Enbrel


UPUTSTVO ZA LEK


Enbrel®, rastvor za injekciju u penu sa uloškom, 50 mg / 1 ml, 4 x 1 ml


Proizvođač: Wyeth Pharmaceuticals


Adresa: New Lane, Havant, Velika Britanija

Podnosilac zahteva: PharmaSwiss d.o.o.

Adresa: Vojvode Stepe 18, Beograd, Srbija


Enbrel®, 50 mg / 1 ml, rastvor za injekciju u penu sa uloškom


INN: etanercept


Pažljivo pročitajte ovo uputstvo, pre nego što počnete da koristite ovaj lek.


U ovom uputstvu pročitaćete:


  1. Šta je lek Enbrel i čemu je namenjen

  2. Šta treba da znate pre nego što uzmete lek Enbrel

  3. Kako se upotrebljava lek Enbrel

  4. Moguća neželjena dejstva

  5. Kako čuvati lek Enbrel

  6. Dodatne informacije

7. Upotreba MYCLIC PENA sa uloškom za primenu Enbrel injekcije


  1. ŠTA JE LEK ENBREL I ČEMU JE NAMENJEN


    Etanercept, aktivni sastojak leka Enbrel, dobija se biotehnološkim procesom iz dva humana proteina i deluje tako što blokira aktivnost određenog proteina u organizmu koji izaziva zapaljenski proces (upalu). Enbrel deluje tako što smanjuje upalu koja prati određena oboljenja.


    Kod odraslih osoba (18 godina i starijih), Enbrel se koristi za lečenje umerenog do teškog oblika reumatoidnog artritisa, psorijaznog artritisa, teškog oblika ankilozirajućeg spondilitisa, i umerenog do teškog oblika psorijaze – obično kada se ustaljenim načinima lečenja ne postignu željeni rezultati ili kada nisu prikladni za bolesnika.


    Za lečenje reumatoidnog artritisa, Enbrel se obično primenjuje u kombinaciji sa metotreksatom, ali se može koristiti i sam ukoliko metotreksat nije odgovarajući lek za vas. Bilo da se primenjuje sam ili u kombinaciji sa metotreksatom, Enbrel može da uspori propadanje zglobova uzrokovano reumatoidnim artritisom i poveća sposobnost obavljanja svakodnevnih aktivnosti.


    Kod pacijenata kod kojih je psorijaznim artrititsom zahvaćeno više zglobova, primena leka Enbrel povećava sposobnost obavljanja svakodnevnih aktivnosti. Kod pacijenata sa više simetrično bolnih i otečenih zglobova (npr. ruke, šake i stopala) primena leka Enbrel usporava nastanak strukturnih oštećenja uzrokovanih bolešću.


    Enbrel se takođe propisuje za lečenje teškog oblika psorijaze kod pacijenata uzrasta od 8 godina i starijih koji nisu adekvatno reagovali (ili nisu mogli da primaju) fototerapiju i druge sistemske terapije.


  2. ŠTA TREBA DA ZNATE PRE NEGO ŠTO UZMETE LEK ENBREL


    Lek Enbrel ne smete koristiti u slučaju:


  3. KAKO SE UPOTREBLJAVA LEK ENBREL


    Lek Enbrel treba da primenjujete isključivo po instrukcijama lekara. Ukoliko niste potpuno sigurni u način primene, posavetujte se sa lekarom ili farmaceutom.

    Ukoliko mislite da lek Enbrel suviše slabo ili jako deluje na vaš organizam, obratite se lekaru ili farmaceutu.


    Vama je propisana doza leka Enbrel od 50 mg. Ukoliko Vam je propisana doza od 25 mg morate nabaviti lek Enbrel od 25 mg jer je doza u penu leka Enbrel od 50 mg fiksna i može se samo jednokratno upotrebiti.


    Doziranje kod odraslih pacijenata (18 godina i starijih)


    Reumatoidni artritis, psorijazni artritis i ankilozirajući spondilitis


    Uobičajena doza iznosi 25 mg dva puta nedeljno ili 50 mg jednom nedeljno, koja se daje kao potkožna injekcija. Međutim, lekar može odrediti i drugačiji režim doziranja.


    Plak psorijaza


    Uobičajena doza iznosi 25 mg dva puta nedeljno ili 50 mg jednom nedeljno.


    Alternativno, lekar može da propiše doze od 50 mg dva puta nedeljno tokom najduže 12 nedelja. Nakon toga doze mogu biti smanjene na 25 mg dva puta nedeljno ili 50 mg jednom nedeljno.


    Vaš lekar će odlučiti koliko dugo treba da primate lek Enbrel, kao i da li je potrebno da ponovo primite lek u zavisnosti od vašeg odgovora na terapiju. Ukoliko primena leka Enbrel nije dovela do poboljšanja nakon 12 nedelja, lekar će verovatno zahtevati da prekinete sa primenom leka.


    Doziranje kod dece i adolescenata


    Kod dece i adolescenata se odgovarajuća doza i učestalost doziranja određuju na osnovu telesne težine i bolesti. Ovaj pen sa uloškom za jednokratnu upotrebu je namenjen pacijentima težine 62,5 kg i više. Bočice od 25 mg su dostupne za pedijatrijsku primenu i iz njih se mogu primenjivati i doze manje od 25 mg. Uputstva za pripremu i merenje odgovarajuće doze ćete dobiti od svog lekara.


    Preporučena doza za lečenje psorijaze kod pacijenata starijih od 8 godina iznosi 0,8 mg/kg telesne mase (do maksimalnih 50 mg), i primenjuje se jednom nedeljno. Ukoliko Enbrel ne ispolji dejstvo na stanje deteta nakon 12 nedelja, lekar Vam može predložiti prekid terapije.


    Lekar će Vam obezbediti detaljna uputstva za pripremu i odmeravanje odgovarajuće doze.


    Način primene


    Enbrel se daje kao potkožna injekcija (subkutana primena). Enbrel se može uzimati nezavisno od unosa hrane i pića.

    Detaljan opis postupka primene leka Enbrel dat je u Uputstvu za pacijenta, u delu 7: „Upotreba MYCLIC pena sa uloškom za primenu Enbrel injekcije“. Enbrel rastvor ne sme da se meša sa drugim lekovima.


    Da bi ste se lakše podsetili, zapišite u dnevnik dane u nedelji kada treba da primite Enbrel injekcije.


    Ako ste uzeli više leka Enbrel nego što je trebalo


    Ukoliko ste upotrebili veću dozu leka Enbrel nego što bi trebalo (bilo da ste primenili veću pojedinačnu dozu ili povećali učestalost primene), odmah se obratite lekaru ili farmaceutu. Uvek sa sobom ponesite spoljašnju kutiju leka, čak i ako je prazna.


    Ako ste zaboravili da uzmete lek Enbrel

    Ako ste zaboravili da primite dozu leka, treba da je primenite što je pre moguće. U slučaju da sledeću dozu leka treba da primenite sledećeg dana po rasporedu primanja, propuštenu dozu treba preskočiti. Zatim nastavite da primenjujete lek prema uobičajenom rasporedu. Ukoliko niste primili dozu leka sve do dana kada treba da primite sledeću dozu, ne uzimajte duplu dozu (dve doze istog dana) da nadomestite to što ste propustili da uzmete lek.


    Ako naglo prestanete da uzimate lek Enbrel


    Vaši simptomi se mogu ponovo pojaviti nakon prekida terapije.


    Ako imate bilo kakvih dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.


  4. MOGUĆA NEŽELJENA DEJSTVA


    Kao i svi lekovi, i Enbrel može izazvati neželjena dejstva, mada se ona ne pojavljuju kod svih pacijenata.


    Mogu se javiti i druge neželjene reakcije koje nisu navedene u ovom uputstvu. Ukoliko ste zabrinuti zbog neke neželjene reakcije ili se razvila neželjena reakcija koja nije navedena u ovom uputstvu, obavestite o tome lekara ili farmaceuta.


    Alergijske reakcije


    Ukoliko primetite neki od sledećih znakova, treba da prekinete sa primenom leka Enbrel i odmah se obratite lekaru ili potražite hitnu medicinsku pomoć:


  5. KAKO ČUVATI LEK ENBREL


    Rok upotrebe 2 godine. Čuvanje

    Čuvati van domašaja i vidokruga dece.


    Ne koristiti Enbrel nakon isteka roka označenog na spoljašnjem pakovanju i MYCLIC penu sa uloškom. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.


    Čuvati u frižideru (2˚ - 8˚C). Ne zamrzavati.

    Čuvati pen sa uloškom u originalnoj kutiji radi zaštite od svetlosti.


    Kada se Enbrel 50 mg pen sa uloškom izvadi iz frižidera, lek je potrebno ostaviti 15 do 30 minuta radi postizanja sobne temperature, nakon čega se lek mora odmah upotrebiti. Ne zagrevati.


    Pre primene obavezno treba da proverite kroz kontrolni prozor da li je rastvor bistar, bezbojan ili svetlo žut, bez


    prisustva vidljivih čestica. U suprotnom takav rastvor ne smete da koristite, već treba da upotrebite sledeći Enbrel pen sa uloškom, a zatim se obratite lekaru ili farmaceutu.


    Lekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Pitajte svog farmaceuta kako da uklonite lekove koji Vam više nisu potrebni. Ove mere pomažu očuvanju životne sredine.

    Neupotrebljeni lek se uništava u skladu sa važećim propisima.


  6. DODATNE INFORMACIJE


    Šta sadrži lek Enbrel


    Aktivna supstanca je etanercept. Jedan MYCLIC pen sa uloškom sadrži 50 mg etanercepta.


    Pomoćne supstance su: saharoza; natrijum-hlorid; L-arginin-hidrohlorid; natrijum-dihidrogenfosfat, dihidrat; dinatrijum-hidrogenfosfat, dihidrat; voda za injekcije.


    Kako izgleda lek Enbrel i sadržaj pakovanja


    Enbrel je dostupan kao rastvor za injekciju u penu sa uloškom (MYCLIC). MYCLIC pen sadrži bistar do opalescentan, bezbojan ili bledo žut rastvor za injekcije. Svako pakovanje sadrži 4 pena i 8 alkoholnih tupfera.


    Nosilac dozvole


    PharmaSwiss d.o.o. Vojvode Stepe 18

    11000 Beograd

    Srbija


    Proizvođač


    Wyeth Pharmaceuticals

    New Lane, Havant, Velika Britanija


    Ovo uputstvo je poslednji put odobreno Jul 2011.

    Režim izdavanja leka:


    Lek se može upotrebljavati u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi, izuzetno lek se može izdavati i uz Rp, u cilju nastavka terapije kod kuće, što mora biti naznačeno i overeno na poleđini Rp.


    Broj i datum dozvole:


    515-01-3754-10-001.........13.09.2011.


  7. UPOTREBA MYCLIC PENA SA ULOŠKOM ZA PRIMENU ENBREL INJEKCIJE


Ovaj odeljak sadrži sledeće delove:


Uvod

  1. Priprema za davanje Enbrel injekcije

  2. Izbor mesta za primenu injekcije

  3. Primena Enbrel injekcije

  4. Odlaganje upotrebljenog MYCLIC pena Uvod

Ovde su sadržana detaljna uputstva kako da primenite Enbrel injekciju uz pomoć MYCIC pena sa uloškom. Molimo da pažljivo pročitate uputstva i da ih se dosledno pridržavate. Lekar ili medicinska sestra će vam pokazati tehniku kako da sami primenite injekciju. Ne pokušavajte da primenite injekciju ukoliko niste u potpunosti razumeli postupak davanja injekcije uz pomoć MYCIC pena sa uloškom. Ukoliko imate pitanja obratite se lekaru ili medicinskoj sestri za pomoć.


