su primali filgrastim. Generalno, izveštaji su bili češći nakon intravenske primene. Kod nekih slučajeva simptomi su se ponovo javili pri ponovnoj primeni, što je upućivalo na uzročno-posledičnu povezanost. Primenu filgrastima treba trajno prekinuti kod pacijenata kod kojih su se javile ozbiljne alergijske reakcije.


Izolovani slučajevi kriza srpastih ćelija zabeleženi su kod pacijenata sa anemijom srpastih ćelija (videti odeljak

Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka)


Klasa sistema organa

Učestalost

Neželjeno dejstvo

Poremećaji metabolizma i

ishrane

Vrlo često

Povišena alkalna fosfataza,

povišeni LDH, povišena mokraćna kiselina

Poremećaji nervnog sistema

Često

Glavobolja

Vaskularni poremećaji

Retko

Vaskularni poremećaj

Respiratorni, torakalni

medijastinalni poremećaji

i

Često

Kašalj, bol u grlu

Gastrointestinalni poremećaji

Veoma često

Mučnina/povraćanje

Često

Zatvor, anoreksija, proliv,

mukozitis

Hepatobilijarni poremećaji

Veoma često

Povišeni GGT

Poremećaji kože i potkožnog

tkiva

Često

Alopecija, kožni osip

Veoma retko

Sweet-ov sindrom, kožni

vaskulitis

Mišićno-skeletni poremećaji i

poremećaji vezivnog tkiva

Veoma često

Bol u grudima,

skeletni bol

mišićno-

Veoma retko

Pogoršanje reumatoidnog

artritisa

Bubrežni i urinarni poremećaji

Veoma retko

Poremećaj mikcije

(dominantno dizurija)

Opšti poremećaji i stanja ma

mestu primene

Često

Umor, opšta slabost

Povremeno

Nedefinisan bol

Veoma retko

Alergijska reakcija


Pri mobilizaciji matičnih ćelija u perifernoj krvi zdravih davalaca


Najčešće prijavljivano neželjeno dejstvo bilo je blag do umeren, prolazan mišićno-skeletni bol. Leukocitoza (leukociti > 50 x 109/l) je uočena kod 41 % davalaca a prolazna trombocitopenija (trombociti < 100 x 109/l) kod 35 % davalaca nakon primene filgrastima i leukofereze.


Kod normalnih davalaca koji su primali filgrastim zabeležena su prolazna, manja povećanja alkalne fosfataze, LDH, SGOT (serumska glutamat-oksaloacetat transaminaza) i mokraćne kiseline što je bilo bez kliničkih posledica.


Bilo je vrlo retkih prijava pogoršanja simptoma reumatoidnog artritisa. Simptomi koji su ukazivali na teške alergijske reakcije su retko zabeleženi.

U ispitivanjima sa davaocima matičnih ćelija periferne krvi prijavljivani su slučajevi glavobolje za koju se misli da je prouzrokovana filgrastimom.


Česti, ali generalno asimptomatski slučajevi splenomegalije, kao vrlo retki slučajevi rupture slezine zabeleženi su kod zdravih dobrovoljaca i pacijenata nakon primene G-CSF (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).


Kod zdravih davalaca su zabeleženi neželjeni događaji od strane pluća (hemoptiza, pulmonalna hemoragija, infiltracija pluća, dispneja i hipoksija) tokom postmarketinškog perioda (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).


Klasa sistema organa

Učestalost

Neželjeno dejstvo

Poremećaji krvi i limfnog sistema

Veoma često

Leukocitoza, trombocitopenija

Povremeno

Poremećaji slezine

Poremećaji metabolizma i

ishrane

Često

Povišena alkalna fosfataza,

povišen LDH

Povremeno

Povišen SGOT, hiperuricemija

Poremećaji nervnog sistema

Veoma često

Glavobolja

Mišićno-skeletni poremećaji i

poremećaji vezivnog tkiva

Veoma često

Mišićno-skeletni bol

Povremeno

Pogoršanje reumatoidnog

artritisa

Opšti poremećaji i stanja na mestu

primene

Povremeno

Teška alergijska reakcija


Kod pacijenata sa teškom hroničnom neutropenijom


Kod pacijenata sa teškom hroničnom neutropenijom prijavljivana su neželjena dejstva povezana sa primenom filgrastima, a učestalost nekih od njih se vremenom smanjivala.