Slika1 MYCLIC pen sa uloškom


Beli štitnik igle Zeleno dugme za aktiviranje


Kontrolni prozor Cilindar


1. Priprema za davanje injekcije

  1. Izaberite čistu, dobro osvetljenu ravnu površinu


  2. Uzmite sve što Vam je potrebno za primenu injekcije i položite na ravnu površinu:

  3. Pre primene obavezno treba da proverite kroz kontrolni prozor da li je rastvor bistar, bezbojan ili svetlo žut, bez prisustva vidljivih čestica. U suprotnom takav rastvor ne smete da koristite, već treba da upotrebite sledeći Enbrel pen sa uloškom, a zatim se obratite farmaceutu.


4. Sačekajte 15 do 30 minuta da se rastvor leka Enbrel u penu temperira do sobne temperature. Za to vreme ne skidajte zaštitni poklopac sa igle. Enbrel ne treba zagrevati na drugačiji način od opisanog. Uvek držite pen van domašaja i vidokruga dece.


Dok čekate da se pen temperira, pročitajte 2. Korak (ispod) i odaberite mesto za primenu injekcije.


2. Izbor mesta za primenu injekcije (pogledati sliku 2.)


  1. Preporučeno mesto primene leka Enbrel je prednji deo butina. Osim ovog mesta, injekcija se može primenjivati u stomak, osim u krugu od oko 5 centimetara oko pupka. Ukoliko vam neko drugi primenjuje injekciju možete je primeniti i u zadnji deo nadlaktice.

    Slika 2.


  2. Svaku sledeću injekciju treba dati na drugo mesto, najmanje 3 cm dalje od prethodne. Ne davati injekcije u mesta na koži koja su osetljiva, sa modricom, crvena ili tvrda. Izbegavati primenu na mestima gde je koža oštećena (ogrebotine ili ožiljci). (Korisno je beležiti u neku svesku mesta gde su date prethodne injekcije).

  3. Ukoliko bolujete od psorijaze, treba da se trudite da injekciju ne ubrizgate direktno u uzdignute,

crvene ili blede promene na koži uzrokovane psorijazom.


3. Primena Enbrel injekcije


  1. Nakon što ste sačekali 15 do 30 minuta da se rastvor temperira, operite ruke sapunom i vodom.

  2. Alkoholnim tupferom obrišite kružnim pokretima mesto gde ćete dati injekciju. Više ne dodirujte obrisano mesto pre primene injekcije.


  3. Uzmite pen i skinite beli štitnik sa igle ravnim pokretom (videti sliku 3). Ne savijajte štitnik pri povlačenju da se igla ne bi slomila, i kada ga skinete nemojte ga vraćati. Nakon što skinete štitnik sa igle videćete ljubičasti zaštitni omotač koji je blago izdignut u odnosu na vrh pena. Igla će ostati zaštićena unutar pena, sve do aktivacije pena.

    4.

    Slika 3

    Beli štitnik igle


    Ljubičasti zaštitni omotač


    1. Ako lagano uštinite kožu slobodnom rukom, pokretom palca i kažiprsta, injekciju možete primeniti lakše i komfornije.


    2. Vodeći računa da ne pritisnete zeleno dugme na penu, postavite pen pod pravim uglom (90°) na mesto primene, i pritisnite otvoreni kraj pena čvrsto uz kožu, sve dok ljubičasti zaštitni omotač ne nestane unutar pena. Na tom mestu će doći do ugibanja kože (videti sliku 4). Zeleno aktivacijsko dugme će ostati zaključano, i pen se neće aktivirati, sve dok ljubičasti zaštitni omotač ne nestane kompletno unutar pena.


      Slika 4.


      Zaštitni omotač igle nestaje unutar pena


    3. Držeći pen čvrsto na mestu primene, obezbedite da ljubičasti zaštitni omotač potpuno nestane unutar pena, pritisnite palcem i odmah pustite zeleno dugme na vrhu pena da biste započeli sa primenom injekcije (slika 5). Pri pritiskanju dugmeta čućete „klik“. I dalje držite pen čvrsto na koži sve dok ne čujete drugi „klik“ , ili dok ne prođe 10 sekundi od prvog klika (šta god se prvo desi).


Napomena - Obavezno sklonite palac sa dugmeta čim čujete prvi klik, jer ako to ne učinite neće se čuti drugi klik kada se primena injekcije završi. Ne treba da držite palac na dugmetu da biste primenili injekciju.


Slika 5



zglobova, što je praćeno pomoću radiografskih snimaka, kao i poboljšanje fizičkih funkcija.

Psorijazni artritis


Terapija aktivnog i progresivnog psorijaznog artritisa kod odraslih kod kojih postoji neadekvatan odgovor na antireumatske lekove koji menjaju tok bolesti. Primena leka Enbrel dovodi do poboljšanja fizičkih funkcija kod pacijenata sa psorijaznim artritisom i do smanjenja brzine progresije perifernog oštećenja zglobova, koje se može videti na osnovu radiografskih snimaka, kod pacijenata sa poliartikularnim simetričnim psorijaznim artritisom.

Ankilozirajući spondilitis


Terapija teškog aktivnog ankilozirajućeg spondilitisa kod odraslih kod kojih postoji neadekvatan odgovor na konvencionalnu terapiju.

Plak psorijaza


Terapija umerene do teške plak psorijaze kod odraslih koji ne reaguju, kod kojih su kontraindikovani, ili kod kojih se razvila netolerancija na sistemske lekove kao što su ciklosporin, metotreksat ili psoralen i na PUVA terapiju (videti deo 5.1).

Pedijatrijska plak psorijaza


Terapija hronične teške plak psorijaze kod dece i adolescenata starijih od 8 godina kod kojih bolest nije adekvatno kontrolisana uz pomoć drugih sistemskih terapija ili fototerapija, ili kod kojih se razvila netolerancija na takve terapije.


Doziranje i način primene

Terapiju lekom Enbrel treba da iniciraju i nadziru lekari specijalisti koji imaju iskustva u dijagnostikovanju i lečenju reumatoidnog artritisa, psorijaznog artritisa, ankilozirajućeg spondilitisa, plak psorijaze ili pedijatrijske plak psorijaze. Pacijentima koji su na terapiji lekom Enbrel treba dati „Karton upozorenja za pacijenta“.


Lek Enbrel u penu sa uloškom je dostupan u jačini od 50 mg. Druge formulacije leka Enbrel postoje u jačinama od 25 mg i 50 mg.


Doziranje

Reumatoidni artritis


Preporučen režim doziranja leka Enbrel je 25 mg dva puta nedeljno. Alternativni režim doziranja od 50 mg jednom nedeljno se pokazao kao bezbedan i efikasan (videti deo 5.1).


Psorijazni artritis i ankilozirajući spondilitis


Preporučen režim doziranja leka Enbrel je 25 mg dva puta nedeljno ili 50 mg jednom nedeljno. Plak psorijaza

Preporučen režim doziranja leka Enbrel je 25 mg dva puta nedeljno ili 50 mg jednom nedeljno. Alternativni

režim doziranja od 50 mg dva puta nedeljno može se primenjivati najduže tokom 12 nedelja, a zatim, ukoliko ima potrebe, može se nastaviti sa dozom od 25 mg dva puta nedeljno ili 50 mg jednom nedeljno. Terapija traje dok se ne postigne remisija, najduže 24 nedelje. Kod nekih odraslih pacijenata može se razmotriti nastavak terapije po isteku 24 nedelje (videti poglavlje 5.1). Kod pacijenata kod kojih nije primećeno poboljšanje nakon

12. nedelje treba obustaviti terapiju.


Ukoliko je terapija lekom Enbrel ponovo indikovana, treba se pridržavati ovih smernica u vezi dužine trajanja terapije. Doza je 25 mg dva puta nedeljno ili 50 mg jednom nedeljno.

Posebne populacije

Stariji pacijenti (≥ 65 godina)


Nije potrebno prilagođavanje doza. Doziranje i način primene isti su kao kod odraslih od 18 do 64 godina starosti.


Pedijatrijska populacija

Doziranje leka Enbrel, kod pedijatrijskih pacijenata, određuje se prema telesnoj težini. Enbrel je dostupan u

obliku šprica za jednokratnu primenu za pacijente težine 62,5 kg i više. Postoje liofilizirane bočice koje sadrže jednu rekonstituisanu dozu od 25 mg/ml iz njih se mogu primenjivati doze manje od 25 mg.


Pedijatrijska plak psorijaza ( 8 godina i stariji)

Primenjuje se 0,8 mg/kg (do najviše 50 mg po dozi) jednom nedeljno tokom najviše 24 nedelje. Terapiju treba prekinuti kod pacijenata kod kojih nije primećeno poboljšanje nakon 12 nedelja.


Ukoliko je terapija lekom Enbrel ponovo indikovana, treba se pridržavati ovih smernica u vezi dužine trajanja terapije. Doza je 0,8 mg/kg (do najviše 50 mg po dozi) jednom nedeljno.


Poremećaj funkcije jetre i bubrega Nije potrebno prilagođavanje doze. Način primene

Enbrel se primenjuje kao subkutana injekcija.


Detaljan opis postupka primene leka dat je u Uputstvu za pacijenta, u delu „Upotreba MYCLIC pena sa uloškom za primenu Enbrel injekcije“


Kontraindikacije


Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju pomoćnu supstancu.. Sepsa ili postojanje rizika za razvoj sepse.

Terapiju lekom Enbrel ne treba započinjati kod pacijenata sa aktivnim infekcijama, uključujući hronične ili lokalizovane infekcije.

Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka Infekcije


Pacijente treba ispitati na prisustvo infekcija pre, za vreme i posle terapije lekom Enbrel uzimajući u obzir da je prosečna vrednost poluvremena eliminacije etanercepta oko 70 h (u rasponu od 7 h do 300 h).


Ozbiljne infekcije, sepsa, tuberkuloza i druge oportunističke infekcije, uključujući invazivne gljivične infekcije, su prijavljene prilikom upotrebe leka Enbrel (videti deo 4.8). Ove infekcije su najčešće uzrokovane bakterijama, mikobakterijama, gljivicama i virusima. U nekim slučajevima određene gljivične i druge oportunističke infekcije nisu prepoznate na vreme, što je dovelo do odlaganja odgovarajuće terapije, a ponekad i smrti. Pri proceni infekcija kod pacijenata treba uzeti u obzir postojanje rizika za razvoj relevantnih oportunističkih infekcija (npr. izloženost endemskoj mikozi).


Pacijenti kod kojih se javi nova infekcija dok su na terapiji lekom Enbrel treba da budu pod strogim nadzorom lekara. Ukoliko se razviju ozbiljne infekcije, primenu leka Enbrel treba prekinuti. Bezbednost i efikasnost leka Enbrel kod pacijenata sa hroničnim infekcijama nije utvrđena. Lekari treba vrlo oprezno da razmotre upotrebu leka Enbrel kod pacijenata sa anamnezom hroničnih ili rekurentnih infekcija, kao i kod pacijenata sa stanjima koja povećavaju sklonost ka razvoju infekcija, kao što je uznapredovali ili slabo kontrolisani dijabetes.


Tuberkuloza


Kod pacijenata koji su primali lek Enbrel prijavljeni su slučajevi aktivne tuberkuloze uključujući milijarnu tuberkulozu i tuberkulozu sa ekstra pulmonalnim lokalizacijama.


Pre početka terapije lekom Enbrel, sve pacijente treba ispitati na postojanje aktivne ili latentne tuberkuloze. Ovo ispitivanje treba da uključi detaljno ispitivanje anamneze tuberkuloze ili mogući prethodni kontakt sa tuberkulozom i prethodnu i/ili sadašnju imunosupresivnu terapiju. Odgovarajuća ispitivanja, kao na primer tuberkulinski test i radiografiju grudnog koša, treba uraditi kod svih pacijenata (prema lokalnim preporukama). Preporučuje se da se u Karton upozorenja za pacijenta uvrste sva ispitivanja koja su urađena. Lekare treba podsetiti na mogućnost lažno negativnih rezultata tuberkulinskog testa, naročito kod pacijenata koji su teško bolesni ili imunokompromitovani.


Ukoliko je dijagnostikovana aktivna tuberkuloza, terapija lekom Enbrel se ne sme započeti. Ukoliko je dijagnostikovana latentna tuberkuloza, mora se započeti terapija antituberkuloticima pre početka terapije lekom Enbrel, u skladu sa lokalnim preporukama. U ovom slučaju, treba pažljivo proceniti odnos koristi i rizika terapije lekom Enbrel.


Sve pacijente treba informisati da zatraže medicinsku pomoć ukoliko se znaci/simptomi koji ukazuju na tuberkulozu (npr. uporni kašalj, gubitak telesne mase, slaba groznica) jave za vreme ili posle terapije lekom Enbrel.


Reaktivacija hepatitisa B


Prijavljeni su slučajevi reaktivacije virusa hepatitisa B (HBV) kod pacijenata koji su hronični nosioci ovog virusa koji primaju TNF-antagoniste, uključujući Enbrel. Pacijente sa rizikom nastanka HBV infekcije treba ispitati na postojanje ranijih dokaza HBV infekcije pre početka terapije lekom Enbrel. Treba biti posebno oprezan prilikom primene leka Enbrel kod pacijenata koji su identifikovani kao nosioci HBV virusa. Ukoliko je Enbrel primenjen kod nosioca HBV, pacijente treba nadgledati na razvoj znakova i simptoma aktivne HBV infekcije i, ukoliko je potrebno, započeti odgovarajuću terapiju.


Pogoršanje hepatitisa C


Prijavljeni su slučajevi pogoršanja hepatitisa C kod pacijenata koji su primali lek Enbrel. Enbrel treba oprezno primeniti kod pacijenata sa anamnezom hepatitisa C.


Istovremena primena leka Enbrel i anakinre


U odnosu na monoterapiju lekom Enbrel, istovremena primena leka Enbrel i anakinre povezana je sa povećanim rizikom nastanka ozbiljnih infekcija i neutropenije. Ova kombinacija nije pokazala povećanje korisnog kliničkog efekata, pa se ne preporučuje istovremena primena leka Enbrel i anakinre (videti deo 4.5 i 4.8).


Istovremena primena leka Enbrel i abatacepta


U kliničkim studijama, istovremena primena abatacepta i leka Enbrel dovela je do povećane učestalosti ispoljavanja ozbiljnih neželjenih reakcija. Ova kombinacija nije pokazala povećanje korisnog kliničkog efekta, pa se ne preporučuje upotreba ove kombinacije lekova (videti deo 4.5).


Alergijske reakcije


Alergijske reakcije vezane za primenu leka Enbrel su često prijavljivane. Alergijske reakcije uključuju angioedem i urtikariju, a javljaju se i ozbiljne reakcije. Ukoliko dođe do ozbiljne alergijske ili anafilaktičke reakcije, terapiju lekom Enbrel treba odmah prekinuti i započeti odgovarajuću terapiju.


Zaštitni poklopac igle pena sa uloškom sadrži lateks (suva prirodna guma), koji može izazvati reakcije preosetljivosti kod osoba koje daju ili primaju Enbrel, a kod kojih je utvrđena ili se sumnja na preosetljivost na lateks.


Imunosupresija


Prilikom primene leka Enbrel, kao i kod drugih TNF-antagonista, postoji mogućnost štetnog uticaja leka na odbrambene mehanizme koji štite od infekcija i maligniteta, budući da TNF učestvuje u procesu inflamacije i modulacije ćelijskog imunog odgovora. U studiji na 49 odraslih pacijenata sa reumatoidnim artritisom koji su lečeni lekom Enbrel, nije bilo dokaza smanjenja reakcija hiperosetljivosti kasnog tipa, smanjenja nivoa imunoglobulina ili promene u redosledu efektornih ćelijskih populacija.


Kod dva pacijenta sa juvenilnim idiopatskim artritisom prijavljene su infekcije varičelama sa znacima i simptomima aseptičnog meningitisa; oporavak je bio bez posledica. Pacijentima koji su izloženi virusu varičele treba odmah prekinuti terapiju lekom Enbrel, i razmotriti profilaktičku terapiju sa Varicella Zoster imunoglobulinom.


Bezbednost i efikasnost primene leka Enbrel kod pacijenata sa imunosupresijom nije utvrđena.


Maligniteti i limfoproliferativni poremećaji


Solidni i hematopoetski maligniteti (isključujući karcinom kože)


U post-marketinškom periodu su prijavljeni različiti maligniteti (uključujući karcinom dojke, karcinom pluća i limfome) (videti deo 4.8).


Rezultati delova kontrolisanih ispitivanja TNF-antagonista, ukazuju na veći broj primećenih slučajeva limfoma u grupi pacijenata koji su primali TNF-antagoniste u poređenju sa kontrolnom grupom. Međutim, zabeležena učestalost pojave limfoma je retka, a i vreme praćenja pacijenata u placebo grupi je bilo kraće nego kod grupe koja je primala TNF-antagoniste. U post-marketinškom praćenju, prijavljeni su slučajevi leukemije kod pacijenata koji su primali TNF-antagoniste Šta više, primećen je povećan rizik nastanka limfoma i leukemije kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom, sa dugotrajnim i veoma aktivnim inflamatornim oboljenjem, koje otežava procenu rizika.


Prema dosadašnjim saznanjima, ne može se isključiti mogući rizik nastanka limfoma, leukemije ili drugih solidnih ili hematopoetskih maligniteta kod pacijenata koji su lečeni TNF-anagonistima.

Oprez je neophodan, kada je u pitanju terapija TNF antagonistima, za pacijente sa istorijom maligniteta ili kada

je u pitanju nastavak terapije kod pacijenata kod kojih je malignitet u razvoju.


Maligniteti, od kojih su neki imali fatalni ishod, su prijavljeni kod dece, adolescenata i kod mladih (do 22 godine života) koji su primali TNF-antagoniste (početak terapije ≤ 18 godina života), uključujući Enbrel pri post- marketinškom praćenju. Približno polovina od svih slučajeva su bili limfomi. Ostali slučajevi predstavljaju mnoštvo različitih maligniteta i uključuju retke malignitete tipično povezane sa imunosupresijom. Rizik nastanka maligniteta kod dece i adolescenata na terapiji TNF-antagonistima ne može biti zanemaren.


Karcinomi kože


Melanomski i nemelanomski karcinom kože je prijavljen kod pacijenata lečenih TNF-antagonistima, uključujući Enbrel. Postmarketinški su, veoma retko, prijavljeni slučajevi karcinoma Merkelovih ćelija kod pacijenata lečenih lekom Enbrel. Preporučuju se periodični pregledi kože kod svih pacijenata, a posebno onih kod kojih postoji rizik nastanka karcinoma kože.

Na osnovu rezultata kontrolisanih kliničkih studija, primećeno je više slučajeva nemelanomskih karcinoma kože

kod pacijenata koji su primali Enbrel nego u kontrolnim grupama, a posebno kod pacijenata sa psorijazom.


Vakcinacije


Žive vakcine ne treba davati istovremeno sa lekom Enbrel. Nema podataka o sekundarnoj transmisiji infekcija živim vakcinama kod pacijenata koji primaju Enbrel. Preporučuje se da se pedijatrijskim pacijentima, ukoliko je moguće, pre početka terapije lekom Enbrel izvrši kompletna potrebna imunizacija u skladu sa važećim propisima o imunizaciji. U duplo-slepoj, placebo-kontrolisanoj randomizovanoj kliničkoj studiji 184 odrasla pacijenta sa psorijaznim artritisom su u 4. nedelji primila polivalentnu pneumokoknu polisaharidnu vakcinu. Većina pacijenata sa psorijaznim artritisom koji su primali Enbrel u ovoj studiji je postigla efikasan imunološki odgovor B-ćelija na pneumokoknu polisaharidnu vakcinu, s tim da je titar u agregatu bio umereno niži. Kod nekoliko pacijenata zabeležene su dva puta veće vrednosti titra u odnosu na pacijente koji nisu primali Enbrel. Klinički značaj ovoga nije utvrđen.


Formiranje autoantitela


Tokom terapije lekom Enbrel može da dođe do formiranja autoantitela (videti deo 4.8).


Hematološke reakcije


Tokom primene leka Enbrel retko su prijavljivani slučajevi pancitopenije i veoma retko slučajevi aplastične anemije; neki od njih su bili sa fatalnim ishodom. Pacijente sa anamnezom krvnih diskrazija koji su lečeni lekom Enbrel treba pratiti sa posebnim oprezom. Sve pacijente, kao i roditelje/staratelje pacijenata koji primaju Enbrel treba savetovati da se odmah obrate lekaru u slučaju pojave znaka i simptoma karakterističnih za krvne diskrazije ili infekcije (uporna temperatura, upala grla, pojava modrica, krvarenje, bledilo). Takve pacijente treba odmah pregledati, uključujući i pregled krvne slike; ukoliko se utvrdi da se radi o krvnoj diskraziji, treba prekinuti primenu leka Enbrel.


Neurološki poremećaji


Kod pacijenata na terapiji lekom Enbrel retko su prijavljeni slučajevi razvoja demijelinizirajućih poremećaja


CNS-a (videti deo 4.8). Dodatno, retko su prijavljeni slučajevi periferne demijelinizirajuće polineuropatije (uključujući Guillain-Barré sindrom, hroničnu inflamatornu demijelinizirajuću polineuropatiju, demijelinizirajuću polineuropatiju i multifokalnu motornu neuropatiju).

Iako nisu rađene kliničke studije kojima bi se procenila primena leka Enbrel kod pacijenata obolelih od multiple

skleroze, kliničke studije sa drugim TNF antagonistima kod pacijenata sa multiplom sklerozom su pokazale pojačanje aktivnosti bolesti. Pažljiva procena odnosa korist/rizik, uključujući i procenu neurološkog statusa, preporučuje se u slučaju da se Enbrel propisuje osobama sa postojećim ili skoro utvrđenim demijelinizirajućim poremećajem CNS-a, ili osobama kod kojih postoji povećan rizik za razvoj demijelinizirajućih poremećaja CNS- a.


Kombinovana terapija


Tokom kontrolisane kliničke studije koja je trajala dve godine, kombinovana primena leka Enbrel i metotreksata kod odraslih pacijenata sa reumatoidnim artritisom nije pokazala neočekivane neželjene efekte; profil neželjenih reakcija na lek Enbrel u kombinaciji sa metotreksatom je sličan profilu dobijenom pojedinačnim odvojenim studijama leka Enbrel i metotreksata. U toku su studije koje imaju cilj da procene bezbednost primene kombinacije tokom dužeg vremenskog perioda. Nisu rađene dugotrajne studije koje bi ispitale bezbednost primene leka Enbrel u kombinaciji sa drugim antireumatskim lekovima koji menjaju tok bolesti.


Nisu rađena ispitivanja primene kombinovane terapije leka Enbrel i drugih sistemskih lekova ili fototerapije za lečenje psorijaze.


Poremećaj funkcije bubrega ili jetre


Na osnovu farmakokinetičkih podataka (videti deo 5.2) nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega ili jetre, iako je kliničko iskustvo kod takvih pacijenata ograničeno.