Najučestalija neželjena dejstva koja su mogla da se pripišu filgrastimu bila su bol u kostima i opšti mišićno- skeletni bol.


Ostala neželjena dejstva koja su zabeležena uključuju povećanje slezine, koje u neznatnom broju slučajeva


može biti progresivno i trombocitopenija. Glavobolja i dijareja su beležene ubrzo nakon početka terapije lekom filgrastimom, obično kod manje od 10 % pacijenata. Prijavljivane su i anemija i epistaksa.


Bilo je prolaznog povišenja mokraćne kiseline u serumu, laktatne dehidrogenaze i alkalne fosfataze, bez pojave kliničkih simptoma. Zabeleženo je i prolazno, umereno sniženje glukoze u krvi koja nije merena na tašte.


Neželjena dejstva koja su možda bila u vezi sa terapijom lekom filgrastim i koja su se tipično javljala kod < 2

% pacijenata sa teškom hroničnom neutropenijom, su reakcije na mjestu injekcije, glavobolja, hepatomegalija, artralgija, alopecija, osteoporoza i osip.


Tokom dugotrajne primene kožni vaskulitis je zabeležen kod 2 % pacijenata sa teškom hroničnom neutropenijom. Prijavljen je i veoma mali broj slučajeva proteinurije/hematurije.


Klasa sistema organa

Učestalost

Neželjeno dejstvo

Poremećaji krvi i limfnog sistema

Veoma često

Anemija, splenomegalija

Često

Trombocitopenija

Povremeno

Poremećaj slezine

Poremećaji metabolizma i

ishrane

Veoma često

Smanjen nivo glukoze,

povećan nivo alkalne fosfataze, povećan LDH, hiperuricemija

Poremećaji nervnog sistema

Često

Glavobolja

Respiratorni, torakalni

medijastinalni poremećaji

i

Veoma često

Epistaksa

Gastrointestinalni poremećaji

Često

Dijareja

Hepatobilijarni poremećaji

Često

Hepatomegalija

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Često

Alopecija, kožni vaskulitis,

bol na mestu injekcije, osip

Mišićno-skeletni poremećaji

poremećaji vezivnog tkiva

i

Veoma često

Mišićno-skeletni bol

Često

Osteoporoza

Bubrežni i urinarni poremećaji

Povremeno

Hematurija, proteinurija


Kod pacijenata s HIV-om


Jedina neželjena dejstva koja su se u kliničkim studijama konzistentno smatrala povezanim sa primenom filgrastima bila su mišićno-skeletni bol, pretežno blag do umeren bol u kostima i mijalgija. Incidenca ovih događaja bila je slična onoj koja je zabeležena kod pacijenata sa karcinomom.


Povećanje slezine povezano sa primenom filgrastima zabeleženo je kod < 3 % pacijenata. U svim slučajevima ono je pri fizikalnim pregledima bilo blago do umereno, a klinički tok je bio benigan; ni kod jednog pacijenata nije dijagnostikovan hipersplenizam, a ni jedan pacijent nije podvrgnut splenektomiji. Povećanje slezine je čest nalaz kod pacijenata sa HIV-infekcijom i ono je prisutno u različitim stepenima kod većine pacijenata sa AIDS- om, a povezanost sa terapijom lekom filgrastima nije jasna.


Klasa sistema organa

Učestalost

Neželjeno dejstvo


Poremećaji krvi i limfnog sistema

Često

Poremećaj slezine

Mišićno-skeletni poremećaji poremećaji vezivnog tkiva

i

Veoma često

Mišićno-skeletni bol


Predoziranje


Nije prijavljen nijedan slučaj predoziranja.