Kongestivna srčana insuficijencija


Lekari treba oprezno da primenjuju Enbrel kod pacijenata sa kongestivnom srčanom insuficijencijom. Bilo je postmarketinških izveštaja u kojima je kod pacijenata lečenih lekom Enbrel konstatovano pogoršanje kongestivne srčane insuficijencije, sa i bez prepoznatljivih precipitirajućih faktora. Dve velike kliničke studije koje su imale za cilj da procene primenu leka Enbrel u terapiji kongestivne srčane insuficijencije prekinute su ranije usled izostanka efekta. Iako nisu završene, podaci iz jedne od ovih studija ukazuju na pogoršanje kongestivne srčane insuficijencije kod pacijenata koji su lečeni lekom Enbrel.


Alkoholni hepatitis


U randomizovanoj, placebo kontrolisanoj studiji faze II, u kojoj je učestvovalo 48 hospitalizovanih pacijenata lečenih lekom Enbrel ili placebom zbog umerenog ili teškog oblika alkoholnog hepatitisa, Enbrel se nije pokazao efikasnim, i stopa smrtnosti je nakon 6 meseci bila znatno viša kod pacijenata koji su primali Enbrel. Zbog toga, Enbrel ne treba primenjivati kod pacijenata za lečenje alkoholnog hepatitisa. Lekari treba da primenjuju Enbrel sa oprezom kod pacijenata koji pate od umerenog ili teškog oblika alkoholnog hepatitisa.


Wegenerova granulomatoza


Rezultati placebo-kontrolisane studije, srednje dužine trajanja od 25 meseci, na 89 odraslih pacijenata koji su primali Enbrel uz standardnu terapiju (uključujući ciklofosfamid ili metotreksat i glukokortikoide), ukazuju na to da Enbrel nije efikasan u lečenju Wegenerove granulomatoze. Incidenca različitih ne-kutanih maligniteta bila je znatno veća u grupi pacijenata koji su lečeni lekom Enbrel nego u kontrolnoj grupi. Enbrel se ne preporučuje za


lečenje Wegenerove granulomatoze.


Hipoglikemija kod pacijenata koji primaju terapiju za dijabetes


Prijavljeni su slučajevi hipoglikemije nakon početka terapije lekom Enbrel kod pacijenata koji upotrebljavaju lekove za dijabetes, što je zahtevalo smanjenje doze antidijabetskih lekova kod nekih pacijenata.


Inflamatorna bolest creva (IBD) kod pacijenata sa juvenilnim idiopatskim artritisom


Prijavljeni su slučajevi Inflamatorne bolesti creva kod pacijenata sa juvenilnim idiopatskim artritisom koji su lečeni lekom Enbrel (videti deo 4.8).


Posebne populacije


Stariji pacijenti (≥ 65 godina)


U trećoj fazi studija praćeni su pacijenati, koji su primali Enbrel, starosti 65 godina i stariji, sa reumatoidnim artritisom, psorijaznim artritisom i ankilozirajućim spondilitisom, i primećeno je da sveobuhvatno nema razlike u neželjenim reakcijama, ozbiljnim neželjenim događajima i ozbiljnim infekcijama u poređenju sa mlađim pacijentima. Međutim, potrebno je oprezno pristupiti lečenju starijih osoba i posebno obratiti pažnju na pojavu infekcija.

Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija Istovremena primena leka Enbrel i anakinre


Kod odraslih pacijenata koji su istovremeno primali Enbrel i anakinru primećeno je povećanje broja ozbiljnih infekcija u poređenju sa pacijentima koji su primali samo Enbrel ili samo anakinru.


Takođe, u duplo-slepom placebo-kontrolisanom kliničkom ispitivanju kod odraslih pacijenata kojima je osnovna terapija metotreksat, a koji su osim osnovne terapije primali i kombinaciju leka Enbrel i anakinre, primećeno je povećanje broja ozbiljnih infekcija (7%) i neutropenije u poređenju sa pacijentima koji su primali još samo Enbrel (videti deo 4.4 i 4.8). Kombinacija leka Enbrel i anakinre nije pokazala povećanje kliničke efikasnosti zato se i ne preporučuje.


Istovremena primena leka Enbrel i abatacepta


U kliničkim studijama, istovremena primena abatacepta i leka Enbrel dovela je do povećane učestalosti ispoljavanja ozbiljnih neželjenih reakcija. Ova kombinacija nije pokazala povećanje korisnog kliničkog efekata, pa se ne preporučuje upotreba ove kombinacije lekova (videti deo 4.4).


Istovremena primena leka Enbrel i sulfasalazina


U kliničkim studijama kod odraslih pacijenata koji su primali utvrđene doze sulfasalazina, a kojima je dodat i Enbrel, primećeno je statistički značajno sniženje broja belih krvnih zrnaca kod pacijenata koji su primali kombinovanu terapiju u odnosu na pacijente koji su primali samo Enbrel ili samo sulfasalazin. Klinički značaj ove interakcije nije utvrđen. Lekari treba da oprezno razmatraju kombinovanu terapiju sa sulfasalazinom.


Bez interakcija


Tokom kliničkih studija nisu primećene interakcije leka Enbrel sa glukokortikoidima, salicilatima (osim sulfosalazina), nesteroidnim anti-inflamatornim lekovima (NSAIL), analgeticima ili metotreksatom. Videti deo

4.4 za preporuku u vezi vakcinacije.


Nisu primećene klinički značajne farmakokinetičke interakcije lek-lek u studijama sa digoksinom i varfarinom.

Primena u periodu trudnoće i dojenja Upotreba tokom trudnoće


Nije bilo studija koje su ispitivale primenu leka Enbrel kod trudnica. Razvojne toksikološke studije na pacovima i zečevima nisu pokazale postojanje štetnog uticaja etanercepta na fetus ili mladunče pacova.

Nema raspoloživih pretkliničkih podataka o peri- i post-natalnoj toksičnosti etanercepta i uticaju etanercepta na fertilitet i reproduktivni sistem u celini. Zato se ne preporučuje upotreba leka Enbrel kod trudnica, a ženama u fertilnom periodu preporučuje se da ne planiraju trudnoću dok traje terapija lekom Enbrel.


Upotreba tokom laktacije


Nije poznato da li se etanercept izlučuje majčinim mlekom. Nakon subkutane primene kod ženki pacova u periodu laktacije, etanercept se izlučuje mlekom i može se odrediti u serumu mladunčadi. Budući da imunoglobulini kao i mnogi drugi lekovi mogu biti izlučeni mlekom, treba odlučiti da li da se prekine dojenje ili da se prekine terapija lekom Enbrel tokom perioda dojenja.


Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama


Nisu rađene studije o uticaju leka na upravljanje motornim vozilima i rukovanje mašinama.


Neželjena dejstva


Sažetak bezbednosnog profila

Najčešće prijavljene neželjene reakcije bile su reakcije na mestu primene leka (kao što su bol, otok, svrab, crvenilo i krvarenje na mestu uboda), infekcije (kao što su infekcije gornjeg dela respiratornog trakta, bronhitis, infekcija bešike i kožne infekcije), alergijske reakcije, nastanak auto-antitela, svrab i temperatura.


Ozbiljne neželjene reakcije su takođe prijavljene. TNF antagonisti, kao što je Enbrel, deluju na imuni sistem i njihova primena može uticati na odbranu organizma od infekcija ili kancera. Ozbiljne infekcije pojavile su se kod manje od 1 od 100 pacijenata lečenih lekom Enbrel. Prijavljene su fatalne i životno ugrožavajuće infekcije i sepsa. Različiti maligniteti su takođe prijavljeni pri upotrebi leka Enbrel, uključujući karcinome dojke, pluća, kože i limfnih žlezda (limfom).

Ozbiljne hematološke, neurološke i autoimune reakcije su takođe prijavljene. One uključuju retke prijave pancitopenije i veoma retke prijave aplastične anemije. Retko su prijavljeni centralni, a veoma retko periferni slučajevi demijelinizacije, pri upotrebi leka Enbrel. Slučajevi lupusa, sindrom sličan lupusu i vaskulitis su retko prijavljeni.


Tabelarni prikaz neželjenih reakcija


Sledeća lista neželjenih reakcija je zasnovana na rezultatima kliničkih ispitivanja kod odraslih pacijenata kao i na postmarketinškom iskustvu.


U okviru jednog organskog sistema neželjene reakcije su poređane po učestalosti (broj pacijenata kod kojih se može očekivati da će se ta reakcija javiti), upotrebljavajući sledeće kategorije: veoma česte (≥1/10); česte (≥1/100, <1/10); povremene (≥1/1000, <1/100); retke (≥1/10000, <1/1000); veoma retke (<1/10000), nije poznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu postojećih podataka).


Infekcije i infestacije


Veoma česte: infekcije (uključujući infekcije gornjeg respiratornog trakta, bronhitis, cistitis, infekcije kože)*

Povremene: ozbiljne infekcije (uključujući pneumoniju, celulitis, septički artritis, sepsu)*

Retke: tuberkuloza, oportunističke infekcije (uključujući invazivne gljivične, bakterijske i atipične mikobakterijske infekcije kao i infekcije izazvane protozoama)*


Benigne, maligne i nespecifične neoplazme (uključujući ciste i polipe)


Povremene: Ne-melanomski karcinom kože*(videti deo 4.4) Retke: Limfom, melanom (videti deo 4.4)

Nije poznata

učestalost: Leukemija, karcinom Merkelovih ćelija (videti deo 4.4)


Poremećaji krvi i limfnog sistema


Povremeni: trombocitopenija

Retki: anemija, leukopenija, neutropenija, pancitopenija* Veoma retki: aplastična anemija*


Poremećaji imunog sistema


Česti: alergijske reakcije (videti Poremećaje kože i potkožnog tkiva), formiranje autoantitela* Retki: ozbiljne alergijske/anafilaktičke reakcije (uključujući angioedem, bronhospazam)

Nije poznata učestalost: sindrom aktivacije makrofaga*, ANCA pozitivni vaskulitis (ANCA-anti neutrofilna citoplazmatska antitela)


Poremećaji nervnog sistema

Retki: konvulzije

znaci demijelinizacije CNS-a karakteristični za multiplu sklerozu ili stanja lokalne demijelinizacije kao što su zapaljenje očnog nerva i myelitis transversa (videti deo 4.4)


Veoma retki: znaci periferne demijelinizacije, uključujući Guillain-Barré sindrom, hroničnu inflamatornu demijelinizirajuću polineuropatiju, demijelinizirajuću polineuropatiju i multifokalnu motornu neuropatiju (videti deo 4.4)


Poremećaj oka


Povremeni: Uveitis


Kardiološki poremećaji


Retki: pogoršanje kongestivne srčane insuficijencije (videti deo 4.4).


Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji


Povremeni: intersticijalna bolest pluća (uključujući pneumonitis i pulmonalnu fibrozu)*


Hepatobilijarni poremećaji


Retki: povišeni nivoi enzima jetre


Poremećaji kože i potkožnog tkiva


Česti: pruritus

Povremeni: Angioedem, urtikarija, osip, psorijaziformni osip, psorijaza (uključujući novi nastanak ili pogoršanje i pojavu pustula, najčešće na dlanovima i tabanima)

Retki: kutani vaskulitis (uključujući leukocitoklastični vaskulitis), Stevens-Johnsonov sindrom, multiformni eritem

Veoma retki: toksična epidermalna nekroliza


Poremećaji mišićno-skeletnog, vezivnog i koštanog tkiva


Retki: subakutni kutani eritematozni lupus, diskoidni eritematozni lupus, sindrom sličan lupusu


Opšti poremećaji i promene na mestu primene


Veoma česti: reakcije na mestu primene injekcije (uključujući krvarenje, modrice, eritem, svrab, bol, otečenost)*

Česti: groznica


* videti deo Dodatne informacije


Dodatne informacije


Maligniteti i limfoproliferativni poremećaji


Tokom šestogodišnje kliničke studije na 4114 pacijenata sa reumatoidnim artritisom koji su lečeni lekom Enbrel, uključujući i 231 pacijenta koji su primali kombinovanu terapiju leka Enbrel i metotreksata tokom dvogodišnje aktivno-kontrolisane studije, prijavljeno je 129 maligniteta različitih vrsta. Prijavljeni procenat i incidenca u ovim kliničkim ispitivanjima odgovaraju onima koji bi se očekivali za datu populaciju uključenu u studiju. Tokom dvogodišnje kliničke studije na 240 pacijenata sa psorijaznim artritisom koji su lečeni lekom Enbrel prijavljena su dva slučaja razvoja maligniteta. Tokom kliničke studije koja je trajala više od dve godine na 351 pacijentu sa ankilozirajućim spondilitisom koji su lečeni lekom Enbrel prijavljeno je 6 maligniteta.


Kod 2711 pacijenata sa plak psorijazom koji su primali Enbrel tokom duplo slepih i otvorenih studija, u periodu do 2,5 godine, prijavljen je razvoj 30 maligniteta i 43 nemelanomska karcinoma kože.


Ukupno je prijavljeno 18 slučajeva nastanka limfoma od 7416 pacijenata koji su tokom kliničkih studija primali Enbrel u terapiji reumatoidnog artritisa, psorijaznog artritisa, ankilozirajućeg spondilitisa i psorijaze.


I u post-marketinškom periodu postoje izveštaji o različitim malignitetima (uključujući i karcinom dojke, karcinom pluća i limfome) (videti deo 4.4).


Reakcije na mestu primene leka


U poređenju sa placebom, kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom koji su primali Enbrel postoji značajno veća incidenca reakcija na mestu primene leka (36% u poređenju sa 9%). Reakcije na mestu primene leka se obično javljaju tokom prvog meseca terapije i najčešće traju 3 do 5 dana. U Enbrel grupi većini pacijenata kod kojih su se razvile reakcije na mestu primene leka nije data nikakva terapija, ostalima koji su lečeni uglavnom su davani topikalni kortikosteroidi ili oralni antihistaminici. Uz to, kod nekih pacijenata je ponovo došlo do razvoja reakcije na mestu primene leka koju je karakterisala kožna reakcija na mestu primene leka sa istovremenom pojavom reakcije na mestu primene prethodne injekcije. Ove reakcije su bile prolazne i nisu se ponovo pojavljivale tokom lečenja.


U kontrolisanim ispitivanjima tokom prvih 12 nedelja terapije kod pacijenata sa plak psorijazom, približno 13,6% pacijenata koji su primali Enbrel razvilo je reakciju na mestu primene leka u poređenju na 3,4% pacijenata iz placebo grupe.


Ozbiljne infekcije


Rezultati placebo kontrolisanih studija sa lekom Enbrel nisu pokazali povećanu incidencu ozbiljnih infekcija (fatalnih, onih koje ugrožavaju život, ili onih koje bi zahtevale hospitalizaciju ili intravensku primenu antibiotika). Ozbiljne infekcije su se javile kod 6,3% pacijenata obolelih od reumatoidnog artritisa koji su lečeni lekom Enbrel tokom 48 meseci. Ove reakcije su bile apscesi (na različitim mestima), bakterijemije, bronhitis, burzitis, celulitis, holecistitis, dijareja, divertikulitis, endokarditis (suspektni), gastroenteritis, hepatitis B, herpes zoster, ulceracije kože i potkožnog tkiva donjih ekstremiteta, infekcije usta, osteomijelitis, otitis, peritonitis, pneumonija, pijelonefritis, sepsa, septički artritis, sinuzitis, kožne infekcije, ulceracije kože, infekcije urinarnog trakta, vaskulitis i infekcije rana. Rezultati dvogodišnje, aktivno-kontrolisane studije gde su pacijenti primali monoterapiju leka Enbrel, monoterapiju metotreksata ili kombinovanu terapiju leka Enbrel i metotreksata, pokazali su sličan procenat ozbiljnih infekcija u sve tri grupe. Ipak, kombinacija leka Enbrel i metotreksata može biti povezana sa povećanim rizikom nastanka infekcija.


Nije bilo razlike u procentu nastanka infekcija kod pacijenata u Enbrel grupi i u placebo grupi kod pacijenata sa plak psorijazom, u placebo kontrolisanim studijama u trajanju do 24 nedelje. Ozbiljne reakcije koje su se javile kod pacijenata koji su primali Enbrel su bile: celulitis, gastroenteritis, pneumonija, holecistis, osteomijelitis, gastritis, apendicitis, streptokokni fasciitis, miozitis, septički šok, divertikulitis i apsces. U duplo slepim otvorenim studijama kod pacijenata sa psorijaznim artritisom, kod jednog pacijenta došlo je do ozbiljne infekcije (pneumonije).


Tokom upotrebe leka Enbrel prijavljene su ozbiljne, pa čak i fatalne infekcije izazvane sledećim patogenima: bakterije, mikobakterije (uključujući tuberkulozu), virusi i gljivice. Kod pacijenata koji su pored reumatoidnog artritisa imali neku osnovnu bolest (npr. dijabetes, kongestivnu srčanu insuficijenciju, akutnu ili hroničnu infekciju) (videti deo 4.4) dolazilo je do razvoja infekcija u periodu od nekoliko nedelja od početka terapije lekom Enbrel . Terapija lekom Enbrel može da poveća smrtnost kod pacijenata sa prethodno utvrđenom sepsom.


Tokom primene leka Enbrel prijavljene su oportunističke infekcije, kao što su invazivne gljivične, bakterijske (uključujući Listeria i Legionella), atipične mikobakterijske infekcije kao i infekcije izazvane protozoama. Zbirni podaci iz kliničkih ispitivanja ukazuju da je ukupna incidenca oportunističkih infekcija je bila 0.09% kod 15 402 pacijenta koji su primal Enbrel. Stopa događaja u odnosu na izloženost je iznosila 0.06 događaja na 100


pacijent-godina. Postmarketinški podaci ukazuju da su invazivne gljivične infekcije činile približno polovinu svih prijavljenih slučajeva oportunističkih infekcija u svetu. Najčešće prijavljene invazivne gljivične infekcije su bile Pneumocystis i Aspergillus. Više od polovine smrtnih slučajeva među pacijentima kod kojih su se razvile oportunističke infekcije je uzrokovano invazivnim gljivičnim infekcijama. Većina prijava sa smrtnim ishodom je bila kod pacijenata sa Pneumocystis pneumonijom, nespecifičnim sistemskim gljivičnim infekcijama i bolestima izazvanim Aspergillus (videti poglavlje 4.4).


Autoantitela


Odraslim pacijentima su se, u više navrata, ispitivali uzorci seruma na autoantitela. Od svih pacijenata sa reumatoidnim artritisom koji su ispitani na antinukleusna antitela (ANA), procenat novih pacijenata koji su imali pozitivan rezultat za ANA (≥1:40) je bio viši kod pacijenata koji su primali Enbrel (11%) nego u placebo grupi (5%). Procenat pacijenata kod kojih su se razvila nova anti-DNK (dvostruko-uvrnutog lanca) antitela takođe je viši, što je utvrđeno radioimunoesej metodom, (15% pacijenata u Enbrel grupi u odnosu na 4% pacijenata u placebo grupi) ili Crithidia luciliae esej metodom (3% pacijenata u Enbrel grupi, nijedan u placebo grupi). Broj pacijenata lečenih lekom Enbrel kod kojih je došlo do stvaranja antikardiolipin antitela je u sličnom odnosu uvećan u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo. Nije poznat uticaj dugotrajne terapije lekom Enbrel na razvoj autoimunih oboljenja.


Retko su prijavljeni slučajevi, uključujući one pacijente sa pozitivnim reumatoidnim faktorom, kod kojih je došlo do stvaranja drugih autoantitela što je povezano sa razvojem sindroma sličnog lupusu ili osipa koji su po kliničkoj slici i biopsiji slični subakutnom kutanom lupusu ili diskoidnom lupusu.


Pancitopenija i aplastična anemija


Postoje postmarketinški izveštaji o slučajevima nastanka pancitopenije i aplastične anemije, od kojih su neki imali fatalani ishod (videti deo 4.4).


Intersticijalna bolest pluća


Prijavljeni su slučajevi nastanka intersticijalne bolesti pluća u postmarkentiškom periodu praćenja leka (uključujući pneumonitis i fibrozu pluća), od kojih su neki imali fatalni ishod.


Istovremena primena leka Enbrel i anakinre


Rezultati studija pokazuju viši procenat razvoja ozbiljnih infekcija kod odraslih pacijenata koji su istovremeno primali Enbrel i anakinru u poređenju sa primenom samo leka Enbrel, a kod 2% pacijenata (3/139) došlo je do razvoja neutropenije (apsolutni broj neutrofila < 1000 mm3). Uz neutropeniju, kod jednog pacijenta je došlo do razvoja celulitisa, koji je izlečen nakon hospitalizacije (videti deo 4.4 i 4.5).


Neželjena dejstva kod pedijatrijskih pacijenata sa plak psorijazom


U studiji koja je trajala 48 nedelja kod 211 dece uzrasta od 4 do 17 godina sa pedijatrijskom plak psorijazom, zabeležena neželjena dejstva su bila slična onima koja su primećena u prethodnim studijama kod odraslih sa plak psorijazom.


Prijavljena su 4 slučaja sindroma aktivacije makrofaga u toku kliničkih ispitivanja kod juvenilnog idiopatskog artritisa.


U postmarketinškim izveštajima, prijavljeni su slučajevi inflamatorne bolesti creva kod pacijenata sa juvenilnim



psorijazom i 4 studije sa odraslim pacijentima sa plak psorijazom. Odrasli pacijenti sa reumatoidnim artritisom

Efikasnost leka Enbrel je procenjivana randomizovanom, duplo-slepom, placebo kontrolisanom studijom. U studiju su uključena 234 odrasla pacijenta sa aktivnim reumatoidnim artritisom, kod kojih nisu postignuti rezultati sa najmanje jednim ali ne više od četiri antireumatika koji menjaju tok bolesti (DMARDs). Doze od 10 mg ili 25 mg leka Enbrel ili placeba su primenjivane subkutano dva puta nedeljno tokom 6 meseci. Rezultati ovog kontrolisanog ispitivanja su izraženi u procentima poboljšanja reumatoidnog artritisa koristeći se kriterijumom Američkog koledža za reumatologiju (ACR) za određivanje odgovora na terapiju.


ACR 20 i 50 rezultati su bili češći kod pacijenata koji su lečeni lekom Enbrel u trajanju od 3 meseca odnosno 6 meseci nego kod pacijenata koji su primali placebo (ACR 20 u 3. odnosno 6. mesecu: Enbrel 62% odnosno 59%, placebo 23% odnosno 11%; ACR 50 u 3. odnosno 6. mesecu: Enbrel 41% odnosno 40%, a placebo 8% odnosno 5%; p < 0,01 Enbrel u odnosu na placebo u svim mernim tačkama i za ACR 20 i za ACR 50 odgovore).