Prekid primene filgrastima obično dovodi do toga da se broj cirkulišućih neutrofila obično smanjuje za oko 50% u roku od 1 do 2 dana, a vrednosti se ponovo normalizuju za 1-7 dana.


Inkompatibilnost

Tevagrastim se ne sme razrjeđivati rastvorom natrijum-hlorida.


Ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima, osim onih koji su navedeni u odeljku Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka


Razređeni lek Tevagrastim se može adsorbovati na staklene i plastične materijale ako nije razređen kako je navedeno u odeljku Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka


Rok upotrebe

30 meseci.


Nakon razređivanja, dokazana je hemijska i fizička stabilnost razređenog rastvora za infuziju tokom 24 sata pri temperaturi od 2C do 8C. Sa mikrobiološke tačke gledišta, lek treba upotrebiti odmah. Ukoliko se ne upotrebi odmah, vreme i uslovi čuvanja tokom upotrebe su odgovornost onog ko lek primenjuje, a ono obično ne treba da bude duže od 24 sata na temperaturi od 2- 8C, osim ukoliko razređivanje nije sprovedeno u kontrolisanim i vrednovanim aseptičnim uslovima.


Posebne mere upozorenja pri čuvanju

Čuvati u frižideru (na temperaturi 2C - 8C). Gotov lek ne zamzavati.


Za uslove čuvanja razređenog leka videti odeljak Rok upotrebe


Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka

Po potrebi, filgrastim se može razrediti sa 5 % rastvorom glukoze za infuziju (50 mg/mL).


Ni u kom slučaju se ne preporučuje se razređivanje leka do finalnih koncentracija nižih od 0,2 Mi.j. (2 mikrograma)/mL.


Pre upotrebe rastvor treba vizuelno pregledati. Treba koristiti samo bistre rastvore bez čestica.


Za pacijente koji primaju filgrastim razređen do koncentracija nižih od 1,5 Mi.j. (15 mikrograma)/mL, u rastvor treba dodati humani serumski albumin (HSA) u finalnoj koncentraciji od 2 mg/mL.


Primer: U finalnu zapreminu za injekciju od 20 mL, koja sadrži ukupnu dozu filgrastima manju od 30 Mi.j. (300 mikrograma) treba dodati 0,2 mL 20% rastvora humanog albumina (200 mg/mL).


Kada se razređuje u 5 % rastvoru glukoze (50 mg/mL), lek Tevagrastim je kompatibilan sa staklom i različitim vrstama plastike, uključujući PVC, poliolefin (kopolimer polipropilena i polietilena) i polipropilen.


Lek Tevagrastim ne sadrži konzervans. Imajući u vidu mogući rizik od mikrobne kontaminacije, špricevi sa lekom Tevagrastim su samo za jednu upotrebu.


Slučajno izlaganje temperaturama na kojima dolazi do zamrzavanja ne utiče štetno na stabilnost leka Tevagrastim.


Upotreba napunjenog injekcionog šprica sa zaštitom za iglu


Zaštita za iglu pokriva iglu nakon davanje injekcije kako bi se sprečile eventualne povrede. To ne utiče na normalno funkcioniranje šprica. Pritisnite klip polako i ravnomerno do kraja, sve dok se ne istisne ukupna doza i klip više ne može da se potiskuje. Držeći klip pritisnutim, izvucite špric. Kada se klip oslobodi, zaštita za iglu će prekriti iglu.


Upotreba napunjenog injekcionog šprica bez zaštite za iglu


Primijenite lek po standardnom protokolu.


Odlaganje


Sav neupotrebljeni lek ili otpadni materijal od leka treba odlagati u skladu sa lokalnim propisima.

Početna stranica


A   B   C   D   E   F   G   H   I   J   K   L   M   N   O   P   Q   R   S   T   U   V   W   X   Y   Z