Približno 15% ispitanika koji su primali Enbrel dostiglo je ACR 70 u trećem odnosno šestom mesecu u poređenju sa manje od 5% ispitanika koji su primali placebo. Među pacijentima koji su primali Enbrel klinički odgovor je bio vidljiv nakon 1 do 2 nedelje od početka terapije i skoro uvek se javljao u periodu do 3 meseca. Dozna zavisnost je primećena, odgovor na dozu od 10 mg je između odgovora na placebo i odgovora na dozu od 25 mg. Enbrel je značajno bolji od placeba po svim tačkama ACR kriterijuma, kao i u drugim merenjima aktivnosti bolesti (reumatoidnog artritisa) koji nisu uključeni u ACR kriterijum, kao što je jutarnja ukočenost. Svaka 3 meseca tokom ispitivanja popunjavan je ˝Health Assessment Questionnarie˝ (HAQ) – upitnik za procenu zdravstvenog stanja koji uključuje procenu smanjene sposobnosti, vitalnosti, mentalnog zdravlja, opšteg zdravstvenog stanja, stanja delova tela koji su zahvaćeni artritisom. Po svim tačkama HAQ stanje pacijenata koji su primali Enbrel je bilo poboljšano u poređenju sa kontrolnim pacijentima, mereno u 3. i 6. mesecu.


Nakon prestanka primene leka Enbrel, simptomi artritisa su se uglavnom vraćali nakon mesec dana. Otvorene studije su pokazale da je ponovna primena leka Enbrel nakon prekida terapije do 24 meseca rezultovala istom jačinom odgovora kao kod pacijenata koji su primali terapiju bez prekida. Odgovor na kontinuiranu dugotrajnu terapiju je dobijen otvorenim, produženim studijama primene leka Enbrel do 48 meseci, gde su pacijenti primali terapiju bez prekida; iskustva sa dugotrajnom primenom nisu dostupna.


Randomizovana, aktivno-kontrolisana studija sa «slepim» radiografskim ispitivanjem u prvoj kontrolnoj tački, na 632 odrasla pacijenta sa aktivnim reumatoidnim artritisom (< 3 godine trajanja) koji prethodno nisu primali metotreksat, vršila je uporedno ispitivanje efikasnosti leka Enbrel i metotreksata. Doze od 10 mg ili 25 mg leka Enbrel su primenjene s.c. dva puta nedeljno tokom 24 meseca. Tokom prvih 8 nedelja ispitivanja doze metotreksata su se povećavale od 7,5 mg/nedeljno do maksimalnih 20 mg/nedeljno, uz nastavak do 24. meseca. Kliničko poboljšanje sa dozom leka Enbrel od 25 mg, koje nastaje u roku od 2 nedelje od početka primene i zadržava se tokom 24 meseca, bilo je slično kao i u prethodnim ispitivanjima. Na početku ispitivanja kod pacijenata postoji umereni stepen smanjene pokretljivosti, sa srednjim HAQ skorom od 1,4 do 1,5. Terapija sa dozom od 25 mg leka Enbrel dovodi do značajnog poboljšanja za 12 meseci, gde oko 44% pacijenata dostiže normalni HAQ skor (manji od 0,5). Ovo poboljšanje je održano i u drugoj godini studije.


U ovoj studiji je radiografski procenjeno strukturno oštećenje zgloba, a izraženo je kao promena u rezultatu

˝Total Sharp Score˝ (TSS) i njegovim komponentama, u skoru za procenu erozije i skoru za procenu smanjenja međuzglobnog prostora (JSN). Radiografija šaka/zglobova i stopala je rađena na početku studije i u 6., 12. i 24. mesecu. Doza leka Enbrel od 10 mg je bila manje efikasna kod strukturnih oštećenja zglobova u odnosu na dozu od 25 mg leka Enbrel. Doza leka Enbrel od 25 mg je bila značajno superiornija u odnosu na metotreksat u pogledu rezultata erozije u 12. i 24. mesecu. Razlike između 25 mg leka Enbrel i metotreksata u TSS i JSN


vrednostima nisu statistički značajne. Rezultati su prikazani sledećim dijagramom.

RADIOGRAFSKA PROGRESIJA: POREĐENJE LEKA ENBREL vs. METOTREKSAT KOD PACIJENATA SA REUMATOIDNIM ARTRITISOM < OD 3 GODINE TRAJANJA


12. mesec


Promene od početnog stanja

Metotreksat Enbrel 25 mg


2.5

2

1.5

1

0.5

0


1.3


0.8


0.9


0.4


0.4 0.4

TSS Erozije JSN


*p < 0,05


24. mesec


Metotreksat Enbrel 25 m g


2.5

2

1.5

1

0.5

0


2.2


1.2


1.3


0.6


0.9


0.6

TSS Erozije JSN


* p < 0,05


U drugoj, aktivno kontrolisanoj, duplo-slepoj randomizovanoj studiji poređena je klinička efikasnost, bezbednost i radiografska progresija kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom lečenih samo lekom Enbrel (25 mg dva puta nedeljno), samo metotreksatom (7,5 mg do 20 mg nedeljno, prosek 20 mg), i kombinovanom istovremenom primenom leka Enbrel i metotreksata, na ukupno 682 odrasla pacijenta sa aktivnim reumatoidnim artritisom u trajanju od 6 meseci do 20 godina (u proseku 5 godina) kod kojih nije postignut zadovoljavajući odgovor na najmanje jedan antireumatik koji menja tok bolesti (DMARDs), osim metotreksata.


Pacijenti u grupi koja je primala kombinovanu terapiju lekom Enbrel i metotreksatom pokazali su značajno veći procenat ACR 20, ACR 50 i ACR 70 odgovora i poboljšanja rezultata DAS i HAQ skorova i nakon 24. odnosno

52. nedelje u odnosu na pacijente u bilo kojoj monoterapijskoj grupi (rezultati prikazani u sledećoj tabeli). Značajna prednost kombinovane terapije lekom Enbrel i metotreksatom u odnosu na monoterapiju lekom Enbrel i monoterapiju metotreksatom primećena je i nakon 24 meseca

REZULTATI ISPITIVANJA KLINIČKE EFIKASNOSTI NAKON 12 MESECI: ENBREL vs. METOTREKSAT vs. ENBREL I METOTREKSAT KOD PACIJENATA SA REUMATOIDNIM



I nakon 24 meseca terapije uočena je značajna prednost kombinacije leka Enbrel i metotreksata u odnosu na monoterapiju lekom Enbrel i monoterapiju metotreksatom. Primećena je i značajna prednost Enbrel monoterapije u odnosu na monoterapiju metotreksatom nakon 24 meseca.


U analizi gde je uzeto da je kod svih pacijenata koji su iz bilo kog razloga isključeni iz studije došlo do progresije bolesti, nakon 24 meseca procenat pacijenata bez progresije (TSS promene ≤ 0,5) je bio veći u grupi koja je primala kombinaciju leka Enbrel i metotreksata u odnosu na grupe koje su primale monoterapiju lekom Enbrel odnosno metotreksatom (62%, 50% odnosno 36%, redom; p < 0,05). Razlika između monoterapije lekom Enbrel i monoterapije metotreksatom je takođe bila statistički značajna (p < 0,05). Kod pacijenata koji su završili kompletnu terapiju od 24 meseca, procenat ne-progresije je iznosio 78%, 70% odnosno 61%.


Bezbednost i efikasnost doze od 50 mg leka Enbrel (dve s.c. injekcije od 25 mg) primenjene jednom nedeljno proučavana je u duplo-slepoj, placebo kontrolisanoj studiji na 420 pacijenata sa aktivnim reumatoidnim artritisom. U ovoj studiji 53 pacijenta su primala placebo, 214 pacijenata je primalo 50 mg leka Enbrel jednom nedeljno i 153 pacijenta je primalo 25 mg leka Enbrel dva puta nedeljno. Bezbednost i efikasnost navedenih režima doziranja su se razlikovali u 8. nedelji u odnosu na znake i simptome reumatoidnog artritisa; u 16. nedelji nije bilo razlika između ova dva režima doziranja. Pojedinačna 50 mg/ml injekcija leka Enbrel je bila bioekvivalentna sa istovremenom primenom dve 25 mg/ml injekcije leka Enbrel.


Odrasli sa psorijaznim artritisom


Efikasnost leka Enbrel je procenjivana u randomizovanoj, duplo-slepoj, placebo-kontrolisanoj studiji kod 205 pacijenata sa psorijaznim artritisom. Pacijenti, starosti između 18 i 70 godina, sa aktivnim psorijaznim artritisom (≥ 3 otečena zgloba i ≥ 3 bolna zgloba) u najmanje jednoj od sledećih formi: (1) distalno interfalangealno oboljenje; (2) poliartikularni artritis (odsustvo reumatskih nodulusa i prisustvo psorijaze); (3) arthritis mutilans;

(4) asimetrični psorijazni artritis; ili (5) ankiloza slična spondilitisu. Pacijenti su takođe imali psorijazne plakove čije su lezije ≥ 2 cm u prečniku. Pacijenti su prethodno lečeni sa NSAI lekovima (86%), antireumatskim DMARD lekovima (80%) i kortikosteroidima (24%). Pacijenti koji su na terapiji metotreksatom (stabilni ≥ 2 meseca) mogli su da nastave sa ustanovljenim dozama metotreksata ≤ 25 mg/nedeljno. Doze od 25 mg leka Enbrel (na osnovu doznih studija na pacijentima sa reumatoidnim artritisom) ili placebo su davane subkutano tokom 6 meseci dva puta nedeljno. Na kraju dvostruko slepe studije, pacijenti su mogli da se uključe u dugotrajnu otvorenu ekstenzionu studiju u ukupnom trajanju do 2 godine.


Klinički rezultati su predstavljeni kao procenat pacijenata kod kojih je postignut odgovor ACR 20, ACR 50 i ACR 70 i procenat sa poboljšanjem merenim kriterijumima ˝Psoriatic Arthritis Response Criteria˝ (PsARC). Rezultati su predstavljeni u sledećoj tabeli.


REZULTATI PLACEBO KONTROLISANOG ISPITIVANJA KOD PACIJENATA SA PSORIJAZNIM ARTRITISOM

Procenat pacijenata


Odgovor pacijenata sa psorijaznim artritisom

ACR 20

3. mesec

6. mesec

ACR 50

3. mesec

6. mesec

ACR 70

Placebo grupa n = 104


15

13


4

4

Enbrela grupa n = 101


59b 50b


38b 37b

3. mesec 0 11b


6. mesec 1 9c

PsARC

3. mesec 31

6. mesec 23

a: 25 mg leka Enbrel s.c. dva puta nedeljno b: p < 0,001, Enbrel vs. placebo

c: p < 0,01, Enbrel vs. placebo

72b 70b


Kod pacijenata sa psorijaznim artritisom koji su primali Enbrel, već prilikom prve posete (4. nedelja) postojao je uočljiv klinički odgovor i zadržavao se tokom narednih 6 meseci. Enbrel je davao značajno bolje rezultate od placeba po svim kriterijumima kojima se određivala aktivnost bolesti (p < 0,001), a odgovor na istovremenu primenu metotreksata je bio sličan odgovoru na terapiju bez metotreksata. Rađena je procena kvaliteta života pacijenata sa psorijaznim artritisom u svakoj kontrolnoj tački prema HAQ indeksu za određivanje smanjenja sposobnosti. Kod pacijenata sa psorijaznim artritisom koji su primali Enbrel skor indeksa smanjene sposobnosti je bio značajno poboljšan u svim kontrolnim tačkama, u odnosu na placebo (p < 0,001).


U studiji psorijaznog artritisa procenjivane su radiografske promene. Šake i ručni zglobovi snimljeni su radiografski na početku studije i posle 6, 12 i 24 meseci. Izmenjen TSS nakon 12 meseci prikazan je dalje u tabeli. U analizi gde je smatrano da je došlo do progresije bolesti kod svih pacijenata koji su isključeni iz studije iz bilo kod razloga, procenat pacijenata bez progresije (TSS ≤ 0.5) nakon 12 meseci bio je veći u Enbrel grupi u odnosu na placebo grupu (73% vs. 47%, redom; p ≤ 0.001). Uticaj leka Enbrel na radiografsku progresiju zadržan je kod pacijenata koji su produžili primenu leka tokom druge godine. Kod pacijenata sa poliartikularnim simetričnim oboljenjem zglobova primećeno je usporenje perifernog oštećenja zglobova.


SREDNJA (SG) GODIŠNJA PROMENA OD POČETNOG STANJA U UKUPNOM SKORU

Vreme Placebo

(n = 104)

Etanercept (n = 101)

12 meseci 1.00 (0.29) -0.03 (0.09)a

SG = standardna greška a. p = 0.0001


Primena leka Enbrel tokom duplo-slepog perioda studije dovela je do poboljšanja fizičkih funkcija, koje se nastavilo i tokom dugotrajne primene u periodu do 2 godine.


Usled malog broja pacijenata sa ankilozirajućim, spondilitisu sličnim psorijaznim artritisom i sa arthritis mutilans psorijatičnim artropatijama, koji su učestvovali u studiji nema dovoljno dokaza o efikasnosti leka Enbrel u toj indikaciji.


Nisu rađene studije sa režimom doziranja 50 mg jednom nedeljno kod pacijenata sa psorijaznim artritisom. Efikasnost režima doziranja jednom nedeljno u navedenoj indikaciji bazira se na rezultatima studija u indikaciji ankilozirajući spondilitis.


Odrasli sa ankilozirajućim spondilitisom


Efikasnost leka Enbrel je ispitivana u 3 randomizovane duplo-slepe kliničke studije gde se poredila primena 25 mg leka Enbrel dva puta nedeljno i placeba. U studijama je bio uključen ukupno 401 pacijent sa ankilozirajućim spondilitisom, od kojih je 203 primalo Enbrel. Najveća od tih studija (n = 277) uključivala je pacijente od 18 do 70 godina sa aktivnim ankilozirajućim spondilitisom određenim kao ˝visual analog scale˝ skor (VAS) ≥ 30 za prosečno trajanje i intenzitet jutarnje ukočenosti + VAS skor ≥ 30 za najmanje 2 od sledeća tri parametra: opšta


procena pacijenta; prosečna VAS vrednost za bol u leđima tokom noći i celokupni bol u leđima; prosečan odgovor na 10 pitanja ˝Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index (BASFI)˝. Pacijenti koji su primali antireumatike koji menjaju tok bolesti (DMARDs), NSAIL ili kortikosteroide mogli su da nastave sa tom terapijom. Pacijenti sa kompletnom ankilozom kičme nisu uključeni u studiju. Tokom 6 meseci 138 pacijenata je dobijalo dva puta nedeljno subkutano ili placebo ili Enbrel 25 mg (na osnovu ispitivanja doziranja kod reumatoidnog artritisa).


Osnovno merilo efikasnosti (ASAS 20) je bilo ≥ 20% poboljšanja u najmanje 3 od 4 ˝Assessment in Ankylosing Spondylitis (ASAS)˝ kriterijuma (opšta procena pacijenta, bol u leđima, BASFI, i inflamacija) i odsustvo pogoršanja po ostalim kriterijumima. ASAS 50 i 70 su imali iste kriterijume sa 50% odnosno 70% poboljšanja.


U poređenju sa placebom, terapija lekom Enbrel je pokazala značajno poboljšanje u ASAS 20, ASAS 50 i ASAS 70 već nakon dve nedelje terapije.


Odgovori pacijenata sa ankilozirajućim spondilitisom

u placebo kontrolisanoj studiji

Poboljšanje ankilozirajućeg spondilitisa

Placebo

(n=139)

Enbrel

(n=138)

ASAS 20

2. nedelja

22

46 a

3. mesec

27

60 a

6. mesec

23

58 a

ASAS 50

2. nedelja

7

24 a

3. mesec

13

45 a

6. mesec

10

42 a

ASAS 70

2. nedelja

2

12 b

3. mesec

7

29 b

6. mesec

5

28 b

a: p < 0,001, Enbrel vs placebo

b: p = 0,002, Enbrel vs placebo


Kod svih pacijenata sa ankilozirajućim spondilitisom koji su primali Enbrel, postignut je klinički odgovor već u vreme prve posete (2. nedelja) i zadržan je tokom narednih 6 meseci terapije. Odgovori na terapiju su bili slični i kod pacijenata koji nisu primali istovremenu terapiju.


Slični rezultati su postignuti i u dve manje studije kod pacijenata sa ankilozirajućim spondilitisom.


U četvrtoj, duplo slepoj, placebo kontrolisanoj studiji kod 356 pacijenata sa aktivnim ankilozirajućim spondilitisom ispitivana je bezbednost i efikasnost doze od 50 mg leka Enbrel (dve subkutane injekcije od 25 mg) primenjene jednom nedeljno u odnosu na doze od 25 mg leka Enbrel primenjene dva puta nedeljno. Bezbednost i efikasnost primene 50 mg leka Enbrel jednom nedeljno i 25 mg leka Enbrel dva puta nedeljno su veoma slični.

Odrasli sa plak psorijazom


Preporučuje se upotreba leka Enbrel kao što je opisano u delu 4.1. Navedena reakcija pacijenata "ne reaguju" u cijlnoj populaciji definisana je kao nedovoljan odgovor (PASI < 50 ili PGA niži od dobrog), ili pogoršanje bolesti za vreme terapije kod pacijenata koji su primali adekvatne doze tokom dovoljno dugog perioda da bi se


mogao primetiti odgovor kod najmanje svake od tri raspoložive sistemske terapije.


U studijama, efikasnost leka Enbrel u odnosu na druge sistemske terapije kod pacijenata sa umerenom ili teškom psorijazom (koji su reagovali na sistemske terapije) nije procenjivana direktnim poređenjem leka Enbrel sa drugim sistemskim terapijama. Umesto toga bezbednost i efikasnost leka Enbrel procenjivane su kroz četiri randomizovane, duplo-slepe, placebo kontrolisane studije. Osnovna završna tačka za procenu efikasnosti kod sve četiri studije je bio procenat pacijenata u svakoj terapijskoj grupi koji su dostigli PASI 75 (npr. najmanje 75% poboljšanja u površini zahvaćenoj psorijazom (Psoriasis Area) i indeksu težine oboljenja (Severity Index)) u 12. nedelji.


Studija 1 je bila studija II faze kod pacijenata starosti ≥18 godina sa aktivnom, ali klinički stabilnom plak psorijazom koja obuhvata ≥10% telesne površine. 112 pacijena je randomizovano da prima ili 25 mg leka Enbrel (n = 57) ili placebo (n = 55) dva puta nedeljno tokom 24 nedelje.


Studija 2 je vršila procenu 652 pacijenta sa hroničnom plak psorijazom koristeći iste kriterijume za uključivanje kao i Studija 1, uz skrining dodatak minimalne psorijatične površine i indeksa težine oboljenja (PASI) od 10. Enbrel je primenjivan u dozi od 25 mg jednom nedeljno, 25 mg dva puta nedeljno ili 50 mg dva puta nedeljno, bez prekida, tokom 6 meseci. Tokom prvih 12 nedelja duplo-slepog dela studije, pacijenti su primali placebo ili jednu od navedene tri doze leka Enbrel. Nakon 12 nedelja terapije, pacijentima iz placebo grupe je data terapija od 25 mg leka Enbrel dva puta nedeljno (i dalje je studija slepa); pacijenti iz grupa sa aktivnom terapijom su nastavili do 24. nedelje sa dozom koju su i prvobitno primali.


Studija 3 je rađena na 583 pacijenta i imala je isti kriterijum za uključivanje kao i Studija 2. U ovoj studiji pacijenti su primali doze od 25 mg leka Enbrel, 50 mg leka Enbrel ili placebo dva puta nedeljno tokom 12 nedelja, a zatim su svi pacijenti primali otvoreno-označenu dozu od 25 mg leka Enbrel dva puta nedeljno do kraja 24. nedelje.


Studija 4 je rađena na 142 pacijenta i imala je sličan kriterijum za uključivanje kao i Studije 2 i 3. U ovoj studiji pacijenti su primali doze od 50 mg leka Enbrel ili placebo jednom nedeljno tokom 12 nedelja, a zatim su svi pacijenti primali otvoreno-označenu dozu od 50 mg leka Enbrel jednom nedeljno još 12 nedelja.


U studiji 1, u Enbrel grupi je bio značajno veći procenat pacijenata sa PASI 75 odgovorom u 12. nedelji (30%) u odnosu na placebo grupu (2%) (p < 0,0001). U 24. nedelji 56% pacijenata u Enbrel grupi dostigao je PASI 75 u odnosu na 5% pacijenata u placebo grupi. Glavni rezultati studije 2, 3 i 4 prikazani su u sledećoj tabeli:


ODGOVOR PACIJENATA SA PSORIJAZOM U STUDIJAMA 2, 3 I 4


Odgo- vor %

S

tudija 2


------------Enbrel----------

St

udija

3


------Enbrel-----

S

tudija

4


----Enbrel-----

Placebo

n=166 12.

ned.

25 mg BIW


n= n=

162 162

12. 24.

ned. ned.a

50 mg BIW


n= n=

164 164

12. 24.

ned. neda

Placebo


n=193


12 ned.

25mg

BIW n=196


12.ned.

50mg

BIW n=196


12.ned.

Placebo

n=46 12.

ned.

50mg

QW n=96


12.

ned.

50mg

QW n=90


24.

ned a

PASI

50

14

58*

70

74*

77

9

64*

77*

9

69*

83

PASI

75

4

34*

44

49*

59

3

34*

49*

2

38*

71



DSGAb

čist ili skoro čist

%


5


34*


39


49*


55


4


39*


57*


4


39*


64

BIW = dva puta nedeljno

*p ≤ 0,0001 u poređenju sa placebom

  1. U 24. nedelji u Studijama 2 i 4 nisu rađena statistička poređenja sa placebom jer je početna placebo grupa od

    13. do 24. nedelje primala Enbrel 25 mg BIW ili 50 mg jednom nedeljno.

  2. Dermatologist Static Global Assessment. Čist ili skoro čist je definisan kao 0 ili 1 na skali od 0 do 5.


    Među pacijentima sa plak psorijazom koji su primali Enbrel u vreme prve kontrolne posete (2. nedelja) primećen je značajan odgovor u odnosu na placebo, koji je zadržan tokom svih 24 nedelja terapije.


    Studija 2 je predviđala i prestanak davanja leka pacijentima koji su u 24. nedelji dostigli poboljšanje PASI od najmanje 50%. Tokom perioda bez terapije kod pacijenata je praćen oporavak (PASI ≥ 150% u odnosu na osnovni) kao i vreme do nastanka relapsa bolesti (definisan kao gubitak od najmanje pola poboljšanja postignutog od osnovnog stanja do 24. nedelje terapije). Tokom perioda bez leka, simptomi psorijaze su se postepeno vraćali sa srednjim vremenom nastanka relapsa oboljenja od 3 meseca. Nije bilo oporavka od bolesti kao ni ozbiljnih neželjenih efekata vezanih za psorijazu. Postoje izvesni podaci koji idu u prilog ponovne primene leka Enbrel kod pacijenata koji su i prvi put dobro reagovali na terapiju.


    U Studiji 3, kod većine pacijenata (77%), koji su randomizacijom pripali grupi koja je inicijalno primala 50 mg dva puta nedeljno, i kojima je doza leka Enbrel smanjena u 12. nedelji na 25 mg dva puta nedeljno, održan je PASI 75 odgovor tokom 36. nedelje. Za pacijente koji su tokom studije primali 25 mg dva puta nedeljno, PASI 75 odgovor se poboljšavao između 12. i 36. nedelje.


    U Studiji 4, u grupi lečenoj lekom Enbrel bilo je više pacijenata sa PASI 75 odgovorom u 12. nedelji (38%) u odnosu na placebo (2%) (p < 0,0001). Kod pacijenata koji su primali 50 mg jednom nedeljno tokom cele studije, efikasan odgovor na terapiju se konstantno poboljšavao, sa 71% pacijenata koji su postigli PASI 75 u 24. nedelji.


    U dugotrajnim (do 34 meseca) otvorenim studijama u kojima je Enbrel primenjivan bez prekida, klinički odgovori su se održali, a bezbednost je bila slična kao u kraćim studijama.


    Analiza podataka iz kliničkih ispitivanja nije otkrila nijednu karakteristiku osnovne bolesti koja bi pomogla lekarima da odaberu najbolji režim doziranja (povremeni ili kontinuirani). U skladu sa tim, odabir neke od ove dve vrste terapije zavisi od procene lekara i individualnih potreba pacijenta.


    Pedijatrijski pacijenti sa plak psorijazom


    Efikasnost leka Enbrel je procenjivana u randomizovanoj, duplo-slepoj, placebo-kontrolisanoj studiji koja je uključivala 211 pedijatrijskih pacijenata od 4 do 17 godina sa umerenom do teškom plak psorijazom (definisanom na osnovu sPGA skora ≥ 3, uključujući ≥ 10% BSA i PASI ≥ 12). Pacijenti pogodni za uključivanje u studiju su ranije primali fototerapiju ili sistemsku terapiju, ili im bolest nije kontrolisana na odgovarajući način uz pomoć topikalne terapije.


    Pacijenti su primali 0,8 mg/kg (do 50 mg) leka Enbrel ili placebo jednom nedeljno tokom 12 nedelja. U 12. nedelji je više pacijenata koji su primali Enbrel imalo pozitivan odgovor efikasnosti (npr. PASI 75) u odnosu na


    pacijente koji su primali placebo.


    Rezultati pedijatrijske plak psorijaze u 12. nedelji


    Enbrel

    0,8 mg/kg jednom nedeljno (n=106)


    Placebo (n=105)

    PASI 75, n (%) 60 (57%)a 12 (11%)

    PASI 50, n (%) 79 (75%)a 24 (23%)

    sPGA “čist“ ili “minimalan“, n (%) 56 (53%)a 14 (13%)

    Skraćenica: sPGA statička opšta procena lekara

    1. p < 0,0001 u odnosu na placebo.


Nakon 12-nedeljnog duplo-slepog perioda lečenja, svi pacijenti su primali Enbrel 0,8 mg/kg (do 50 mg) jednom nedeljno tokom dodatne 24 nedelje. Odgovori primećeni tokom otvorenog perioda su bili slični onima koji su opaženi u duplo-slepom periodu.


Tokom randomizovanog perioda prestanka primene leka, značano veći broj pacijenata koji su ponovo randomizovani na placebo je doživelo relaps bolesti (gubitak PASI 75 odgovora) u poređenju sa pacijentima koji su ponovo randomizovani na Enbrel. Primenom kontinuirane terapije, odgovori su održani i do 48 nedelja.


Antitela na Enbrel


Antitela na etanercept su detektovana u serumu kod nekih ispitanika koji su primali etanercept. Sva ova antitela su bila ne-neutralisana i uglavnom prolazna. Nije primećena jasna veza između razvoja antitela i kliničkog odgovora ili neželjenih reakcija.


Kod ispitanika koji su primali definisane doze etanercepta u kliničkim studijama u trajanju od 12 meseci, ukupni odnos razvoja anti-etanercept antitela je bio približno 6% kod ispitanika sa reumatoidnim artritisom, 7.5% kod ispitanika sa psorijaznim artritisom, 2% kod ispitanika sa ankilozirajućim spondilitisom, 7% kod ispitanika sa psorijazom, 9.7% kod ispitanika sa pedijatrijskom psorijazom i 3% kod ispitanika sa juvenilnim idiopatskim artritisom.


Procenat ispitanika koji razvijaju antitela na etanercept u dugotrajnim studijama (u trajanju do 3,5 godine) se povećava tokom vremena, kao što je očekivano. Ipak, zbog svojih prolaznih osobina, učestalost detektovanja antitela u svakom trenutku procene je bila karakteristično manja od 7% kod ispitanika sa reumatoidnim artritisom i psorijazom.


U dugotrajnoj studiji ispitivanja psorijaze u kojoj su pacijenti primali 50 mg dva puta nedeljno tokom 96 nedelja, zapažena je učestalost razvoja antitela do približno 9% u svakom trenutku procene.


Farmakokinetički podaci


Nivoi etanercepta u serumu su određivani ELISA metodom, pomoću koje se uz osnovno jedinjenje mogu detektovati i ELISA-reaktivni proizvodi degradacije.


Etanercept se sporo resorbuje sa mesta gde je data subkutana injekcija, dostižući maksimalnu koncentraciju oko 48 časova nakon primene. Apsolutna bioraspoloživost je 76%. Sa doziranjem od dva puta nedeljno pretpostavlja se da su koncentracije u stanju ravnoteže dva puta više od koncentracija posle pojedinačnih doza. Nakon


subkutane doze od 25 mg leka Enbrel, srednja vrednost maksimalne koncentracije u serumu izmerene kod zdravih dobrovoljaca je 1,65 ± 0,66 µg/ml, a površina ispod krive (PIK) je 235 ± 96,6 µg•h/ml. Proporcionalnost doza nije formalno evaluirana, ali nema ni pokazatelja saturacije klirensa u doznom opsegu.


Vremenska zavisnost koncentracije etanercepta može se opisati bieksponencijalnom krivom. Centralni volumen distribucije etanercepta je 7,6 l, dok je volumen distribucuje u stanju ravnoteže 10,4 l.


Etanercept se sporo eliminiše iz organizma. Poluvreme eliminacije je dugo, oko 70 časova. Klirens je oko 0,066 l/h kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom, a nešto niži od 0,11 l/h kod zdravih dobrovoljaca. Uz to, farmakokinetika leka Enbrel je slična kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom, ankilozirajućim spondilitisom i plak psorijazom.


Srednje vrednosti koncentracije leka u serumu u stanju ravnoteže kod pacijenata sa RA koji su primali 50 mg leka Enbrel jednom nedeljno (n=21) u poređenju sa 25 mg leka Enbrel dva puta nedeljno (n=16) su bile: Cmax 2,4 mg/l odnosno 2,6 mg/l, Cmin 1,2 mg/l odnosno 1,4 mg/l i parcijalna PIK 297 mgh/l odnosno 316 mgh/l. Rezultati otvorene, unakrsne studije na zdravim dobrovoljcima pri primeni pojedinačnih doza ukazuju da je injekcija etanercepta od 50 mg/ml bioekvivalentna sa dve istovremene injekcije od 25 mg/ml.


Na osnovu populacione farmakokinetičke analize, površine ispod krive (PIK) u stanju ravnoteže kod pacijenata sa ankilozirajućim spondilitisom koji su primali 50 mg leka Enbrel jednom nedeljno (n=154) u poređenju sa 25 mg leka Enbrel dva puta nedeljno (n=148) su bile 466 µgh/ml odnosno 474 µgh/ml.


Iako je nakon primene radio-označenog etanercepta kod pacijenata i zdravih dobrovoljaca primećena radioaktivnost urina, nije zabeleženo povećanje koncentracije etanercepta kod pacijenata sa akutnom insuficijencijom bubrega ili jetre. Prisustvo oštećenja jetre ili bubrega ne zahteva izmene doza. Nije zabeležena razlika u farmakokinetici kod žena i muškaraca.


Metotreksat nema uticaja na farmakokinetiku etanercepta. Uticaj leka Enbrel na farmakokinetiku metotreksata kod ljudi nije proučavan.

Posebne populacije


Stariji pacijenti

Uticaj starosnog doba je ispitivan populacionom farmakokinetičkom analizom koncentracija etanercepta u serumu. Izračunati klirens i volumen kod pacijenata starosti od 65 do 87 godina bili su slični kao oni kod pacijenata mlađih od 65 godina.


Pedijatrijski pacijenti sa plak psorijazom


Pacijenti sa pedijatrijskom plak psorijazom (uzrasta od 4 do 17 godina) su primali dozu od 0,8 mg/kg (do maksimalne doze od 50 mg nedeljno) etanercepta jednom nedeljno tokom 48 nedelja. Srednje vrednosti koncentracija u serumu u stanju ravnoteže su se kretale od 1,6 do 2,1 mcg/ml u 12., 24, i 48. nedelji. Ove koncentracije kod pacijenata sa pedijatrijskom plak psorijazom su bile slične konentracijama primećenim kod pacijenata sa juvenilnim idiopatskim artritisom (koji su primali 0,4 mg/kg etanercepta dva puta nedeljno, do maksimalne doze od 50 mg nedeljno). Ove srednje vrednosti koncentracija su bile slične koncentracijama kod odraslih pacijenata sa plak psorijazom koji su primali 25 mg etanercepta dva puta nedeljno.


Pretklinički podaci o bezbednosti leka


U toksikološkim studijama sa lekom Enbrel nije zapažena toksičnost koja ograničava dozu niti toksični efekti na nekom ciljnom organu. Na osnovu podataka in vitro i in vivo studija smatra se da Enbrel nije genotoksičan. Studije karcinogenosti i standardne procene reproduktivne i postnatalne toksičnosti nisu rađene jer su se kod glodara razvijala neutrališuća antitela.


Kod miševa ili pacova Enbrel nije dovodio do smrti ili primetnih znakova toksičnosti nakon pojedinačne subkutane doze od 2000 mg/kg ili intravenske doze od 1000 mg/kg. Kod Macaca cynomolgus majmuna Enbrel nije izazivao dozno-ograničavajuću toksičnost niti toksične efekte na nekom ciljnom organu nakon subkutane primene dva puta nedeljno tokom 4 do 26 uzastopnih nedelja u dozi (15 mg/kg) koja je rezultovala PIK koncentracijama leka u serumu koje su bile više nego 27 puta veće od onih kod ljudi pri preporučenoj dozi od 25 mg.


Inkompatibilnost


Budući da studije kompatibilnosti nisu rađene, ovaj lek ne treba mešati sa drugim lekovima.


Priroda i sadržaj kontaktne ambalaže


Pen sa uloškom (MYCLIC) sadrži napunjen injekcioni špric leka Enbrel. Napunjen injekcioni špric je od stakla I hidrolitičke grupe sa iglom od nerđajućeg čelika promera 27, gumenim poklopcem za iglu i plastičnim klipom. Preko igle se nalazi zaštitni poklopac od suve prirodne gume (derivat lateksa) (videti deo 4.4).


Spoljašnje pakovanje je kartonska kutija sa 4 pena sa uloškom i 8 alkoholnih tupfera. Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka Uputstvo za upotrebu i rukovanje


Kada se Enbrel 50 mg pen sa uloškom izvadi iz frižidera, lek je potrebno ostaviti 15 do 30 minuta radi postizanja sobne temperature, nakon čega se lek mora odmah upotrebiti. Ne zagrevati. Dok se pen sa uloškom temperira ne treba skidati zaštitni poklopac sa igle. Kroz kontrolni prozor se vidi rastvor koji mora biti bistar, bezbojan ili bledo žut i bez prisustva vidljivih čestica.


Detaljan opis postupka primene leka dat je u Uputstvu za pacijenta, u delu „Upotreba MYCLIC pena sa uloškom za primenu Enbrel injekcije“


Neupotrebljeni lek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Početna stranica


A   B   C   D   E   F   G   H   I   J   K   L   M   N   O   P   Q   R   S   T   U   V   W   X   Y   Z